CC BY
47ДИСКУССИЯ (исследование литературы)
УДК 546.72:[577.4+576.345]-006
Железо как канцерогенный экотоксикант
Железо играет важную роль в окислительных повреждениях тканей и последующем канцерогенезе. В течение нескольких последних лет понимание метаболизма железа, молекулярных механизмов гемох-
Введение. Железо является наиболее распространённым и необходимым переходным металлом в организме человека. Его содержание составляет порядка 2-6 г, уровень которого контролируется, в основном, эффективностью его всасывания в кишечнике, меняющейся 15-кратно, обратно пропорционально запасу железа в организме [13]. С возрастом количество железа в организме постепенно увеличивается вследствие того, что его поступление превышает потери, тогда как у млекопитающих нет специальных механизмов экскреции избытка железа в случае возрас-
роматоза и канцерогенеза, индуцированного железом, значительно расширились. Было введено новое понятие оксигеномики. Для эффективного предотвращения процесса канцерогенеза, индуцированного железом, пред-
тания уровня этого металла выше физиологических потребностей [33]. В 2008 году появилась публикация о том, что снижение уровня железа путём кровопускания уменьшало риск опухолеобразова-ния у пациентов с атеросклерозом сосудов конечностей [69]. Несмотря на некоторую критику, в этой работе был отмечен весьма важный факт, подтверждающий другие эпидемиологические исследования [60, 67], о возможно потенцирующей роли железа в индукции опухолей.
Одним из «рабочих» мест таких переходных металлов, как железо (Fe III «-> Fe II) и медь
Иванов С. Д.
ФГУ Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, г. Санкт -Петербург
ставляются важными данные о том, что снижение уровня железа путём кровопускания или хелатирования этого металла снижало риск образования опухоли.
Ключевые слова: железо, канцерогенез
(^ II <-»• ^ I) является окислительно-восстановительный цикл в клетке. Железо является необходимым металлом, который вовлечён в процесс переноса кислорода, опосредуемый гемоглобином у млекопитающих, а также связан с активностью ряда ферментов, например каталазой, модулирующей уровень перекисей. Однако избыток железа и кислорода приводят к окислительному стрессу. Как недостаток, так и избыток железа в организме человека могут вызвать такие тяжелые заболевания, как анемию и гемо-хроматоз, соответственно. В настоящее время в понимании
метаболизма железа наступил новый этап в связи с открытием ряда переносчиков железа, транскрипционной регуляции активности генов, связанных с обменом железа, и гепциди-на - пептидного гормона, продуцируемого гепатоцитами. Появились также данные о том, что введение животным-опухоленосителям хелато-ра железа - деферроксамина (ДФА) приводит к торможению роста опухоли [12].)
1. Железо - катализатор окислительных биологических повреждений
Гомеостаз железа
Описанию гомеостаза железа посвящен ряд публикаций [см. например, 65]. В настоящей статье вкратце рассмотрим лишь те основные моменты, которые необходимы для изложения последующего материала.
У млекопитающих железо первично сорбируется из пищи в виде нерастворимых солей в проксимальной части тонкого кишечника. Эпителиальные клетки кишечника переносят железо через апикальную мембрану с помощью белкового транспортера-1 для двухвалентных металлов (ТДМ1), а затем экспортируют его в кровоток через базо-латеральную мембрану с помощью белка ферропортина (Фп). Затем железо связывается со своим сывороточным носителем - трансферрином (Тф) и разносится по всему организму для использования различными клетками, в значительной степени предшественниками эритроцитов в костном мозге.
Так как млекопитающие практически не способны се-кретировать избыток железа из организма, уровень железа регулируется главным образом путем контроля его сорбции из пищи в кишечнике, мобилизации резервов железа из печени и повторным использованием в ретикулоэндоте-лиальной системе. Основным
исполнительным (эффектор-ным) гормоном, который регулирует этот системный го-меостаз, является гепцидин. В ответ на повышение концентрации железа в печени активируется транскрипция гепцидина и его секреция в кровоток, где он связывается со своим рецептором Фп, приводя к его усвоению и деградации. В результате экспорт железа в кровоток из кишечника и макрофагов селезенки снижается, снижается и уровень Тф-связанного железа. В случае недостатка железа транскрипция гепцидина подавляется, а уровень Фп возрастает, содействуя большей возможности использования железа в организме [66].
На уровне клетки гомеостаз железа определяется скоординированным импортом железа, его утилизацией и хранением. Клетки получают железо в основном с помощью рецептор-опосредованного эндоци-тоза Тф благодаря рецепторам трансферрина 1 и 2 (ТфР 1 и 2). Большую часть этого железа клетки используют для включения в гем или про-стетические группы ферментов, такие как кластеры серы с железом, тогда как избыток железа забирается феррити-ном - белком хранения железа. Эти процессы скоординировано регулируются как отправление биологической доступности железа клетки на посттранскрипциональном уровне.
Реакция Фентона и «каталитическое»» железо.
Ещё в 1894 г. английский химик Фентон показал, что сульфат железа и перекись водорода вызывают окисление тартроновой кислоты и приводят к красивому фиолетовому окрашиванию при добавке едкой щелочи. Это явилось основой открытия реакции Фентона, которая приводит к образованию гидрок-сильных радикалов (Он), весьма активных видов хими-
ческих соединений в биологических системах:
Бе (II) + Н202 -» Бе (III) + ОН + ОН- (1)
Таким образом, функционирование железа в окислительно-восстановительных реакциях связано с образованием активных форм кислорода (АФК).
