CC BY
41
УДК 615.015.8
ЗАВИСИМОСТЬ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЛИМФАТИЧЕСКОГО ДРЕНАЖА ЗАДНЕЙ КОНЕЧНОСТИ КРЫСЫ ОТ ДОЗИРОВКИ, ДЛИТЕЛЬНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ И СПОСОБА ВВЕДЕНИЯ ЦЕФТРИАКСОНА
Павел Вениаминович ПОПОВ, Борис Яковлевич СЫРОПЯТОВ, Татьяна Фёдоровна ОДЕГОВА
ГБОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Минздравсоцразвития России 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2
В работе показано, что функциональное состояние лимфатического дренажа задней конечности крыс зависит от дозировки, длительности и способа введения цефтриаксона. При внутримышечном введении антибиотика в максимальных дозах начиная с 4-х суток происходит угнетение лимфатического дренажа и формирование состояния лимфотоксичности. Лимфотоксичность препаратов необходимо учитывать при лечении больных с явлениями лимфостаза любой локализации. Лимфотропное введение цефтриаксона минимизирует его лимфо-токсичность, при ней нарушения лимфооттока минимальны даже при максимальной концентрации препарата и длительных курсах введения.
Ключевые слова: лимфотоксичность, лимфостаз, лимфотропная терапия, цефтриаксон.
Большое значение в патогенезе любого воспаления принадлежит лимфатической системе, особенно это важно учитывать на практике при локализации патологического очага на нижних конечностях или на фоне уже имеющейся у больных лимфовенозной недостаточности любого генеза. Еще большую роль данное явление имеет при хронических формах воспаления у пожилых людей. В настоящее время далеко не все фармакологические препараты тестируются на влияние лимфодренажной функции лимфатической системы человека или экспериментальных животных. Известно, что лекарственные средства могут изменять лимфоотток, например, некоторые антибиотики его увеличивают (лимфостимуляторы), другие угнетают (лим-фосупрессоры), третьи не изменяют [2]. Однако практически отсутствуют данные о влиянии препаратов на лимфодренаж в зависимости от их концентрации, длительности и способа введения [3, 5]. В настоящее время длительность антибиотикотерапии варьируется в большом диапазоне (от 1-3 сут при антибиотикопрофи-лактике и до классических сроков терапии [6]), поэтому в данной работе авторы хотят показать зависимость лимфодренажа от длительности введения противобактериального препарата,
тем самым доказав еще один механизм положительного действия антибиотикопрофилактики, помимо прямого антибактериального эффекта.
Целью исследования явилась оценка функционального состояния лимфатического дренажа задних конечностей у крыс и возможных признаков проявления лимфотоксичности це-фтриаксона при различных дозировке, длительности и способе введения.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Объектом исследования были крысы линии Вистар массой 200 г в возрасте 2 мес. Животные содержались в условиях вивария, регламентируемых приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 г. Опыты проводили в соответствии с приказами МЗ СССР № 755 от 12.09.77 г. и № 701 от 27.07.1978 г. об обеспечении принципов гуманного обращения с животными.
Животные были разделены на VI серий по 5 групп, в каждой группе по 6 крыс. Номер группы соответствовал длительности введения препарата в сут. Крысы I и II серий являлись контрольными, в I серии животным ежедневно (от 1 до 5 сут) внутримышечно, а в II серии лимфотропно [3, 5] в правую стопу вводили по 0,2 мл изотонического раствора натрия хлори-
Попов П.В. - к.м.н., подполковник полиции, специалист профессиональной подготовки, e-mail: popov.pv@list.ru
Сыропятов Б.Я. - д.м.н., проф., зав. кафедрой физиологии и патологии Одегова Т.Ф. - д.м.н., проф., ректор
да. Животным III и IV серий ежедневно (от 1 до 5 сут) внутримышечно в правое бедро вводили цефтриаксон, растворенный в 0,2 мл изотонического раствора натрия хлорида, в дозах соответственно 50 и 5 мг/кг в сутки. Крысы V и VI серий получали антибиотик по аналогичной схеме лимфотропно в правую стопу [2]. Цефтриаксон удобен в экспериментальном применении, так как его можно вводить один раз в сутки, более того, нами не найдены в научной литературе данные о влиянии его на дренажную функцию лимфатической системы.
По истечении срока эксперимента у животных каждой группы, сразу после последней инъекции, определяли функциональное состояние лимфатической системы [1]. Оценку лимфатического дренажа задней конечности крысы производили методом хромолимфоскопии, позволяющим оценивать состояние лимфодинамики. Для этого определяли время от момента интер-стициальной инъекции в левую стопу до появления маркера-красителя в аортоподвздошном лимфатическом узле брюшной полости, для чего использовался 1%-й раствор метиленового синего [4].
