CC BY
35doi: 10.17116/terarkh2015879102-105
© Коллектив авторов, 2015
Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомой. Часть 1
М.Ю. ЮКИНА, Е.А. ТРОШИНА, Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия
Hereditary pheochromocytoma-associated syndromes. Part 1
M.Yu. YUKINA, E.A. TROSHINA, D.G. BELTSEVICH Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia Аннотация
Феохромоцитома (ФХЦ)/параганглиома — опухоль параганглий, секретирующая катехоламины. Ранее считалось, что наследственные варианты ФХЦ встречаются в 10% случаев. Новейшие научные исследования ярко продемонстрировали, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется у значительно большего числа больных. Наиболее изученные мутации генов NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB. В последние годы открыты новые мутации EGLN1/ PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2A. В данном обзоре описаны новые представления генетической основы ФХЦ. Обсуждаются критерии направления пациента на генетическое обследование на основании фенотипических проявлений мутаций, например таких, как злокачественное течение, двусторонний характер поражения надпочечников, возраст манифестации заболевания. Для носителей определены рекомендации по скринингу компонентов наследственной патологии.
Ключевые слова: феохромоцитома, параганглиома, генетика, скрининг, опухоль, наследственная, катехоламины.
Pheochromocytoma (PCC)/paraganglioma is a catecholamine-secreting tumor of the paraganglion. The hereditary variants of PCC have been previously considered to occur in 10% of cases. The latest researches have clearly demonstrated that the hereditary cause of chromaffin tumors is revealed in a much larger number of patients. There have been the most investigated NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, and SDHB gene mutations. New EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX, and HIF2A gene mutations have been recently discovered. This review describes new ideas of the genetic bases of PCC. The authors discuss criteria for patient referral for genetic examination on the basis of the phenotypic manifestations of mutations, such as a malignant course, bilateral adrenal lesion, and age at disease manifestations. Recommendations are determined for carriers to screen for the components of hereditary pathology.
Key words: pheochromocytoma, paraganglioma, genetics, screening, hereditary tumor, heritable catecholamines. АГ — артериальная гипертония ФХЦ — феохромоцитома
Параганглиома (феохромоцитома — ФХЦ) — опухоль параганглий и нейроэндокринных тканей с общим нейроэктодер-мальным происхождением и гистологической структурой. Параганглии — это скопления тел вторых нейронов, которые являются частью вегетативной нервной системы (симпатической или парасимпатической части) и располагаются от основания черепа до малого таза. Симпатические параганглии (хромаффинная ткань) главным образом расположены в надпочечнике. Симпатическими являются также пре- и паравертебральные параганглии грудного, брюшного и тазовых отделов, ганглии яичников, яичек, влагалища, уретры, простаты, мочевого пузыря и печени. Парасимпатические ганглии (нехромаффинная ткань) находятся около главных артерий (каротидные, яремные, легочные и аортальные) и нервов (блуждающий и слуховой) [1]. Терминология в отношении этих опухолей неоднозначна. Всемирная организация здравоохранения применяет термин «феохромоцитома» исключительно к опухолям надпочечникового происхождения, в то время как все другие опухоли (хромаффинного и нехромаффин-
ного происхождения) классифицируются как вненадпочечнико-вые параганглиомы [2]. Некоторые специалисты предпочитают использовать термин «феохромоцитома» для надпочечниковых и вненадпочечниковых симпатических параганглий (хромаффин-ная ткань), которые обычно являются клинически активными и производят катехоламины. Параганглиомой называют опухоли, исходящие из парасимпатических параганглий, которые могут производить умеренное количество ванилилминдальной кислоты, но в большинстве случаев гормонально-неактивные и бессимптомные, до тех пор, пока не манифестирует синдром компрессии других органов. Несмотря на то что эти опухоли имеют единое происхождение, они могут различаться клиническими проявлениями, прогнозом и тактикой ведения [3].
Ежегодная заболеваемость ФХЦ составляет приблизительно 3—8 случаев на 106 населения. Оценить распространенность заболевания сложно вследствие разнородности исходных параметров для определения статистических показателей. Известно, что распространенность артериальной гипертонии (АГ) в общей по-
Сведения об авторах:
Трошина Екатерина Анатольевна — зав. отд-нием терапии Бельцевич Дмитрий Германович — г.н.с. отд-ния хирургии
Контактная информация:
Юкина Марина Юрьевна — с.н.с. отд-ния терапии; 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, 11; e-mail: endo-yukina@yandex.ru
а з
-с
я §
&
ь.