Для понимания степени вовлечение химической реакции (1) в биологическую систему существенной является концепция каталитического или свободного железа, которая включает кроме возможности железа к диффузии (или транспорту в организме), также его способности иметь достаточную окислительно-восстановительную активность. В биологических условиях при нейтральных рН восстановительный потенциал Бе (III) составляет +772 мВ, что близко к таковому для пары вода-кислород. Однако, в нейтральной среде Бе (III) может растворяться в воде лишь в очень низких концентрациях (порядка 10-17 моль/л). Вместе с тем Бе (III), находясь в хе-латной форме с цитратом или фосфатами, такими как АДФ, ФТФ и ГТФ, может оставаться при нейтральных рН и в виде «каталитического» железа [24]. В упомянутых выше хелатах, по крайней мере, один из шести лигандов железа проявляет каталитическую активность. Это относится к редокс-потенциалу любого хелата железа, так как в диапазоне окислительно-восстановительных потенциалов от +460 мВ до -160 мВ (Бе III) может быть восстановлено до (Бе II) радикалом О2-, а уже двухвалентное железо непосредственно участвует в реакции Фентона.
Вместе с тем известно об образовании свободных радикалов при радиолизе воды в случае действия ионизирующего излучения [1], а также о том, что ионы железа способны существенно увеличить
число супероксидных ионов [23]. Так как мы живём на радиоактивной планете Земля, облигатно воздействующей ионизирующим излучением на все живые организмы, то необходимо учитывать, что каталитическое железо может способствовать увеличению образования АФК, повреждению биологических молекул, в том числе и ДНК, с соответствующими отдалёнными последствиями.
Каталитическое железо в биологическом окружении
В настоящее время для выявления локализации каталитического железа в клетках может быть использовано лишь ограниченное число данных из-за отсутствия соответствующих методов его обнаружения. Предполагается, что существуют небольшие клеточные лабильные пулы (глыбки) железа, которые растворяются путём образования хелатов с биологическими молекулами малой молекулярной массы [63]. Этот пул железа рассматривается, по крайней мере, как частично ответственный за образование АФК, приводящих к патологическим последствиям.
В противоположность этому, больше известно о свободном железе. Широко обсуждалось клиническое значение «нетрансферринового железа плазмы» (каталитического железа). Тф плазмы выступает в качестве важного резерва манипуляции повышенными количествами поступающего железа через его переносчиков. При острых отравлениях железом были подтверждены его каталитические концентрации порядка от 128 до более 800 мкмол/л, что в несколько раз превышало общую железо-связывающую способность Тф [53]. У пациентов с крайне высоким уровнем железа в сыворотке (превышающим 2000 мкмоль/л) при тяжелых гемохроматозах
и сидерозе Банту наблюдались острые случаи абдоминальной боли и шок [9].
Другой точкой зрения, связанной с окислительным повреждением, катализируемым железом, была концепция «сайт-специфического» механизма [11], в соответствии с которой Fe (III), связанное с биологическими молекулами, такими как ДНК и белки, может подвергаться периодическому (циклическому) восстановлению и окислению. Эта точка зрения отличается от вышеизложенной концепции каталитического железа тем, что железо не диффундирует из некоторых мест, и таким образом можно объяснить накопление повреждений в специфических сайтах, вызванных свободными радикалами, и возможно многоударных эффектов в определённых сайтах молекул ДНК.
Изучение дополнительного введения ионов железа с питьевой водой и радиации позволило выявить у крыс гиперчувствительную в генетическом аспекте область при сочетанных воздействиях железа и однократного §-об-лучения в низкой дозе - 25 сГр [2, 3, 34]. Наблюдавшееся при этом раннее нарушение стабильности генома (в виде ане-уплоидии) сопровождалось сокращением естественной продолжительности жизни подопытных животных более, чем на 30%.
Молекулярные механизмы переноса железа и гепцидин
Вплоть до недавнего времени имелось сравнительно немного информации о механизмах поглощения железа в крови млекопитающих на молекулярном уровне. Поступление в кровоток и транспорт железа в физиологических условиях требуют специальных механизмов, так как при нейтральных рН Fe (III) имеет очень низкую растворимость. Таким образом, восстановление железа до Fe
(II) является существенным для его абсорбции. Несмотря на то, что процесс эндоцитоза, опосредованный рецепторами Тф, описан в деталях [15], он не является основным путём, по которому железо из пищи поступает в кровоток.
В 1997 г. с использованием генетического подхода при сравнительном исследовании шк мышей, у которых развивалась микроцитная анемия (карликовые эритроциты), в качестве переносчиков ионов было идентифицировано 11-е семейство растворимых носителей (связанный с протоном переносчик двухвалентных металлов, 2 носителя; 8ЬС11Л2; белок-2 макрофага, связанный с естественной резистентностью - №ашр2; 1-й переносчик двухвалентных металлов; 1-й переносчик двухвалентных катионов) [19]. При шк анемии мыши не реагировали на повышенные количества железа в пище, а введение железа не предотвращало развитие анемии, что дало основание предполагать блокирование поступления железа в предшественники красных клеток крови. Экспериментально затем было показано, что 8ЬС11Л2 переносит не только Fe(II), но и гп(П), Мп(П), Си(П), Со(П) и РЪ(П). Хотя мРНК для этого переносчика экспрессируется в организме практически повсеместно, в случае дефицита железа наиболее высокое его количество было обнаружено в двенадцатиперстной кишке [22]. 8ЬС11Л2 обнаружен также на мембранах эндосом и лизосом, что даёт возможность переносить железо с трансферриновых рецепторов в цитозоль. Эпителиальные клетки кишечника имеют два различных переносчика ионов: один на апикальной мембране и один на базолатеральной. Это было установлено на з1а мышах, имевших нормальное включение железа в клетки вор-
синок с помощью переносчика 8ЬС11Л2, но наблюдалось нарушенное высвобождение железа в кровоток. В 2000 году был клонирован новый переносчик, регулируемый железом в 12-перстной кишке (ШЕ01), который вовлечён в базолатеральный перенос железа в портальную вену [44]. Этот переносчик сначала был идентифицирован независимо в двух лабораториях как ферропортин-1 и белок-1-переносчик металла, но затем он был переименован в БЬС40Л1.
