Железодефицитные анемии. Диагностика и лечение Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



s

<

<

о_

<

1 ■ 1

Ш о_

с

s

s

<

£

о_ III

ш d

о

и

о

п 11 1

IJJ

£

DC

S

С

<

о_

ш 1—

DC

<

_Q

<

s

1—

с

о

m

о

о

I—

сС

го

-О

.о.

Железодефицитные анемии. Диагностика и лечение

А.В.Струтынский Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

В статье подробно обсуждаются вопросы диагностики, дифференциальной диагностики и лечения ЖДА, нередко встречающейся в практике работы врачей-терапевтов, в том числе у больных с хроническими заболеваниями ЖКТ. Подчеркивается необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования больных с гипохромными (микроци-тарными) анемиями, что связано со сложностью дифференцирования ЖДА и анемии хронических заболеваний. Подробно обсуждается проблема длительной терапии больных ЖДА различными железосодержащими препаратами, и подчеркиваются преимущества использования для лечения дефицита железа высокоэффективного комплексного препарата Ферро-Фольгамма®.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, препараты железа, Ферро-Фольгамма®.

Iron Deficiency Anemia. Diagnostics

and Treatment

A.V.Strutynsky N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow

The article discusses in details diagnostics, differential diagnosis and treatment of iron deficiency anemia (IDA), which is rather widespread in everyday practice, including patients with chronic gastrointestinal diseases. It emphasizes the need for integrated clinical and laboratory examination of patients with hypochromic (micro-cytic) anemias, due to chronic disease anemias differentiation complexity. The paper presents the detailed discussion of long-term treatment for IDA patients using various iron-containing drugs, highlighting the benefits of drug called Ferro-Folgamma®, which is iron-contained complex drug of high effectiveness.

Keywords: iron deficiency anemia, iron-containing drugs, Ferro-Folgamma®.

Железодефицитная анемия (ЖДА) - это наиболее распространенная форма анемии, составляющая 80-90% всех случаев анемий [1]. Чаще всего она встречается у женщин детородного возраста, беременных женщин, детей раннего возраста (особенно до 1 года), а также у пациентов старше 65 лет, неред-

ко страдающих хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек, алиментарной недостаточностью. ЖДА наблюдается не менее чем у 10-15% взрослого населения России, достигая в отдельных регионах 25-30% среди женщин детородного возраста [2].

По данным ВОЗ, во всем мире насчитывается 1,8 млрд больных ЖДА и 3,6 млрд пациентов со скрытым дефицитом железа [3], при котором анемия до поры до времени отсутствует, но транспортные и органные запасы железа уже истощены. Это подчеркивает медико-социальное значение своевременной диагностики и лечения ЖДА и профилактики дефицита железа.

Наиболее частыми причинами развития ЖДА являются:

1. Хронические кровопотери: маточные, пищеводно-желудочные, кишечные, почечные, геморрагический синдром при нарушениях свертывания крови, заболеваниях печени, системных васкулитах, передозировке антикоагулянтов и т.п.

2. Нарушения всасывания пищевого железа и пристеночного пищеварения в тонком кишечнике и развитие синдрома мальабсорбции: болезнь Крона, туберкулез кишечника, дисахаридазная недостаточность, глютеновая энтеропатия (целиакия), опухоли тонкой кишки (лимфомы), пострезекционные синдромы, паразитарные инвазии; внешнесекре-торная недостаточность поджелудочной железы; гастрогенная недостаточность всасывания железа (хронический атрофический гастрит, рак желудка, гастрэктомия).

3. Повышенная потребность в железе: беременность, лактация, интенсивный рост (у детей), заместительная терапия рекомбинантным эритропоэти-ном больных хронической почечной недостаточностью, пациентов с миелодиспластическим синдромом и др.

4. Алиментарная недостаточность железа: недостаточное питание, анорексии различного происхождения, вегетарианство.

Важно подчеркнуть, что при перечисленных выше поражениях ЖКТ, являющихся причиной развития ЖДА, как правило, наблюдается также нарушение всасывания витамина В12, фолиевой кислоты и микроэлементов, которые стимулируют процессы нормального созревания эритроцитов в костном мозге [4].

