CC BY
37
АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА
И.Н. ГРИГОРЬЕВА 11 2, д.м.н., профессор,
1 ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН, 2 ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
ЖЕЛЧНОКАМЕННАЯ БОЛЕЗНЬ:
ЕЩЕ ОДИН КОМПОНЕНТ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА?
Изменения, произошедшие за последние 30 лет в образе жизни людей, привели к драматическому росту распространенности во всем мире симптомокомплекса, получившего название «метаболический синдром» (МС), который является сочетанием абдоминального ожирения, артериальной гипертонии (АГ), дислипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности (ИР), нарушения системы гемостаза и хронического субклинического воспаления (ATP III; NCEP, 2001) [1]. В 2000 г. Американская ассоциация клинических эндокринологов предложила ввести для МС свой шифр — 277.7 по МКБ-9 [2].
Ключевые слова: ожирение, метаболический синдром, холестерин, сахарный диабет
астущая эпидемия ожирения и МС предрасполагает к эскалации холестеринового холелитиаза [3]: в развитых странах больные с МС составляют 15—25% [1, 4], больные с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) — 10—15%, причем в обоих случаях отмечается тенденция к «омоложению» больных [5, 6]. Частота ЖКБ растет не только с возрастом [5], но и пропорционально метаболическим нарушениям: ЖКБ выявляют у 17,6% лиц с сахарным диабетом (СД), у 64,7% людей с избыточной массой тела, при ожирении III—IV степени частота ЖК достигает 100% случаев [7]. Многие авторы подтверждают связь ЖКБ и МС (или его компонентов) [5, 8, 9, 10, 11, 12, 13]. Немало факторов риска является общими для ЖКБ и МС (избыточная масса тела, возраст, гипергликемия, АГ, дис-липидемия и т. д.). Cojocaru C. и соавт. (2010) подтверждают связь между наличием холестериновой ЖКБ и компонентами МС (ИР, избыточная масса тела, гипергликемия, увеличение окружности талии, АГ) и даже предлагают считать ЖКБ составной частью МС [14]. Причем, по мнению Ata N. и соавт. (2011), наличие МС является независимым предиктором осложненного течения ЖКБ [15].
Общепризнано, что ожирение является наиболее важным фактором холестеринового холелитиаза [5, 8, 11, 16, 17, 18, 19]. В частности, доказано, что ожирение напрямую связано с гиперхолестеринемией [20]. Висцеральный жир обладает большей эндокринной и паракринной активностью, в нем отмечена высокая плотность Рз-адренорецепторов, низкая плотность а2-адренорецепторов и инсулиновых рецепторов, висцеральный жир является источником повышенной выработки неэстерифицированных свободных жирных кислот (СЖК), множества адипоцитокинов, таких как фактор некроза опухоли a (TNF-a), адипонектин, гормоны — резистин, лептин, грелин, а также эстрогены, эйкозаноиды и др. Все эти пептиды влияют на чувствительность тканей к инсулину, их дисбаланс приводит к ИР — центральному звену в патогенезе МС [2, 21]. Также доказано значение большинства этих агентов при ЖКБ: TNF-a [22, 23, 24], лептина [25, 26, 27], адипонек-тина [25, 28], грелина [29, 30], висфатина [31], эстрогенов [32, 33, 34], эйкозаноидов [35].
ШБ-а снижает чувствительность к инсулину, что ведет к увеличению количества СЖК в мышцах и, следовательно, к ИР [36]. Ожирение повышает экспрессию гена ШБ-а, это стимулирует накопление триглицеридов в адипоцитах, ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, также приводя к ИР [37, 38]. У женщин с ЖКБ в постменопаузе было выявлено значительное повышение концентрации Т№-а по сравнению с женщинами без ЖКБ [22]. Т№-а повреждает абсорбирующую функцию эпителия слизистой оболочки желчного пузыря [23]. В присутствии ШБ-а увеличивается продукция mRNA муцина МиС5АС, который адсорбирует кристаллы холестерина в желчи и промотирует образование желчных камней [24]. В других работах, напротив, не обнаружено различий в концентрации ШБ-а у лиц с ЖКБ и без нее [39].