Гормоном, который регулирует активность белка БЬС40Л1, является антимикробный пептид - гепцидин. Впервые идентифицированный в качестве антимикробного пептида в сыворотке крови и моче гепцидин образуется в гепатоцитах и взаимодействует со своим рецептором БЬС40Л1, затем комплекс подвергается эндоцитозу, после чего происходит его деградация в лизосомах [59]. Со сложной структурой активной формы этого пептида (геп-цидином-25) были проведены масс-спектрометрические исследования, в результате которых было установлено, что изменения концентрации гепцидина-25 в сыворотке не коррелировала с уровнем экспрессии мРНК для гепцидина [37]. БЬС40Л1 является лишь переносчиком железа из клеток, так что его дефицит вызывает глубокое истощение запасов железа, сопутствуя накоплению железа в энте-роцитах, макрофагах и гепа-тоцитах. Большие аденомы печени, продуцирующие геп-цидин, ассоциируются с железо-рефракторной анемией [64]. Возможно, избыточная продукция гепцидина, по крайней мере частично, ответственна за анемию при некоторых опухолеобразованиях.
Недавнее исследование на трансгенных мышах с использованием полипротеина
вируса гепатита С позволяет предположить, что индуцированный окислительный стресс в гепатоцитах может быть напрямую связан с регулировкой транскрипции гепцидина (путем подавления активности связывания С/ЕВРа ДНК с помощью гомологичного С/ ЕВР белка) [46].
Экспрессия многих белков, модулирующих обмен железа в клетках млекопитающих, контролируется концентрацией внутриклеточного железа и другими факторами, такими как окись азота или окислительным стрессом. Эта регулировка опосредуется в основном на пост-транскрипциональном уровне путём специфического взаимодействия мРНК с белком в цитоплазме. Специфические шпилечные структуры, названные элементами, реагирующими на железо, в соответствующих мРНК узнаются транс-активирующими белками, которые считаются железо-регуляторными белками и могут контролировать эффективность трансляции и стабильность мРНК [28].
Посттранскрипционная регулировка метаболизма железа была впервые описана для мРНК-ферритина, когда при низкой концентрации железа в организме цис-действующий механизм ответа в 5'-нетранс-лируемой фрагменте способствовал связыванию белков, регулирующих обмен железа [52]. Связывание этих белков приводит к подавлению сборки соответствующих рибосом и снижает синтез ферритина. Дис-действующие механизмы ответа работают альтернативно для того, чтобы стабилизировать мРНК, когда они находятся в 3'-нетранслируе-мой области. В случае мРНК для ТфР 1 белки, регулирующие обмен железа, защищают продукты транскрипции от деградации эндонуклеазой. Цис-действующие механизмы ответа были идентифициро-
ваны в ряде генов, хотя функциональная роль установлена не для каждого из них [55]. Таким образом, при низком уровне железа в организме белки, регулирующие его обмен, связывают цис-действующие компоненты ответа для того, чтобы увеличить биологическую доступность железа путём опосредованного регулирования его поглощения и прямой регулировки утилизации и хранения железа. В случае избытка железа в клетках белки, регулирующие его обмен, не в состоянии связать цис-действующие элементы ответа, тогда они снижают биологическую доступность железа путём уменьшения поглощения железа и увеличения его утилизации и хранения.
Оксигеномика
Изучение локализации окислительных повреждений ДНК в сопоставлении с информацией о геноме и фундаментальных представлениях о структуре клетки становится все более актуальным. Имеются публикации об окислительных повреждениях ДНК in vitro с использованием выделенной ДНК или культивируемых клеток [70]. На основании этих данных было предположено, что определённые последовательности полинуклеотида, включая теломеры, более уязвимы к окислительному повреждению, чем в среднем по ДНК. Однако, к настоящему времени имеется лишь ограниченное число данных свидетельствующих о том, что только часть генома чувствительна к окислительному повреждению in vivo.