Следует помнить еще об одной важной причине развития анемии, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, обусловленной низким содержанием железа в сыворотке крови и возникающей при тяжелых хронических или острых воспалительных и онкологических заболеваниях внутренних органов (сепсис, тяжелые пневмонии, системные заболевания соединительной ткани, злокачественные опухоли различной локализации и др.). Этот вариант анемии получил название «анемия хронических заболеваний» (АХЗ) или «анемия воспаления». В этих случаях снижение содержания сывороточного железа и рефрактерность к лечению пероральными препаратами железа обусловлены нарушением функции белков, регулирующих метаболизм железа в организме - гепсидина и ферропортинов [5].

Напомним, что эндогенное железо, являющееся основным источником железа в организме и осво-

Сведения об авторе:

Струтынский Андрей Владиславович - д.м.н, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики лечебного факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»

Основные дифференциально-диагностические признаки ЖДА и АХЗ

Основные признаки Железодефицитная анемия Анемия хронических заболеваний

Сывороточное железо Снижено Норма или понижено

Насыщение трансферрина железом Снижено Снижено

ОЖСС Повышена Норма или снижена

Содержание ферритина в крови Снижено Повышено

Эффект от препаратов железа И меется Отсутствует

бождающееся при распаде эритроцитов в макрофагах ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки, а также пищевое железо, абсорбированное в 12-перстной кишке, может быть либо сохранено в макрофагах и энтероцитах в форме ферритина, либо перенесено в плазму крови при помощи транспортного белка ферропортина. Регуляторный пептид гепсидин, синтезируемый печенью, взаимодействуя с рецепторами ферропортинов, ограничивает их функцию и снижает или прекращает транспортировку железа из энтероцитов и макрофагов в кровь.

При тяжелых хронических и острых заболеваниях внутренних органов, при которых, как известно, повышается уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-10), стимулирующих образование гепсидина [5-7], чрезмерная концентрация которого приводит к прекращению функции ферро-портинов. В результате железо не поступает в кровь ни из энтероцитов, ни из макрофагов, оказываясь как бы в «клеточной ловушке». Содержание сывороточного железа снижается, что сопровождается развитием анемии, тогда как паренхиматозные органы перегружены железом.

Диагностика ЖДА

Клиническая картина ЖДА складывается из двух основных синдромов: анемического и сидеропени-ческого. Признаками анемического синдрома, обусловленного гемической гипоксией органов и тканей, является немотивированная слабость, быстрая утомляемость, головокружения, синкопальные и предсинкопальные состояния, одышка, повышенная раздражительность, плаксивость, бледность кожных покровов и видимых слизистых, тенденция к снижению АД, тахикардия, функциональный систолический шум над сердцем.

Сидеропенический синдром, обусловленный тканевым дефицитом железа, приводит к снижению активности многих ферментов, в состав которых входит железо (цитохромоксидазы, пероксидазы, су-кцинат-дегидрогеназы и др.), и появлению характерных симптомов - извращению вкуса (pica chlorotica) и обоняния, снижению мышечной силы в связи с дефицитом миоглобина и ферментов тканевого дыхания, сухости кожи, истончению, ломкости и поперечной исчерченности ногтей, койлонихиям, ангулярному стоматиту, глосситу, а также к атрофи-ческим изменениям слизистой оболочки пищевода (сидеропеническая дисфагия), желудка и кишечника (атрофический гастрит, энтерит).

Лабораторная диагностика. При рутинном исследовании периферической крови выявляется снижение числа эритроцитов и содержания гемоглобина (Hb), по уровню которого обычно судят о тяжести течения болезни: легкая степень анемии характеризуется снижением НЬ до 110-90 г/л; средняя степень -от 89 до 70 г/л; тяжелая - 69 г/л и ниже. Определяется также уменьшение цветового показателя <0,85, среднего содержания НЬ в эритроците (МСН) <26 пг, средней концентрации НЬ в эритроците (МСНС) <30% и среднего объема эритроцита (MCV) <80 фл, что свидетельствует о гипохромном и мик-

роцитарном характере анемии [4, 8]. В большинстве случаев этих данных недостаточно для диагностики ЖДА, поскольку гипохромный и микроцитарный характер анемии свойственен и для других форм анемии, в том числе АХЗ, сидероахрестической, гемолитической анемиях, талассемии и др.