Лептин ингибирует синтез гипоталамического нейропептида, который стимулирует аппетит [2, 40]. При гиперлепти-немии происходит еще большее накопление СЖК, в свою очередь усугубляющее ИР, которая является составляющей частью МС [21, 41]. Гиперлептинемия ассоциирована и с ЖКБ [25, 26]. Так, у больных с ЖКБ была обнаружена значимая прямая связь между содержанием лептина в крови и индексом массы тела Кетле, уровнями общего холестерина, инсулина и трансаминаз в крови [27]. Лептин увеличивает секрецию холестерина в желчь и способствует образованию холестеринового холецистолитиаза у людей [42]. В эксперименте доказано, что лептин регулирует экспрессию целого ряда генов, ответственных за патогенез холестериновой ЖКБ [43]: генов рецептора холецистокинина А (ХЦК А), ацетилхолин-бета-2-рецептора, Са+-кальмодулин-зависимой протеинкиназы, муцина 3, ГМГ-КоА-редуктазы и рецептора липопротеинов низкой плотности, а также генов, регулирующих рН желчи, транспорт воды, натрия, хлоридов и бикарбонатов [44].
Около 10 лет назад была доказана прямая зависимость между чувствительностью клеток к инсулину и уровнем ади-понектина в крови [45]. Показано, что концентрация адипо-нектина обратно пропорционально коррелирует с ИР, что позволяет авторам считать уровень циркулирующего адипо-нектина маркером ИР [46]. Содержание адипонектина, который вырабатывается в белой жировой ткани и оказывает системное антиатерогенное, антидиабетическое и противовоспалительное действие [47], снижено у больных с ожирени-
ем [48], МС [49] и ЖКБ [25]. В эксперименте гипоадипонекти-немия сопровождалась снижением уровня антинуклеирую-щего аполипопротеина А1 в желчи, утолщением стенок желчного пузыря и накоплением гликопротеина в слизистой желчного пузыря, а также повышением экспрессии фосфоли-пазы А2-1УА в желчном пузыре [28].
Грелин является эндогенным лигандом рецептора гормона роста и мощным стимулятором выброса этого гормона, а также участвует в регуляции потребления пищи и расхода энергии
[29]. В эксперименте при отсутствии рецепторов к ХЦК грелин частично выполняет функции ХЦК при потреблении пищи
[30]. Ранее было доказано, что распространенность МС [51] и ЖКБ [29] обратно пропорционально связаны с концентрацией грелина в крови. Среди североамериканских индейцев племени Пима, где отмечено до 75% лиц, страдающих ЖКБ [52], выявлена значительно меньшая концентрация грелина по сравнению с лицами кавказоидной расы, где частота ЖКБ не превышает 10—15% [53]. Считается, что грелин в основном синтезируется в желудке, но и в желчном пузыре обнаружена мРНК грелина, что подтверждает еще один источник его выработки [29]. Высказывается гипотеза о протективной роли повышенной концентрации грелина по отношению к холелитоге-незу ^ = 0,27, 95% С1 0,09—0,82, р = 0,02), причем, по мнению авторов, этот эффект грелина как мотилино-подобного пептида может быть опосредован его стимулирующим влиянием на двигательную функцию желчного пузыря [29].
Висфатин — адипокин, известный как пре-В-клеточный колониестимулирующий фактор, который обладает инсулиномиметической активностью [54]. При этом висфатин связывается с рецепторами инсулина на сайте, отличном от сайта связывания с инсулином, поэтому введение висфатина снижает уровень глюкозы крови в эксперименте [55] и у людей [56] за счет снижения выброса глюкозы из клеток печени и стимулирования утилизации глюкозы в адипоцитах и миоцитах [2, 57]. Было доказано повышение содержания висфатина в крови при СД, ожирении, АГ и других сердечно-сосудистых заболеваниях [58]. Уровни висфатина в сыворотке крови были значительно повышены у больных и с холестериновыми, и с пигментными желчными камнями в сравнении со здоровыми людьми, причем наиболее тесная прямая связь была выявлена между концентрацией висфатина и холестериновой ЖКБ [31].