Были проведены исследования с целью собрать библиотеку из фрагментов ДНК величиной порядка 1 т.п.о., которые содержат один или более остатков 8-оксигуа-нина или аденина, модифицированного акролеином (альдегидом, образующим-
ся в результате перекисного окисления липидов), с применением метода иммунопреци-питации [5]. Следует принять во внимание, что геномная ДНК, связанная с гистоно-выми белками, интегрируется в структуру хроматина, но только часть его структуры открыта для транскрипции. Информация с генома не является непрерывной, а состоит из множества фрагментов, которые образуют хромосомы. Недавно была принята концепция «территории хромосомы» [14]. Эта концепция предполагает, что генетическая информация, соответствующая любой хромосоме, локализуется в некоторой степени фиксированном месте ядра даже в интерфазе, и может быть разделена на ядерную центральную и ядерную периферическую области. Эти локализации, по-видимому, отличаются в различных видах клеток [50]. В экспериментах на мышах было показано, что часть генома, соответствующая хромосоме, локализованной на периферии ядра, является более чувствительной к модификации акролеином [5]. На основании этих различий можно объяснить особые пути передачи сигнала, которые приобретается каждым видом опухоли. Предложено в дальнейшем называть эту новую область исследований «оксигеномикой» [61]. Таким образом, к оксигено-мике относятся исследования, связанные с изучением локализации окислительных повреждений ДНК в геноме живых клеток. 2. Железо и канцерогенез Реакция Фентона и геном Большинство биохимиков на основании экспериментов in vitro полагает, что реакции радикалов представляются мало специфичными в противоположность иммунным взаимодействиям . В самом деле, константа скорости вза-
имодействия для реакции ги-дроксильного радикала с гуанином составляет порядка 1,0 х 1010 моль/л/сек [25]. Таким образом, в общем, предполагалось, что геном повреждался беспорядочно (случайно) и нет специфических «мишеней» среди генов или путей передачи сигнала в процессе канцерогенеза, индуцированного окислительным стрессом. Однако к настоящему времени появились основания пересмотреть данное положение. Правильность гипотезы проверили с использованием модели почечно-клеточной карциномы, индуцированной железистым нитрилотриа-цетатом ^е-№ТА). На начальной стадии этой модели канцерогенеза наблюдались повышенное количество модифицированных окислением оснований ДНК, включая 8-оксигуанин, а также большое образование перекисей липидов (4-окси-2-ноненал) и модифицированных ими белков. Однако затем на gpt дельта трансгенных мышах было показано, что преимущественными мутациями являются делеции и замещения одиночных нуклеотидов в Г-Ц сайтах [35].
Для того, чтобы выяснить имеется или нет ген-мишень супрессии опухолей, был применён генетический подход - анализ микросателлитов в гибридах первого поколения ^1) крыс двух различных пород. Это исследование показало, что среди основных генов-мишеней имеются ге-ны-супрессоры опухолей p15 т^ ф15) и pl6 ф16), которые при канцерогенезе или гомозиготно удалялись, или метилировались в области промотора. Это было самое первое сообщение, показавшее наличие гена-мишени в канцерогенезе, индуцированном окислительным стрессом [58]. В действительности при окислительном повреждении, опосредованным железом, по-
видимому, поражается один из наиболее критических ло-кусов генома - место пересечения путей ТР53 и белка ретинобластомы. Позднее было показано, что утрата аллеля р16 происходит, скорее всего, на 1 неделе после начала эксперимента на животных и является специфичной по отношению к р16 [29]. Это приводит к образованию ослабленных сайтов в геноме, чувствительных к окислительному стрессу.
Недавно была использована микроматрица экспрессии генов и основанный на матрице анализ сравнительной гибридизации генома для того, чтобы идентифицировать онкогены мишени по-чечноклеточной карциномы, индуцированной Fe-NTA. На этой модели окислительный стресс, опосредованный железом, приводил к амплификации гена ptpгz1 тирозин-фосфатазы, и к активации -катенинового пути при отсутствии Wnt сигнализации в процессе канцерогенеза [41]. На основании полученных результатов авторы полагают, что железо окружающей среды через опосредованный стойкий окислительный стресс даёт возможность осуществлять не только делецию, но и амплификацию генов.
Регулирование окислительно-восстановительных процессов в опухолях, индуцированных реакцией Фен-тона.
Представления о значении окислительного стресса в процессе канцерогенеза были установлены, в основном, в течение последних 10-15 лет. Естественно, возник вопрос об идентификации возможных генов-мишеней в опухолях, индуцированных реакцией Фентона. Прежде всего, следует отметить, что мутации и постоянная активация новых путей передачи сигнала для пролиферации скоординированы [62]. Отобранные му-
тации онкогенов порождают новые пути передачи сигнала, способствующие пролиферации клеток, в результате повышенная пролиферация ещё больше увеличивает скорость мутации. Другое возможное предположение связано с «мутаторным фенотипом». В этом случае к более высокой скорости мутирования приводит инактивация сторожевых генов, давая, таким образом, основание полагать, что первыми мишенями являются гены-мутаторы [42]. В известном смысле процесс канцерогенеза можно сравнить с процессом эволюции, с той разницей, что канцерогенез более краток во времени и ассоциируется в основном с соматическими клетками.
Недавно проявился интерес к эпигенетическим изменениям в процессе канцерогенеза в связи с данными о модификации гистонов (их ацетилиро-вании и метилировании) и метилировании СрО фрагментов промоторной области генов [18]. Хотя ещё нет убедительных данных, свидетельствующих о связи окислительного стресса и эпигенетических изменений, но предполагается, что такие взаимодействия должны существовать, принимая во внимание тесную связь между окислительным стрессом и канцерогенезом и частое вовлечение эпигенетических механизмов выключения генов-супрессоров опухолей в процессе канцерогенеза [58]. Например, клетки могут использовать контролируемое окисление ДНК лизин-специфичной деметилазой (ядерным гомологом амино-оксидаз), чтобы произвести деметилирование промотор-ной области генов, реагирующих на эстроген [51].