Более надежными методами диагностики ЖДА является определение концентрации железа в сыворотке крови, содержания трансферрина и феррити-на, а также общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС) и процента насыщения транс-феррина железом (таблица). Как видно из таблицы, снижение содержания сывороточного железа <8,5-10 мкмоль/л вместе с уменьшением процента насыщения трансферрина железом <15-20% может наблюдаться не только при ЖДА, но и при АХЗ.

Для ЖДА наиболее характерно сочетание уменьшения содержания сывороточного железа с компенсаторным увеличением синтеза транспортного белка трансферрина (норма - 2,50-3,80 г/л), значений ОЖСС (норма - 44,7-71,6 мкмоль/л), а также с уменьшением концентрации ферритина (норма -20-250 мкг/л), что отражает истинный дефицит железа в организме, в том числе снижение его депонирования в различных внутренних органах.

При АХЗ уменьшение сывороточного железа сочетается с нормальным или умеренно сниженным содержанием трансферрина и значений ОЖСС и повышенной концентрацией ферритина, что указывает на усиленное депонирование железа в паренхиматозных органах и невозможность поступления его в кровь из энтероцитов и макрофагов.

Таким образом, наиболее значимыми лабораторными показателями, позволяющими дифференцировать ЖДА и АХЗ, являются содержание феррити-на и значения ОЖСС [9].

Лечение

Лечение больных ЖДА должно быть направлено на возможное устранение основной причины, вызвавшей развитие анемии, а также на скорейшее восстановление содержания железа в организме. При этом следует придерживаться основных принципов лечения ЖДА, сформулированных Л.И.Идельсоном в 1981 г. [10]:

1) возместить дефицит железа только с помощью диетотерапии без препаратов железа невозможно;

2) терапия ЖДА должна проводиться преимущественно пероральными препаратами железа;

3) терапия ЖДА не должна прекращаться после нормализации уровня гемоглобина;

Диета. Всем пациентам с ЖДА в пищевом рационе следует предусмотреть прием продуктов с относительно высоким содержанием железа: мяса, свиной и говяжьей печени, гречневой крупы, яблок, гранатов, грибов, капусты, фасоли, шоколада, красного вина и др. Одновременно назначают прием аскорбиновой кислоты, которая является сильным стимулятором всасывания железа в кишечнике, способствуя частичной ионизации пищевого железа ^е3+) и образованию ионов Fe2+. Кроме того, всасыванию железа

m

о

го

-О

•н

.Ci

s

<

<

о_

<

MI

Ш о_

с

s

s

<

£

о_ Iii

ш d

о

<-J

о

п 11 1

IJJ

£

S

С

<

о_

ш 1—

<

-О

<

s

1—

с

о

m

о

о

I—

сС

го

-О

.о.

способствуют также продукты питания, полученные путем естественной ферментации (например, кефир, квас, квашеная капуста и др.). Кислота, присутствующая в таких продуктах, легко вступая в контакт с железом, препятствует образованию плохо всасывающихся фитатов железа, в связи с чем ускоряется проникновение железа в энтероциты. Уменьшению образования фитатов железа способствует также термическая обработка растительных продуктов и их измельчение.

Естественными ингибиторами всасывания железа в кишечнике являются:

• кальций, содержащийся в молочных продуктах;

• фенольные соединения, которые присутствуют в растительных продуктах, в чае, кофе, какао;

• фитаты, богатые минералами и фосфатами, которые содержатся в большом количестве в злаковых, овощах, семенах, орехах и образуют с железом фи-таты железа, плохо всасывающиеся в кишечнике. Лечение препаратами железа. Практически во

всех случаях ЖДА необходим длительный прием железосодержащих лекарственных препаратов, что способствует не только восстановлению уровня гемоглобина, но и пополнению запасов депо железа. В большинстве случаев терапия проводится перораль-ными препаратами железа, выбору которых придается особое значение, поскольку длительность лечения составляет несколько месяцев [11].

Наиболее эффективными пероральными железосодержащими препаратами являются так называемые ионные препараты, которые содержат соли двухвалентного железа №е2+), в частности сульфат железа (II). Они обладают хорошей растворимостью и высокой способностью к диссоциации, легко проникают в кровь путем пассивной диффузии.

Тем не менее, многим из этих препаратов присущи разнообразные нежелательные побочные эффекты, обусловленные повреждающим действием свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ, образующихся при окислении Fe2+ до Fe3+, а также местным раздражающим действием солей тяжелого металла на слизистую оболочку: металлический вкус во рту, дискомфорт или боли в эпигастрии, тошнота, иногда рвота, запоры, диарея. Именно это нередко ограничивает длительное применение пероральных железосодержащих препаратов у больных ЖДА и снижает приверженность больных к лечению. Особенно это касается пациентов, страдающих хроническими заболеваниями ЖКТ, печени и поджелудочной железы.

При этом частота побочных эффектов во многом зависит от содержания элементарного двухвалентного железа в препарате. Поэтому стремление врачей быстрее достичь положительного эффекта лечения ЖДА с помощью высоких суточных доз препаратов железа нередко приводит к увеличению частоты побочных эффектов и отказу многих больных от продолжения лечения.

В последнее время было убедительно показано, что повышение эффективности лечения ЖДА пе-роральными железосодержащими препаратами может быть достигнуто путем, включения в их состав дополнительных компонентов, существенно облегчающих абсорбцию Fe2+ в тонкой кишке и способствующих ускорению его использования в процессе костномозгового кроветворения. В этом отношении наибольший интерес представляет использование для длительной терапии ЖДА комплексного препарата Ферро-Фольгамма® (компания Вёрваг Фарма, Германия), уникальные антианемические свойства которого связаны, прежде всего, с включением в его состав, помимо сульфата железа (II), циа-нокобаламина (10 мкг), фолиевой (5 мг) и аскорбиновой (100 мг) кислот.

Высокое содержание аскорбиновой кислоты в препарате обеспечивает значительное ускорение всасывания Fe2+ в кишечнике, а также быстрое окисление его в сосудистом русле до Fe3+, который активно захватывается трансферрином и ферритином. Кроме того, аскорбиновая кислота, являющаяся одним из наиболее эффективных антиоксидантов, способствует уменьшению повреждающего действия свободных радикалов на слизистую оболочку ЖКТ.

Включение в состав препарата Ферро-Фольгамма® фолиевой кислоты и цианокобаламина, дефицит которых также нередко встречается при ЖДА, способствуют синтезу ДНК в клетках костного мозга, ускоряя, таким образом, гемопоэз и утилизацию всосавшегося железа [12]. В результате значительно увеличивается скорость синтеза НЬ и существенно повышается эффективность терапии ЖДА [12, 13]. Активные компоненты препарата Ферро-Фольгам-ма® находятся в специальной нейтральной оболочке, которая обеспечивает их всасывание в верхнем отделе тонкой кишки и значительно уменьшает местное раздражающее действие препарата на слизистую желудка, способствуя хорошей переносимости препарата со стороны ЖКТ [12, 14-16]. Этому способствует также оптимальное содержание элементарного железа Fe2+ в одной капсуле препарата (37 мг).

Информация о препарате

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

Одна капсула содержит: сульфат железа - 112,6 мг, цианокобаламин -0,010 мг, фолиевая кислота - 5,0 мг, аскорбиновая кислота - 100 мг; вспомогательные вещества: твердый жир; рапсовое масло; соевый лецитин; желатин; 70% раствор сорбита; красный оксид железа; черный оксид железа; этилванилин.

ПОКАЗАНИЯ

Лечение сочетанных железо-фолиево-В12-дефицитных анемий, вызванных хроническими кровопотерями (желудочное, кишечное кровотечение, кровотечение из мочевого пузыря, геморроидальных узлов, мено-метроррагии), а также хроническим алкоголизмом, инфекциями, приемом противосудорожных и пероральных контрацептивных препаратов; анемия во время беременности и кормления грудью; профилактика дефицита железа и фолиевой кислоты во II и III триместрах беременности, в послеродовом периоде, во время кормления грудью.

ФЕРРО-ФОЛЬГАММА® (Woerwag Pharma GmbH, Германия)

Капсулы

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, после еды.

Анемия: легкая форма - по 1 капсуле 3 раза в день в течение 3-4 нед, при средне-тяжелом течении - по 1 капсуле 3 раза в день в течение 8-12 нед, при тяжелой форме - по 2 капсуле 3 раза в день в течение 16 нед и более.