I
IV) о
Наследственные синдромы
Ген
Показатель
Л«1 10411.2
¥НЬ 2 тип Зр25—26
№-1 17411.2
S1)I1B 1р36.13
11423
зоне
1ц21
Частота мутации, % ФХЦ/параганглиома, % Злокачественный потенциал, % Способ передачи
Средний возраст манифестации ФХЦ, годы
Преимущественный тип секреции
Локализация надпочечниковая/вненадпо-чечниковая, %
Преимущественный тип поражения надпочечников
Преимущественная вненадпочечниковая локализация
Мультифокальное поражение, % Параганглиомы головы и шеи, % Другие фенотипические проявления
3-5 30-60 <5
Аутосомно-доми-нантный
32,4-39,5
Адреналин
97—100/<3
Двустороннее
65 <1
2-9 7-20 <10
2-4 0,1-5,5 <12
2-7 37-77 24-70
3-5 34-80 <5
<0,1 <1
<5
Аутосомно-доминант- Аутосомно-доми- Аутосомно-доминантный Аутосомно-доминантный Аутосомно-доми-
16-30
Норадреналин
92/17
Двустороннее
Брюшная полость и грудная клетка
55
<1
Медуллярный рак Геманшобластомы сет-
щитовидной железы Гиперпаратиреоз (тип А)
Лихеноид кожи (тип А)
Болезнь Гиршпрунга
(тип А) Ганглионейроматоз слизистых оболочек
ЖКТ (тип В) Марфаноподобная внешность (тип В)
чатки и центральной нервной системы Карцинома почки Множественные кисты ПЖ
Нейроэндокринные опухоли ПЖ Опухоли эпидидимуса и широкой связки матки
Опухоли эндолимфати-ческого мешочка
нантныи
40-43
Адреналин и норадреналин
94—100/<6 Двустороннее
12
0
Нейрофибромы кожи и внутренних органов, Кожные изменения («кофейные»
пятна) Пигментные пятна радужки
34
Норадреналин
42/58
Двустороннее
Брюшная полость и грудная клетка
12
47
Карцинома почки Гастроинтестинальные стромальные опухоли
Материнский имприн-тинг
26-31,2
Норадреналин
86/57
Двустороннее
Голова и шея
48 84
Гастроинтестинальные стромальные опухоли
41-46
Нефункционирую-щие
2/100
Голова и шея
11
100
Гастроинтестинальные стромальные опухоли
Примечание. ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ПЖ — поджелудочная железа.
О СО
М.Ю. Юкина и соавт.
пуляции составляет от 26 до 44%, а инциденталомы — 1,4—8,7%. ФХЦ выявляется у 0,5—2% пациентов с АГ и примерно у 4% пациентов с инциденталомами надпочечника. По данным статистики, ФХЦ выявляется приблизительно в 0,05—0,1% всех аутопсий. Определено, что до 50% ФХЦ прижизненно не обнаруживаются [4].
ФХЦ наиболее часто диагностируются у пациентов в возрасте от 40 до 50 лет, с очень небольшим преимуществом для лиц женского пола [5].
Патологическая секреция адреналина, норадреналина, дофамина и других гормонов опухолью приводит к выраженным нарушениям различных органов и систем. В отсутствие лечения гормональная активность ФХЦ может приводить к фатальным последствиям [6].
Ранее ФХЦ определялась как «опухоль десяти»: 10% вненад-почечниковая локализация, 10% двустороннее поражение и по 10% злокачественных, бессимптомных и наследственных вариантов. Новейшие научные исследования ярко продемонстрировали, что наследственная причина хромаффинных опухолей выявляется у значительно большего числа больных — более 30— 40%. В целом с 1990 г. идентифицированы мутации 14 генов, которые могут обусловливать наследственную катехоламинпроду-цирующую опухоль. Наиболее изученные мутации генов NF, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB (см. таблицу) [7—12].
В последние годы открыты новые малоизученные мутации генов EGLN1/PHD2, KIF1B, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX и HIF2Ä. Роль мутации (в том числе спорадической) генов EGLN1/PHD2, KIF1B, HIF2Ä и IDH1 в развитии опухоли подтверждены в единичных исследованиях. При наследственных формах ФХЦ, имеющих наибольший потенциал злокачественности и склонность к рецидивированию, общее состояние пациентов и прогноз заболевания отягощаются наличием сопутствующей опухолевой патологии. Своевременная диагностика ФХЦ и сопутствующих синдромальных проявлений определяет прогноз заболевания, дальнейшую тактику лечения и наблюдения [13].
Генетическое тестирование. Идентификация терминальной мутации — ключевая часть ведения пациентов с ФХЦ. Тем не менее этот метод должен применяться по клиническим показаниям, так как проверка каждого гена экономически неэффективна. Данные о клинической картине заболевания, семейном анамнезе и особенностях самой опухоли (локализация, мультифокаль-ность, наличие метастазов и тип преобладающей гормональной секреции) помогают предположить наиболее вероятную генную мутацию и, следовательно, распределить в приоритетном порядке генетическое тестирование. Согласно рекомендациям Первого международного симпозиума по ФХЦ, показаниями к генетическому тестированию пациента с хромаффинной опухолью является любой из следующих критериев: подозрительный семейный анамнез, возраст моложе 35 лет, мультифокальное, двустороннее или вненадпочечниковое поражение, злокачественная
ФХЦ. В настоящее время большинством специалистов рекомендовано рассмотрение вопроса о генетическом тестировании для всех пациентов. Вероятность малигнизации ФХЦ среди наследственных синдромов представлена в порядке убывания при мутациях в следующих генах: SDHB, NF1, VHL, RET [14].
В большинстве случаев отрицательный результат теста избавляет от пожизненного опухолевого скрининга. При положительном результате своевременность генетического тестирования служит залогом эффективного лечения, прогнозирования фенотипического проявления выявленной мутации [15].
Генетическое консультирование. Перед генетическим тестом крови или другой ткани дети, взрослые и родители детей должны быть информированы о смысле рекомендованного им генетического обследования. Необходимо проведение разъяснительной беседы о генетическом наследовании, вероятности передачи ау-тосомно-доминантного гена и риске наличия врожденной мутации у членов семьи. Необходимо обсудить вопросы возможной ошибки генетического исследования и потенциала высоких технологий в антенатальной генетической диагностике. Дополнительной темой обсуждения являются лечение специфических злокачественных опухолей, эндокринно-метаболических расстройств, роль пожизненного наблюдения, тяжесть заболевания, возможные методы лечения и профилактики. Должны быть использованы в полной мере возможности психологической поддержки пациентов. Пациенту настоятельно рекомендуется сообщить о необходимости предупреждения потенциально подверженных заболеванию родственников [16].
Пренатальная диагностика. У пациентов с семейными синдромами применяется как предимплантационная, так и пренатальная диагностика, которая позволяет выявить семейную мутацию при исследовании плода или эмбриона. Пренатальная диагностика выполняется в I или II триместре и заключается в исследовании образца ворсинок хориона или материала амниоцен-теза.
Предимплантационная генетическая диагностика — технология, применяемая при экстракорпоральном оплодотворении, когда выделяется единичная клетка эмбриона и исследуется в целях определения наличия мутации. Непораженные эмбрионы переносятся в полость матки. Таким образом, посредством имплантации только тех эмбрионов, у которых отсутствует мутация, можно избавить семью от заболевания. Роль предимплантацион-ной диагностики при заболеваниях, манифестирующих в зрелом возрасте, остается спорной. Данное исследование целесообразно применять при семейных синдромах с началом заболевания в молодом возрасте, достоверным риском злокачественных новообразований и ассоциированной высокой заболеваемостью или смертностью.
Врач обязан всем носителям мутаций высокого риска детородного возраста, как минимум, сообщить о возможности прена-тальной или предимплантационной диагностики [17].
ЛИТЕРАТУРА
1. Young WF. Paragangliomas: clinical overview. Ann N Y Acad Sci. 2006;1073:21-29.
2. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, Eng C. World Health Organization (2004) WHO Classification of Tumours, Pathology and genetics of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC Press; 2004.
3. Neumann H. Pheochromocytoma. In Harrison's Principles of Internal Medicine. New York; 2008.
4. Pacak K, Lenders JWM, Eisenhofer G. Introduction. In: Pheochromocytoma diagnosis, localization and treatment. Malden, MA. Blackwell; 2007:1-2.
5. Klingler HC, Klingler PJ, Martin JK Jr, Smallridge RC, Smith SL, Hinder RA. Pheochromocytoma. Urology. 2001;57:1025-1032.
6. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin EndocrinolMetab. 2007;92:4069-4079.
7. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP. Year of diagnosis, features at presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2110-2116.
8. Bausch B, Borozdin W, Neumann HP. Clinical and genetic characteristics of patients with neurofibromatosis type 1 and pheochromocytoma. N Engl J Med. 2006;354(25):2729-2731.
9. Юкина М.Ю., Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г. Феохромоци-тома/параганглиома: клинико-генетические аспекты. Проблемы эндокринологии. 2013;3:19-26.
Наследственные синдромы, ассоциированные с феохромоцитомои
10. Martin TP, Irving RM, Maher ER. The genetics of paragangliomas: A review. Clin Otolaryngol. 2007;32:7-11.
11. Benn DE, Gimenez-Roqueplo AP, Reilly JR. Clinical presentation and penetrance of pheochromocytoma/paraganglioma syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:827-836.
12. Schiavi F, Boedeker CC, Bausch B. Predictors and prevalence of paraganglioma syndrome associated with mutations of the SDHC gene. JAMA. 2005;294:2057-2063.
13. Lenders JWM. Guidelines on Pheochromocytoma and Paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915-1942.
14. Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo AP. Genetic testing in pheo-chromocytoma: Increasing importance for clinical decision making. Ann NY AcadSci. 2006;1073:94-103.
15. Ponder BAJ. Multiple endocrine neoplasia type 2. In: Scriver CR Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York; 2001:931-942.
16. Kloos RT. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-612.
17. Offit K, Sagi M, Hurley K. Preimplantation genetic diagnosis for cancer syndromes: a new challenge for preventive medicine. JAMA. 2006;296:2727-2730.
Поступила 27.12.2014