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с помощью лицензионного пакета прикладных программ Statistica 6.0. (Stat Soft Inc, США). Применялись методы вариационной статистики: определение среднего арифметического, среднего квадратичного отклонения, стандартной ошибки среднего арифметического. Статистическая значимость различий сравниваемых признаков в группах оценивалась с помощью непараметрического U-теста Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при уровне р < 0,05, что соответствует 95 % вероятности безошибочного прогноза.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные результаты представлены в таблице.
В I серии во всех группах экспериментальных животных функциональное состояние лимфатического дренажа задней левой конечности сохранялось на одинаковом уровне. Отмечалась некоторая тенденция незначительного снижения лимфодренажа (р > 0,05), что может быть реакцией лимфатической системы на альтеративное воспаление от инъекций, которые своим количеством могли приводить к стрессу и прямому нарушению иглами анатомической целостности микроциркуляторного русла, возникновению гематом и реакции региональных лимфатических узлов. Необходимо также учитывать влияние многочисленных наркозов на функциональное состояние лимфатической системы.
Во II серии по сравнению с первой лимфо-отток при нарастании сроков введения угнетался в меньшей степени (р < 0,05), что косвенно говорит о преимуществе лимфотропного введения лекарств, даже простого физиологического раствора, вследствие развития менее выраженной воспалительной реакции со стороны региональных лимфатических узлов и сохранением их дренажной функции.
Результаты III серии эксперимента демонстрируют, что цефтриаксон, который вводили в максимальной дозировке внутримышечно, достоверно ускоряет лимфодинамику в 1-3-и сутки после инъекции (р < 0,05), но начиная с 4-х сут происходит значительное замедление лим-фоотока (р < 0,05) по сравнению с показателями I серии. Это свидетельствует о смене влияния препарата на лимфодренаж в зависимости от сроков введения при максимальных дозах, когда в тканях накапливается токсическая концен-
Таблица
Время (мин) появления метилового синего, введенного лимфотропно в левую стопу крыс, в левом аортоподвздошном лимфоузле при антибиотикотерапии цефтриаксоном (М ± т)
№ серии № группы, длительность введения цефтриаксона, сут
1 2 3 4 5
I 9,1 ± 0,8 9,2 ± 0,7 9,4 ± 0,9 10,9 ± 0,8 12,1 ± 0,9
II 8,8 ± 0,7 8,9 ± 0,6 9,1 ± 0,9 9,1 ± 0,8 9,4 ± 0,8
III 7,1 ± 0,5# 7,7 ± 0,6# 8,9 ± 0,7 12,9 ± 1,1*,# 16,2 ± 1,4*,#
IV 7,6 ± 0,5# 7,7 ± 0,6# 7,9 ± 0,6 8,2 ± 0,7#,л 8,4 ± 0,7#,л
V 7,2 ± 0,4# 7,4 ± 0,5# 7,5 ± 0,5#' 8,7 ± 0,7^ 9,9 ± 0,8^
VI 7,2 ± 0,3# 7,3 ± 0,5# 7,2 ± 0,6# 7,4 ± 0,6# 7,5 ± 0,5#,л
Примечание. Обозначены статистически значимые (р < 0,05) отличия от величины соответствующего показателя: * - предшествующего срока внутри одной серии, # - контрольной серии, л - при введении максимальной (50 мг/кг в сутки) дозы в аналогичной группе, • - при внутримышечном способе введения в аналогичной группе.
трация лекарства и продуктов его метаболизма. Это можно расценить как проявление лимфо-токсичности, по подобию патогенеза проявления гепатотоксичности.
В IV серии благодаря малым дозам явления лимфотоксичности практически не обнаруживались во все сроки эксперимента по сравнению с III серией (р < 0,05), но лимфодинамика была достоверно ускорена по сравнению с результатами первой контрольной серии (р < 0,05). Это косвенно подтверждает лимфостимулирующий эффект цефтриаксона, но при таких низких концентрациях его терапевтическое антимикробное действие может быть недостаточным, ведь при классических способах введения лекарств они равномерно распределяются по всему организму согласно фармакодинамике. Данный недостаток легко исправим посредством региональной лим-фотропной антибиотикотерапии, при которой фармпрепарат в необходимом лимфатическом регионе сохраняется намного дольше и в большей концентрации относительно классических способов введения лекарств.