Окислительно-восстановительная регуляция является одним из ключевых механизмов адаптации к ряду стрессов, включая окислительный стресс. Недавно было пока-
зано, что тиоредоксиновый антагонист белка-2, связывающего тиоредоксин (ТВР-2) (известного также как регулируемый витамином Д белок-1), напрямую регулируется в опухолях, включая Т-клеточную лейкемию у взрослых [48], опухоль желудка человека [26] и индуцированную Бе-ЙТЛ почеч-ноклеточную карциному у крыс [16]. Механизмом инактивации является метилирование промоторной области. ТВР-2 экспрессируется в более высокой степени в неме-тастазирующих меланомах, чем в метастазирующих [21]. Исследование нуль-мутантов по ТВР-2 мышей показало, что утрата ТВР-2 приводит к ускоренному снижению концентрации сульфгидрильных групп и нарушению регулировки метаболизма углеводов и липидов, а именно к гипе-ринсулинемии, гипогликемии, гипертриглицеридемии и повышению уровня кетоновых тел в печени и Р-клет-ках островков Лангерганса поджелудочной железы [32]. Утрата ТВР-2, по-видимому, является выгодной для опухолевых клеток, так как в конечном счёте способствует гликолизу путём повышения энзиматической активности тиоредоксина, который помогает опухолевым клеткам расти в гипоксической среде, вследствие большой их массы [30]. (В действительности, опухолевые клетки, в общем, поглощают большие количества глюкозы [17].)
Экспериментальные модели рака, индуцированного железом
Канцерогенность соединений железа неоднократно была продемонстрирована в моделях на животных. Самым первым из известных экспериментов канцерогенеза, индуцированного железом, явился опыт на мышах, экспонированных к порошку окиси железа, который вызы-
вал опухоли лёгких [10]. Затем путём введения декстра-на железа была индуцирована саркома соединительной ткани [54]. Позднее в результате внутрибрюшинного введения солей железа была получена модель карциномы клеток почек [39, 40]. Последние модели отличались от первых тем, что места введения железа и места образования опухолей были различны, так как в/б введение хелатов железа активировало реакцию Фентона в проксимальных трубочках почек. Доказано, что вдыхание, внутрибрюшинное и внутриплевральное введение железосодержащих асбестовых волокон вызывает мезо-телиомы и рак лёгких [6, 57]. Успешная индукция злокачественных мезотелиом у крыс наблюдалась после повторной внутрибрюшинной инъекцией сахарата железа [49].
Вместе с тем, исследования на животных свидетельствуют о том, что ограничение поступления железа или его удаление из организма путем введения хелатов могут предотвращать развитие и рост опухолей [12, 27, 38].
Кроме того, недавно нами было продемонстрировано, что экранирование железом от природных электромагнитных полей (снижавшее постоянную составляющую индукции геомагнитного поля на 4-10 мкТл) в течение 48 часов приводило к достоверному повышению показателя гиперанеуплоидии/полипло-идии у самцов крыс [4]. Этот генотоксический эффект как показатель нестабильности генома сохранялся в течение 28 суток после снятия ферромагнитного экрана, что могло быть основанием развития неблагоприятных отсроченных последствий. Наряду с этим известно, что геномная нестабильность является одной из весьма характерных особенностей процесса опухолеобра-зования [см. например, 20, 56
и др.]. Таким образом, в экспериментах показано, что не только ионы железа путём биохимических реакций, но и железо как металл окружающей среды с помощью биофизических механизмов могут посредством индукции нестабильности генома тем или иным способом инициировать канцерогенные эффекты.
Перегрузка железом и рак человека
Генетическим нарушением перегрузки железом у человека является наследственный гемохроматоз. В прошлом его было сложно диагностировать, пока не проявлялось выраженное прогрессирующее накопление железа, в основном, в виде ферритинового и гемосидеринового, вызывавшее поражение таких солидных органов, как печень, сердце и поджелудочная железа (особенно эндокринная часть, состоящая из секретирую-щих инсулин Р-клеток островков Лангерганса). Основные причины смерти от наследственного гемохроматоза обусловлены или печёночной недостаточностью (с циррозом) или гепатоцеллюлярны-ми карциномами [45]. В трёх независимых исследованиях был показан весьма значительный риск возникновения гепатоцеллюларной карциномы у гемохроматозных больных (превышение в 219, 240 и 93 раза, по сравнению с пациентами одновозрастного контроля) [7, 31, 47].
Начиная со 2-й мировой во-
Осписок литературы
1. Газиев А.И. Повреждение ДНК в клетках под действием ионизирующей радиации. // Радиац.би-ол. Радиоэкол. 1999. Т.39, № 6. С.630-638 .
2. Иванов С.Д., Кованько Е.Г., Ямшанов В.А. Биологические эффекты сочетанного действия ионов железа и малых доз радиации.// Цитология.-1999.-Т.41, № 9.-С.799-800.
3. Иванов С.Д., Кованько Е.Г., Ямшанов В.А. Влияние дополнительного введение ионов железа на продолжительность жизни облучённых животных.// Усп. геронтол.-2010.-Т.24, № 1.-С...
4. Иванов С.Д., Никитина В.Н., Ямшанов В.А. и др. Влияние ферромагнитного экранирования природных электромагнитных полей на гематологические и токсикогеномные показатели животных.// Радиац.биол. Радиоэкол.- 2010, а.-Т.50, № 2.-С.1-6.
5. Akatsuka S., Aung T.T., Dutta K.K. et al. Contrasting
йны и до настоящего времени, в промышленности широко используются асбестовые волокна из-за их долговечности, термоустойчивости и низкой себестоимости. Однако эпидемиологические исследования показали, что асбестовые волокна, содержащие железо (как переходный металл, катализирующий образование свободных радикалов) являются весьма канцерогенными [43]. Данные ряда других исследований позволяют полагать, что локальная перегрузка железа, будь то эндогенная или накопленная иными путями, также важна для канцерогенеза, индуцированного асбестом [61]. В 1987 г. Международное агентство по исследованию рака определило волокна асбеста в 1-ю группу (доказанных) канцерогенов для человека.
Некоторые эпидемиологические исследования дали основания предполагать наличие связи рака яичников с эндометриозом, выявляя высокий риск рака яичников у женщин с длительным (более 10 лет) эндометриозом яичников [8]. Недавние исследования показали, что эндо-метриоидные кисты яичника обогащены каталитическим железом, приводящим к увеличению окислительных повреждений в ДНК эпителия этих кист [68].
Онкологические заболевания у человека, связанные с перегрузкой железом, обусловлены не только с гемох-
genome-wide distribution of 8-hydroxyguanine and acrolein-modified adenine during oxidative stress-induced renal carcinogenesis.// Am. J. Pathol.-2006.-Vol.169.-P.1328-1342.
6. Bolton R., Davis J., Donaldson K., Wright A. Variation in the carcinogenicity of mineral fibres.// Ann. Occup.Hyg.-1982.-Vol.26.-569-582.
7. Bradbear R.A., Bain C., Siskind V. et al. Cohort study of internal malignancy in genetic hemochromatosis and other chronic non-alcoholic liver diseases. // J. Natl. Cancer Inst.-1985.-Vol.75.No 1.-P.81-84.
8. Brinton L., Gridley G., Person I. et al. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis.// Am. J. Obstet. Gynecol.-1997.-Vol.176.-P.572-579.
9. Buchannan W.M. Shock in Bantu siderosis.// Am.J.Clin.Pathol.-1971.-Vol.55.-P.401-406.
роматозом, но и с другими патологическими состояниями. Так, постоянное повреждение гепатоцитов снижает выработку гепцидина, который способствует сорбции и отложению железа, независимо от его запасов. Поэтому у больных хроническим вирусным гепатитом в печени значительно увеличивается содержание железа. В этом случае кровопускание представляется одним из эффективных и недорогих медицинских приёмов предотвращения гепато-целлюларной карциномы [36].
Следовательно, при перегрузке железом у человека возрастает вероятность опу-холеобразования, тогда как для предотвращения процесса канцерогенеза представляется целесообразным снижать уровень железа в организме.
Заключение. Железо играет важную роль в окислительных повреждениях тканей и последующем канцерогенезе. В течение нескольких последних лет понимание метаболизма железа, молекулярных механизмов гемохроматоза и канцерогенеза, индуцированного железом, значительно расширились. Было введено новое понятие оксигеномики. Для эффективного предотвращения процесса канцерогенеза, индуцированного железом, представляются важными данные о том, что снижение уровня железа путём кровопускания или хелатирования этого металла снижает риск образования опухоли.
10. Campbell J.A. Effects of precipitated silica and of iron oxide on the incidence of primary lung tumours in mice.// Br. Med. J.-1940.-P.275-280.
11. Chevion M.A site-specific mechanism for free radical induced biological damage: the essential role of redox-active transition metals. // Free Radical Biol. Med.-1988.-Vol.5, No 1.-P.27-37.
12. Chirasani S.R., Marcovic D.S., Synowitz M. et al. Transferrin-receptor-mediated iron accumulation controls proliferation and glutamate release in glioma cells.// J. Mol. Med.-2009.-Vol.87, No 2.-P.153-167.
13. Cook J.D. Adaptation in iron metabolism.// Am. J. Clin. Nutr.-1990.-Vol.51.-P.301-308.
14. Cremer T., Cremer C. Chromosome territories, nuclear architecture and gene regulation in mammalian cells.// Nat. Rev. Genet.-2001.-Vol.2.-P.292-301.
15. Dautry-Varsat A., Ciechanover A., Lodish H. pH
and the recycling of transferrin during receptor-mediated endocytosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1983.-Vol. 80,-P.2258-2262.
16. Dutta K.K., Nishinaka Y.M., Masutani H. et al. Two distinct mechanisms for loss of thioredoxin-binding protein-2 in oxidative stress-induced renal carcinogenesis.// Lab.Invest.-2005.-Vol.85.-P.798-807.
17. Endo K., Oriuchi N., Higuchi T. et al. PET and PET/CT using 18F-FDG in the diagnosis and management of cancer patients.// Int.J. Clin. Oncol.-2006.-Vol.ll.-P.286-296.
18. Feinberg A., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer.// Nat. Rev. Genet.-2006.-Vol.7.-P.21-33.
19. Fleming M.D., Trenor C.C.3rd, Su M.A. et al. Microcytic anaemia mice have a mutation in Nramp2, a candidate iron transporter gene.// Nat. Genet. 1997.-Vol.16.-P.383-386.
20. Foyer F., Draviam V.M., Sorger P.K. Studying chromosome instability in the mouse.// Biochim. Biophys. Acta.-2008.-Vol.1786, No 1.-P.73-82.
21. Goldbergs., Miele M., Hatta N. etal. Melanoma metastasis suppression by chromosome 6: evidence for a pathway regulated byCRSP3 and TXNIP.// Cancer Res.-2003.-Vol.63.-P.432-440.
22. Gunshin H., Mackenzie B., Berger U. et al. Cloning and characterization of a mammalian protoncoupled metal-ion transporter. // Nature.-1997.-Vol.388.-P.482-488.
23. Gutteridge JMC, Rowley DA, Halliwell B. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals and lipid peroxidation in the presence of iron salt: detection of 'catalic' iron and anti-oxidant activity in extracellular fluids. // Biochem. J.-1982.-Vol.206.-P.605-609.
24. Gutteridge JMC. Superoxide-dependent formation of hydroxyl radicals from ferric complexes and hydrogen peroxide: an evaluation of fourteen oron chelators. // Free Radie. Res. Commun.-1990.-Vol.9.-P.119-125.