Во время беременности - для профилактики недостатка фолиевой кислоты и железа по 1 капсуле 3 раза в день во II и III триместрах, в послеродовом периоде во время кормления грудью.

Разделы: Фармакодинамика, Противопоказания, Взаимодействие, Передозировка, Побочные действия, Особые указания - см. в инструкции по применению препарата

ФЕРРО-ФОЛЬГАММА

ПОВЫШАЕТ ГЕМОГЛОБИН

Железа сульфат

Аскорбиновая кислота

Цианокобала мин

Фолиевая кислота

9

у/ Самая высокая скорость прироста гемоглобина

У^ Эффективное лечение коротким курсом 3-4 недели

у/ Сохранение достигнутого уровня гемоглобина в течение месяца после лечения

s

S

<

<

о_

<

1 ■ 1

Ш о_

с

s

s

s

H

<

£

о_ III

LU d

о

о

m 111

щ

£

DÇ

S

С

<

o_

Ш 1—

DÇ

<

_o

<

s

s

1—

с

о

m

о

О i—

сС

н

е

ц а

ы н

S р

У больных ЖДА Ферро-Фольгамма® назначается по 1 капсуле 3 раза в день после еды. При анемии легкой степени продолжительность лечения составляет не менее 4-6 нед, при среднетяжелом течении -8-12 нед и при тяжелой степени анемии - на протяжении 16 нед и более. После нормализации содержания НЬ и эритроцитов в крови прием препарата следует продолжить еще в течение 1-1,5 мес с целью создания в организме полноценного депо железа.

Высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма® у больных ЖДА подтверждена результатами многочисленных клинических исследований [12-23]. Так, применение препарата Ферро-Фольгамма® у женщин с хронической ЖДА, развившейся на фоне миомы матки, позволило добиться полной клинической и гематологической ремиссии в 92,6% случаев [17]. При этом содержание НЬ возрастало на 18,5%, ферритина - на 59% и сывороточного железа - на 39,9%.

Сходные данные приведены в работах Е.Н.Коно-водовой и В.А.Бурлева [12] и В.Н.Серова с соавт. [16], показавших, что применение препарата Ферро-Фольгамма® более чем у 90% беременных и родильниц с ЖДА приводит к возрастанию НЬ, сывороточного железа и ферритина, а также снижает частоту развития плацентарной недостаточности и гипотрофии у плода. Положительные результаты лечения препаратом Ферро-Фольгамма® беременных с гесто-зом и ЖДА продемонстрированы в работах [14, 15, 18, 19].

По данным В.Ф.Коколиной с соавт. [20] применение препарата Ферро-Фольгамма® у больных ЖДА, развившейся на фоне рецидивирующих ювениль-ных маточных кровотечений, в 87-90% случаев приводило к почти полному восстановлению уровня НЬ и других показателей гемостаза через 4-16 нед от начала лечения.

В работе А.М.Шилова с соавт. [21] было показано, что у больных с хронической сердечной недостаточностью П-^ ФК по ^НА, страдающих ЖДА, включение в состав комбинированной терапии препарата Ферро-фольгамма® сопровождается не только быстрым восстановлением всех гематологических показателей, но и заметным улучшением по сравнению с контрольной группой систолической функции ЛЖ, снижением ОПСС и ЧСС.

В исследовании А.Л.Верткина с соавт. [13] высокая эффективность и безопасность применения препарата Ферро-Фольгамма® продемонтрирована у больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у пациентов с хроническими заболеваниями ЖКТ. При этом была показана более высокая скорость восстановления гематологических показателей у больных ЖДА, чем при применении других сравниваемых препаратов железа. Интересно, что после прекращения лечения препаратом Ферро-Фольгамма® уровень НЬ и сывороточного железа продолжал нарастать, тогда как через месяц после завершения приема других железосодержащих препаратов вновь наблюдалось постепенное снижение НЬ. Такие же данные приводит В.В. Городецкий с со-авт. [22].

Важно отметить, что все авторы, изучавшие эффективность длительного лечения препаратом Фер-ро-Фольгамма® больных ЖДА, отмечают исключительно хорошую переносимость препарата и очень редкое развитие нежелательных побочных эффектов [12-23].

Таким образом, Ферро-Фольгамма® может быть рекомендована в качестве основного препарата для

длительной терапии больных с хронической ЖДА различной этиологии, в том числе у больных с поражением ЖКТ и лиц пожилого и старческого возраста, у которых анемия нередко носит полиэтиологический характер (алиментарная недостаточность, гипопротеинемия, атрофический гастрит, опухоли желудка, кишечника, деф

ицит витамина В12 и др.).

Литература

1. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. M.: 1998; 37.

2. Цветкова О.А. Meдикo-сoциальныe аспекты железодефицит-ной анемии. Русский медицинский журнал. 2009; 3.

3. WHO/NHD. Iron Deficiency Anaemia. Assessment, Prevention and Control: A guide for programme managers, 2001.

4. Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Лабораторная и инструментальная диагностика. M.: MEДпрeсс-инфoрм, 2011; 800.

5. Kaushansky K., Lichtman M., Beutler E. et al. Williams Hematology. Anemia of Chronic Disease, 2010.

6. Дворецкий Л.И., Дятлов H.B. Анемия у больных ХСН. Фармате-ка. 2011; 14: 24-29.

7. Бирюкова Л.С. Оптимальная терапия железом и средствами, стимулирующими эритропоэз, у пациентов с хронической болезнью почек. Лечебное дело. 2012; 1: 44-48.

8. Белевитин А.Б., Щербак С.Г. (Ред.) Клиническая интерпретация лабораторных исследований. 2006; 397.

9. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of Chronic Disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1011-1023.

10. Идельсон Л.И. Гипохромные анемии. M.: Meдицина, 1981; 192.

11. Alleyne M., Horne M.K., Miller J.L. Individualized treatment for iron deficiency anemia in adults. Am. J. Med. 2008; 121 (11): 943-48.

12. Коноводова E.H., Бурлев B.A. Эффективность применения препарата Ферро-Фольгамма у беременных и родильниц с железо-дефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 16: 899-901.

13. Верткин А.Л., Городецкий В.В., Годулян О.В. Сравнительная эффективность и переносимость различных железосодержащих препаратов у больных железодефицитной анемией. Русский медицинский журнал. 2004; 5: 309-313.

14. Mурашкo Л^. Коноводова E.H, Бурлев В.А., Сопоева Ж.А. Объемный транспорт кислорода у беременных с анемией и гесто-зом при лечении Ферро-Фольгаммой. Русский медицинский журнал. 2002; 10: 7: 364-367.

15. Петрухин В.А., Гришин В.Л. Лечение анемии беременных с использованием препарата Ферро-Фольгамма. Проблемы репродукции. 2002; 6: 28-33.

16. Серов В.К, Шаповаленко С.А., Флакс Г.А. Диагностика и лечение железодефицитных состояний у женщин в различные периоды жизни. Кардиология. 2008; 2: 17-20.

17. Лебедев В.А., ПашковВМ Принципы терапии железодефицитной анемии у беременных. Трудный пациент. 2010; 8: 28-31.

18. Сопоева Ж.А. Коррекция железодефицитных анемий у беременных с гестозом. Автореф. дис. канд. мед. наук. M.: 2002.

19. Бурлев В.А., Коноводова E.H., Mурашкo Л£. и др. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом. Проблемы репродукции. 2002; 6: 30-34.

20. Коколина В.Ф. Опыт применения препарата Ферро-Фоль-гамма в лечении железо-дефицитных анемий у больных с ювениль-ными маточными кровотечениями. Справочник педиатра. 2005; 6: 13.

21. Шилов АЖ, Meльник M^., Ким И.Р и др. Особенности течения ИБС на фоне анемического синдрома различной этиологии. Фарматека. 2006; 11: 32-36.

22. Городецкий В.В., Годулян О.В. Железодефицитные состояния и железодефицитная анемия: лечение и диагностика. M.: Изд-во Meдпрактика. 2004; 3: 28.

23. Hикитин E. H., Красноперова О. В., Hикитин Ю. E. Опыт лечения железодефицитной анемии препаратом Ферро-Фольгамма. Клиническая медицина. 2009; 3: 64-67.