В V серии эксперимента во всех группах животных благодаря региональному лимфо-тропному введению антибиотика даже при максимальных дозах лимфотоксичность минимальна, т. е. лимфодренаж задней конечности крыс не нарушался даже в 5-й группе. В данной серии лимфодинамика задней конечности крыс была достоверно ускорена по сравнению со второй контрольной серией (р < 0,05), и даже относительно III серии эксперимента наблюдалась тенденция к усилению лимфодренажа. Это объясняется тем, что при лимфотропной терапии санируются непосредственно региональные лимфатические узлы, и лимфодренаж усиливается [2]. Данное явление благоприятно влияет на инволюцию любого воспалительного очага
[4].
Функциональное состояние лимфатической системы животных VI серии не изменялось во всех группах наблюдения и было достоверно лучше, чем во II серии. Это доказывает, что при данной схеме и способе химиотерапии не происходит угнетение лимфодинамики во всех сроках эксперимента и возможна экономия препарата при сохранении высокого терапевтического эффекта.
ВЫВОДЫ
1. Функциональное состояние лимфатического дренажа задней конечности крыс, которое оценивали методом хромолимфоскопии, зависит от дозы, длительности и способа введения цефтриаксона.
2. При внутримышечном введении цефтри-аксона в максимальной дозе начиная с 4-х суток происходит угнетение лимфатического дренажа, т. е . формирование и проявление лимфотоксич-ности препарата, что необходимо учитывать при лечении больных с явлениями лимфастаза любой локализации [5] .
3. Лимфотропный метод введения цефтри-аксона в заданный лимфатический регион минимизирует лимфотоксичность антибиотика, т. е. предотвращает и компенсирует нарушения лимфооттока даже при максимальных концентрациях и на всех сроках эксперимента, что говорит о явном преимуществе данного способа химиотерапии.
4. В эффективности антибиотикопрофилак-тики в периоперационном периоде послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений определённую роль играет лимфостимулирую-щее действие антибиотиков.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Горчаков В.Н. Морфологические методы исследования сосудистого русла. Новосибирск, 1997. 20-23.
2. Ефименко Н.А., Черняховская Н.Е., Вырен-ков Ю.Е. Руководство по клинической лимфоло-гии. М., 2001. 160 с.
3. Панченков Р.Т., Ярема И.В., Сильмано-вич Н. Н. Лимфостимуляция. М., 1986. 242 с.
4. Попов П.В., Сыропятов Б.Я. Влияние лим-фостимуляции на лимфатический дренаж задней конечности крысы на фоне центрального лимфастаза // Патологич. физиол. эксперим. терапия. 2008. (1). 12-14.
5. Поташов Л.В., Бубнова Н.А., Орлов Р.С. и др. Хирургическая лимфология. СПб.: СПбГЭТУ «ЛЭТИ», 2002. 272 с.
6. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2002. 393-397.
THE DEPENDENCE OF THE FUNCTIONAL STATUS OF THE LYMPHATIC DRAINAGE IN THE RAT HIND LIMB ON THE DOSAGE AND MODE OF CEFTRIAXONE ADMINISTRATION AND THE DURATION OF CHEMOTHERAPY
Pavel Veniaminovich POPOV, Boris Yakovlevich SYROPYATOV, Tatyana Fedorovna ODEGOVA
Perm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation 614990, Perm, Polevaya str., 2
The dependence of the functional status of the lymphatic drainage in the rat hind limb on the dosage and duration of chemotherapy and the mode of ceftriaxone administration has been studied. It has been proved that the functional status of the lymphatic drainage in the hind limbs of rats really depends on the dosage and duration of chemotherapy and mode of administration of ceftriaxone. If ceftriaxone was administered intramuscularly to the maximum dose, then the suppression of the lymphatic drainage begins after 4 days of treatment, i.e. the lymphatic toxicity comes about. The drugs' lymphatic toxicity should be considered when treating patients with the lymphostasis symptoms of any location. The lymphotropic introduction of ceftriaxone minimizes the lymphatic toxicity of this drug; moreover violation of the lymph drainage is minimal even at the highest concentrations and prolonged courses of antibiotic therapy.
Key words: lymphatic toxicity, lymphostasis, lymphotropic therapy, ceftriaxone.
Popov P.V. - candidate of medical sciences, police lieutenant colonel, specialist of professional training, e-mail: popov.pv@list.ru
Syropyatov B.Ya. - doctor of medical sciences, professor, head of the chair of general physiology and pathology Odegova T.F. - doctor of medical sciences, professor, rector