25. Halliwell B., Gutteridge J.M.C., eds. Free Radicals in Biology and Medicine. New York: Oxford University Press, 2007.
26. Han S., Jeon J., Ju H. etal.VDUPI upregulated by TGF-1 and 1,25-dihydroxyvitamin D, inhibits tumor cell growth by blocking cell-cycle progression.// Oncogene.-2003.-Vol.22.-P.4035-4046.
27. Hann H.W., Stahlhut M.W., Blumbtrg B.S. Iron nutrition and tumor growth: decreased tumor growth in iron-deficient mice.// Cancer Res.-1988.-Vol.48, No 15.-P.4168-4170.
28. Hentze M., Kuhn L. Molecular control of vertebtare iron metabolism: mRNA-based regulatory circuís operated by iron, nitric oxide, and oxidative stress.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1996.-Vol.93.-P.8175-8182.
29. Hiroyassu M., Ozeki M., Kohda H. etal. Specific allelic loss of p 161NK4A tumor suppressor gene after weeks of iron-mediated oxidative damage during rat renal carcinogenesis.// Am. J. Pathol.-2002.-Vol.160.-P.419-424.
30. Hockel M., Vaupel P. Tumor hypoxia: definitions and current clinical, biologic, and molecular aspects.// J. Natl. Cancer lnst.-2001.-Vol.93.-P.266-276.
31. Hsing A.W., McLaughlin J.K., Olsen J.H., Mellemkjar L., Wacholder S., Fraumeni J.F.J. Cancer risk following primary hemochromatosis: a population-based cohort study in Denmark.// Int. J. Cancer.-1995.-Vol.60.-P.160-162.
32. Hui T., Sheth S., Diffley J. et al. Mice lacking thioredoxin interacting protein provide evidence linking cellular redox state to appropriate response to nutritional signal.// J. Biol. Chem.-2004.-Vol.279.-P.24387-24393.
33. Hunt R.J., Zito C.A., Johnson L.A. Body iron
excretion by healthy men and women.// 2009.-Vol. 89, No 6.-P.1792-1798.
34. Ivanov S.D., Kovanko E.G. Changes of blood leucocyte DNA after radio-chemical exposures with low doses and life span shortening of animals.// Toxicol. Lett.-1999.-Vol. 109, Suppl. 1.-P.57.
35. Jiang L., Zhong Y., Akatsuka S. et al. Deletion and single nucleotide substitution at G : C in the kidney of gpt delta transgenic mice after ferric nitrilotriacetate treatment.// Cancer Sci.-2006.-Vol.97.-P.1159-1167.
36. Kato J., Kobune M., Nakamura T. et al. Normalization of elevated hepatic 8-hydroxy-2 deoxyguanosine levels in chronic hepatitis C patients by phlebotomy and low iron diet.// Cancer Res.-2001.-Vol.61.-P.8697-8702.
37. Kijima H., Sawada T., Tomosugi N., Kubota K. Expression of hepcidid mRNA is uniformly supreeesd in hepatocellular carcinoma. BMC Cancer.-2008.-Vol.8.-P.167.
38. Le N.T., Richardson D.R. Iron chelators with high antiproliferative activity up-regulate the expression of a growth inhibitory and metastasis suppressor gene: a link between iron metabolism and proliferation.// Blood.-2004.-Vol.104, No 9.-P.2967-2975.
39. Li J.L., Okada S., Hamazaki S., Ebina Y., Midorikawa 0. Subacute nephrotoxicity and induction of renal cell carcinoma in mice treated with ferric nitrilotriacetate.// Cancer Res.-1987.-Vol.47.-P.1867-1869.
40. Liu M., Okada S. Induction of free radicals and the kidneys of Wistar rats by ferric ethylenediamine-N,N'-diacetate. // Carcinogenesis.-1994.-Vol.15.-P.2817-2821.
41. Liu Y-T. ShangD-G., Akatsuka S. et al. Chronic oxidative stress causes amplification and overexpression of ptprzl protein tyrosine phosphatase to activate -catenin pathway.// Am. J. Pathol.-2007.-Vol.171.-P.1978-1988.
42. Loeb L.A. Mutator phenotype may be required for multistage carcinogenesis.// Cancer Res.-1991.-Vol.51.-P.3075-3079.
43. McDonald A., McDonald J., Pooley F. Mineral fibre content in mesothelial tumours in North America. // Ann. Occup. Hyg.-1982.-Vol.26.-P.417-422.
44. McKie A., Marciani P., Rolfs A. et al. A novel duodenal iron-regulated transporter, I REG 1, implicated in the basolateral transfer of iron to the circulation.// Mol. Cell.-2000.-Vol.5.-P.299-309.
45. Milman N., Pedersen P., Steig T., Byg K., Graudal N., Fenger K. Clinically overt hereditary hemochromatosis in Denmark 1948-85: epidemiology, factors of significance for long-term survival, and cause of death in 179 patients.// Ann. Hematol.-2001.-Vol.80.-P.737-744.
46. Nishina S., Hino K., Korenaga M. et al. Hepatitis C virus-induced reactive oxygen species raise hepatic iron level in mice by reducing hepcidin transcription.// Gastroenterology.-2008.-Vol. 134.-P.226-238.
47. Niederau C., Foscher R., Sonnenberg A., Stremmel W., Trampisch H.J., Strohmyer G. Survival and causes of death in cirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. // N.Engl.J. Med.-1985.-Vol.313.-P.1256-1262.
48. Nishinaka Y., Nishiyama A., Masutani H. et al. Loss of thioredoxin-binding protein-2/vitamin D3 up-regulated protein 1 in human T-cell leukemia virus type 1-dependent T-cell transformation: implications for adult T-cell leukemia leukemogenesis.// Cancer Res.-2004.-Vol.64.-P.1287-1292.
49. Okada S., Hamazaki S., Toyokuni S., Midorikawa 0. Induction of mesothelioma by intraperitoneal injections of ferric saccharate in male Wistar rats.// Br. J. Cancer.-1989.-Vol.60.-P.708-711.
50. Parada L., McQueen P., Misteli T. Tissue-specific spatial organization of genomes.// Genome Biol.-2004.-Vol.5.-R44.
51. Peri No B., Ombra M., Bertoni A. et al. DNA oxidation as triggered by H3K9me2 demethylation drives estrogen-induced gene expression.// Science.-2008.-Vol.319.-P.202-206.
52. Piccinelli P., SamuelssonT. Evolution ofthe iron-responsive element. RNA.// 2007,-Vol.13.-P.952-966.
53. Reynolds L.G., Klein M. Iron-poisonong: a preventable hazard of childhood. // South African Med. J.- 1985.-Vol.67.-P.680-683.
54. Richmond H.G. Induction of sarcoma in the rat by iron-dextran complex.// Br. Med. J.-1959,- Vol. i.-P.947-949.
55. Salahudeen A.A., Bruick R.K. Maintaining mammalian iron and oxygen homeostasis. Sensors, regulation, and cross-talk.// Ann.N.Y.Acad.ScL-2009.-Vol.1177.-P .30-38.
56. Shen C., Zhou Y., Zhan J., Reske S.N., Buck A.K. Chromosome instability and tumor lethality suppression in carcinogenesis.// J. Cellul. Biochem.-2008.-Vol.105, No. 6.-P. 1327-1341.
57. Suzuki Y., Kohyama N. Malignant mesothelioma induced by asbestos and zeolite in the mouse peritoneal cavity.// Environ. Res.-1984.-Vol.35.-P.277-292.
58. Tanaka T., Iwasa Y., Kondo S., Toyokuni S. High incidence of allelic loss on chromosome 5 and inactivation of pl5INK4B and pl6INK4A tumor suppressor genes in oxystress-induced renal cell carcinoma of rats.// Oncogene.-1999.-Vol.18.-P.3793-3797.
59. Tomosugi N., Kawabata H., Wakatabe R. et al. Detection of serum hepcidin in renal failure and inflammation by using ProteinChip System.// Blood.-2006.-Vol. 108.-P.1381-1387.
60. Toyokuni S. Iron-induced carcinogenesis: the role of redox regulation. // Free Radic. Biol. Med.-1996.-Vol.20.-P.553-566.
61. Toyokuni S. Role of iron in carcinogenesis: Cancer as a ferrotoxic disease. // Cancer Sci.-2009,-Vol.100, No 1.-P.9-16.
62. Toyokuni S., Okamoto K., Yodoi J., Hiai H. Persistent oxidative stress in cancer.// FEBS Lett.-1995.-Vol.358, No 1.-P.1-3.
63. Weaver J., Pollack S. Low-Mr iron isolated from guinea pig reticulocytes as AMP-Fe and ADP-Fe complexes. // Biochem. J.-1989.-Vol.261.-P.787-792.
64. Weinstein D., Roy C., Fleming M., Loda M., Wolfsdorf J., Andrews N. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease.// Blood.-2002.-Vol. 100.-P.3776-3 781.
65. Wriggleworth J.M., Baum H. The biochemical function of iron. In: Jacobs A., Worwood M. eds. Iron in Biochemistry and Medicine, II London: Academic Press, 1980, P.29-86.
66. Wrighting D.M., Andrews N.C. Iron homeostasis and erythropoiesis.// Curr.Top. Dev. Biol.-2008,-Vol.82.-P.141-167.
67. Wu T., Sempos C., Freudenheim J., Muti P., Smit L. Serum iron, cooper and zink concentrations and risk of cancer mortality in US adults. // Ann. Epidemiol.-2004.-Vol.14.-P.195-201.
68. Yamaguchi K., Mandai M., Toyokuni S. et al. Contents of endometriotic cysts, especially the high concentration of free iron, are a possible cause of carcinogenesis in the cysts through the iron-induced persistent oxidative stress.// Clin. Cancer Res.-2008.-Vol.14.-P.32-40.
69. Zacharski R.L., Chow B.K., Howes P.S., Shamaeva G. et al. Decreased cancer risk after iron reduction in patients with peripheral arterial disease: results from a randomized trial. // J. Natl. Cancer Inst.-2008.-Vol.100, No 14.-P.996-1002.
70. von Zglinicki T., Pilger R., Sitte N. Accumulation of single-strand breacks is the major cause of telomere shortening in human fibroblasts.// Free Radic. Biol. Med.-2 000.-Vol.28.-P. 64-74.
Ivanov S.D. Iron as a carcinogenic ecotoxicant
Russian Scientific Center for Radiology and Surgical Technologies, St.-Petersburg
Iron plays an important role in oxidative lesions of tissues with a consequent carcinogenesis. Over some recent years the understanding of iron metabolism, molecular mechanism of hemochromatosis and carcinogenesis induced by iron significantly enhanced. A notion of oxi-genomics was introduced. To effectively prevent a carcinogenesis process induced by iron , data are of importance about how a reduced iron level obtained by bloodletting or chelating of this metal decreases a risk of tumor formation.
Материал поступил в редакцию 10.03.2010 г.