В патогенезе МС важную роль играет ИР, гиперинсулине-мия, гипергликемия, которые зачастую реализуются в развитие СД. По данным многих авторов, СД 2-го типа значительно увеличивает риск ЖКБ [5, 7, 8, 9]. Доказано, что желчные камни являются предикторами риска развития СД 2-го типа ^ = 1,42, 95% С1 1,21—1,68, р < 0,05) [59].
В одних исследованиях была показана более высокая распространенность ЖКБ среди больных СД по сравнению с лицами без СД [60, 61, 62, 63], в других не было выявлено ассоциации между СД и ЖКБ [64, 65, 66]. При проведении эпидемиологического исследования ВОЗ «МОНИКА» в неорганизованной популяции г. Новосибирска (1994—1995 гг.) в мужской популяции в возрасте 35—54 лет не было выявлено связи между СД и ЖКБ, в женской популяции в возрасте 25—64 лет такая связь была обнаружена: частота ЖКБ у всех
обследованных женщин составляет 10,5%, а среди женщин с СД — 37,5%, р < 0,01, кроме того, в женской популяции 25— 64 лет распространенность СД составляла 6,7%, среди женщин с ЖКБ выявлено 20,0% лиц с СД, p < 0,05 [5]. Желчные камни считают маркером ИР даже у лиц без ожирения и без СД [67].
Возможные механизмы связи между ЖКБ и СД — снижение экспрессии гена рецептора ХЦК-А и, как следствие, снижение чувствительности к ХЦК [68], что может быть одной из причин гипомоторики желчного пузыря при СД [69], снижение экспрессии коактиватора 1 PPARG (peroxysome prolifera-tor-activated receptor-gamma coactivator 1 — PGC-1) у больных СД, приводящее к уменьшению синтеза желчных кислот [70].
Гипертриглицеридемия (ГТГ) и гипоальфахолестерине-мия являются компонентами МС [1, 2, 4, 11, 14, 71]. Многие
■ В развитых странах больные с МС составляют 15-25%, больные с желчнокаменной болезнью (ЖКБ) -10-15%, причем в обоих случаях отмечается тенденция к «омоложению» больных.
авторы признают ГТГ и гипоальфахолестеринемию факторами риска ЖКБ [72, 73, 74]. Доказано, что желчный пузырь при ГТГ менее чувствителен к ХЦК [75]. В уже упоминавшемся эпидемиологическом исследовании ВОЗ «МОНИКА» установлено, что вероятность обнаружения ЖКБ у женщин возрастает в 2 раза при условии превышения концентрации триглицеридов в сыворотке крови более 2,03 ммоль/л, р < 0,05 [5].
Таким образом, наиболее значимый вклад в патогенез как МС, так и ЖКБ вносят висцеральное ожирение с каскадом метаболических нарушений. Патогенетическое лечение МС до настоящего времени не разработано, в основном проводится терапия «по синдромам» — корректируется дислипиде-мия (статины, фибраты и др.), гипергликемия и ИР (бигуани-ды, тиазолидиндионы, глиниды, инкретиномиметики, ингибиторы дипептидил-пептидазы IV и др.), АГ (ингибиторы АПФ и рецепторов АПФ и др.), избыточный вес (орлистат, сибутра-мин и др.), системное воспаление (ингибиторы ШБ-а и др.). Применение препаратов УДХК у больных с МС является патогенетически обоснованным благодаря основным механизмам действия УДКХ — антиоксидантному, противовоспалительному, антифибротическому, литолитическому, гиполипидемиче-скому и т. д. Влияние УДХК на обмен холестерина позволяет рассматривать возможность ее применения для коррекции липидных нарушений у таких больных, на основании чего можно сделать вывод о том, что препараты УДХК целесообразно использовать более чем у половины больных МС с поражением печени, в частности с ЖКБ [76]. Возможно, создание лекарств на основе адипокинов и цитокинов, а также генная инженерия позволят разработать новые направления в терапевтической стратегии при сочетании ЖКБ и МС.
%
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА
