CC BY
19
© Коваленко В.М., Шевчук C.B. УДК 616.5-002.52-085.262
ЗАСТОСУВАННЯ СУЛОДЕКСИДУ В КОМПЛЕКСНОМУ Л1КУВАНН1 ХВОРИХ НА СИСТЕМНИЙ ЧЕРВОНИЙ ВОВЧАК З ВТОРИННИМ АНТИФОСФОЛ1П1ДНИМ СИНДРОМОМ
Коваленко В.М., Шевчук C.B.
Нацюнальний науковий центр „1нститут кapдioлoгiï ¡м. акад. М.Д.Стражеска" АМН Украши Вшницький нацюнальний медичний ушверситет ¡м. М.1.Пирогова
Обладая антиагрегантными, антикоагулянтными и фибринолитическими свойствами сулодексид в дозе 500 ЕД/сутки в течении 6 месяцев лечения существенно улутшал еф-фективность фармакотераии больных АФС. Его использование позволяет не только существенно уменьшить сердечно-сосудистые манифестации СКВ и нарушения в системе гемостаза, но и позитивно влиять на липидный спектр и функцию ендотелия.
Ключевые слова: комплексное лечение, системная красная
ГНкування антифосфолодного синдрому (АФС) та ¡нших порушень в систем! гемостазу у хворих на сис-темний червоний вовчак (СЧВ) залишаеться складною, далеко не виршеною проблемою. Вщомо також, що у частини хворих на СЧВ, незалежно вщ наявност1 чи вщсутност1 АФС розвиваються й ¡нш1 розлади ге-мокоагуляци (пперф^риногенемт, дефщит протеТну С, тканинного активатора плазмшогену (ТАП)) тощо. Тому очевидно, що поеднання рЬних порушень в систем! гемостазу у хворих з АФС збтьшуе частоту роз-витку тромботичних ускладнень у цюТ категори хворих. Застосування традицшноТ патогенетичноТ терапп (глюкокортико'щю та ¡мунодепресантв) в значнш м1р1 зменшуе активнють запального процесу \ лише част-ково профтактуе розвиток пперкоагуляци [23,25,31].
В клшщ1 для профтактики та лкування тромбозв у хворих з АФС в бтьшосл випадюв використовують ¡нпб1тори агрегаци тромбоцитв (аспфин, т1клопщин) антикоагулянти прямот та непрямот дм (гепарин, вар-фарин) [14,24,25,27]. Однак поряд з високою клЫм-ною ефективнютю цих препарата Тх використання потребуе ретельного клшмнного та лабораторного контролю через загрозу розвитку побмних ефектв. В лкуваны тромботичних ускладнень асоцшованих з АФС поряд з1 стандартними препаратами, а ¡нод1 й самостшно, робились спроби використати й ¡нпб1тори тромбоцитарних АДФ-рецептор1в (клопщогрель) [1б,30]. Однак, незважаючи на це частота тромботичних ускладнень залишаеться високою, що потребуе подальшого пошуку нових пщходв до профтактики ускладнень у хворих з СЧВ та АФС.
У зв'язку з цим нашу увагу привернув препарат з групи глкозамшоглкашв (ГАГ) - сулодексид, який завдяки багаторвневому регуляторному впливу на систему гемостазу у хворих з судинними ураженнями [18] може виявитись перспективним для використання не лише для профтактики, але й лкування тромботичних ускладнень у хворих з АФС. Перспективнють використання цього препарату у хворих на СЧВ ви-пливае також з його вазопротекторних властивостей, здатност1 збтьшувати негативний заряд ендотел1аль-них кп1тин та Тх резистентнють до пошкоджуючих фактора (¡мунними комплексами, цитокшами, протеаза-ми), зменшувати проникнють базальноТ мембрани
волчанка, антифосфолипидный синдром ендотел1ю, прол1ферац1ю гладком'язевих кл1тин, а саме зниження протизапальноТ та антикоагулянтноТ активное^ ендотел1ю за рахунок активаци тромбшу у хворих з АФС е одним з важливих патогенетичних чиннигав тромбогенезу [17,26].
3 огляду на вищезазначене метою нашого досль дження було комплексно оцшити фармакологмний ефект сулодексиду у хворих на СЧВ з АФС за динамь кою клшмних прояви АФС, станом системи гемостазу, функци ендотел1ю та показниками лтщного спектру кровг
Матер1али та методи
Нами проведено "вщкрите", контрольоване досль дження, в яке було включено 48 хворих з визначеним чи ймовфним АФС. Дагноз СЧВ встановлювали на основ! критерив АСР (1997) \ формулювали зпдно класифкаци, рекомендовано! Асоцтцюю ревматоло-пв УкраТни (2002). Дагноз АФС встановлювали на основ! вщомих критерив [1,2]. Визначений АФС конс-татували при наявност1 не менше 2 клшмних критерив та високих р1выв антитт до кардюлтЫу !дО в сирова-тц1 кровг Ймовфний АФС встановлювали при наявно-сл 2 клшмних критерив та помфного збтьшення рв-шв антитт до кардюлтшу !дО, або одного клУчного критер1ю та високих рюнв антитт до кардюлону !дО.
Вмют сумарних антитт до кардюлтшу, фосфати-дилсерину, фосфатидилЫозитолу та фосфатидноТ кислоти класу !дО та антитт до р2-гл1копроте'шу 1 кпаав !дО, !дА, !дМ в сироватц1 кров1 визначали ¡му-ноферментним методом з використанням комерцмно-го набору ф1рми "ОРОепТес", Ымеччина, згщно ¡н-струкци ффми-виробника.
В залежносл вщ використаного методу лкування, хвор1 були подтеы на дв1 групи. Першу групу - конт-рольну скпапи 23 хворих з АФС, яю отримували зага-льноприйняту тератю. До другоТ основноТ групи -ввшшли 25 хворих з АФС, яким додатково призначали сулодексид у добовш доз1 500 ЛО/добу, в два прийо-ми пюля Тжк Формування груп здмснювалось за принципом випадковосл. Клшмна характеристика хворих пюля формування груп представлена в табл. 1. Вра-ховуючи, що упродовж 1 мюяця лкування 2 хворих вибуло з дослщження (один пацент - внаслщок смерл
пов'язаноТ з нефротичним синдромом та розвитком уреми, другий хворий - внаслщок розвитку гостроТ серцево-судинноТ недостатност1), в таблиц! представлен! лише дат тих пацюнтв, що закшчили контрольо-ване дослщження.
Серед обстежених нами хворих з вторинним АФС глюкокортикоТди (ГК) отримували 87% (40 хворих), 52% (24 хворих) отримували амшохшол1нов1 похщш, 6,5% (3 хворих) азатюприн, \ 39% (18 хворих) призна-чались НПЗП (д1кпофенак чи ымесулщ). Стосовно ГК, азатюприну та амшохЫолшових похщних, то упро-довж спостереження Тх дозу залишали такою, якою вона була на початку дослщження. Строк контрольо-ваного дослщження склав 6 мюяцю. Контрольш пока-зники реестрували до початку, через 1 та 6 мюяцв лкування.
Критертми включения до дослщження були чоло-вки та жшки вком вщ 18 до 55 роюв, у яких АФС був верифкований клшнно та додатково пщтверджений титром АФЛ-АТ чи антитт до бета-2-гглкопротеТну-1 \ яю дали згоду на участь в дослщжены. Критертми викпючення були декомпенсована серцева недостат-нють, цукровий д1абет, гострий коронарний синдром давнютю менше 6 мю, оперативш втручання протягом останых 3 мю, ппотиреоз, цироз печЫки, порушення функци нирок (рвень креатиншу вищий за 150 мкмоль/л), прийом вазопротекторних та пполодемм-них засобю, антикоагулянтв прямот та непрямо! дм, ¡нпб1тор1в агрегаци тромбоцита менш ыж за 1 мюяць до включения в дослщження, пщвищення печшкових трансамшаз бтьш шж в два рази вище нормальних значень, ваптнють.
Для вивчення функци ендотел1ю використовувапи ехолокац1ю високого розршення та доплерограф1ю плечовоТ артери, яку виконували як описано Се!егта]ег О. та ствав. [8]. Ендотелшзалежну вазо-дилятац1ю плечовоТ артери (ЕЗВДПА) оцшювали за
На першому етат дослщження ми проаналЬували динамку клшнних проявв АФС nifl впливом рЬних BapiaHTiB лкування. Встановлена здатнють сулодек-сиду прискорювати зворотну динамку основних KniHi-чних проявв АФС. Так, в основнш rpyni, nifl впливом комплексного лкування упродовж 6 мюяцю повтори! рецидиви артер1альних та венозних тромбозв вияв-лялись у 25% тод1 як у хворих контрольно! групи у 31,8%. Ще 27,5% хворих контрольно! групи перенесли повторы TIA, в той час як в rpyni з сулодексидом лише 12,5%. nofliÖHi BiflMiHHOCTi м1ж трупами отримаы стосовно ¡нших KniHi4HHX проявв АФС. Так, якщо в rpyni „сулодексид" частота повторних м1гренозних атак, атчастого люедо виявлялась у 12,5% та 29,2%, то в контрольна rpyni у 18,2% та 31,8%, в1дпов1дно.
змЫою ii д1аметру, який вимфювали до та пюля тим-часовоТ оклюзи судини манжеткою тонометру (реактивна пперемт). Локацт плечовоТ apTepii асоц1юва-лась з вЬуалЬацюю TT внутршнього диметру та зд1йс-нювалась в середнш третиш плеча. Запис ехограм в В-режим1 ехолокаци та спектру потоюв KpoBi в режим! ¡мпульсного доплеровського сканування виконували на ультразвуковому сканер! "Sonoline 6000 C" (Medisson, ГНвденна Корея) на 30, 60 та 90 секунд! пюля декомпреси манжетки манометру. Критерюм адекватноТ ендотел1альноТ BiflnoBifli на ¡шем1ю вважа-ли дилатац1ю плечовоТ apTepiT бтьше 8% вщ вихщно-го диметру судини через 30 секунд пюля декомпреси. Bei вимфювання ендотел1альноТ релаксаци виконували з 8 до 10 годин ранку.
Товщину комплексу "¡нтима-мед1а" (KIM ЗСА) ви-значали nifl час сканування загальноТ сонноТ артери в В-режим1 ехолокаци на вщеташ 2 см Bifl б1фуркаци в д1астолмну фазу при максимальномузбшьшены. BciM хворим проводилось визначення площ1 атероекперо-тичних бляшок.
Статистичну обробку отриманих результат® проводили на персональному комп'ютер1 за допомогою стандартних статистичних програм "Microsoft Exel" для Windows - 2000. Оцшювали середне значения, стандартну помилку, t-кpитep¡й Стьюдента, проводили кореляцшний аналЬ.
Результати та ix обговорення
Як видно з даних таблиц! 1, групи за вковим складом, статтю, важгастю захворювання та лабораторними даними на момент початку л1кування були репрезента-тивнг Середнш BiK хворих у трупах „Традицшне лку-вання" та „Традицшне лкування+сулодексид" склав 43,68+2,06 та 41,50+1,58 роки в1дпов1дно. Не було вщ-мшностей м1ж трупами i за рвнем антифосфолтщних антит1л та антит1л до бета-2-гтлкопротешу-1.
Упродовж 6 мюяцв лкування в основнш груп1 не ви-явлено жодного пацюнта з виразками гомток, тод1 як в контрольна рецидив виразок виявлявся у 4,5% оаб. Комплексне лкування також суттево вплинуло на зво-ротню динамку враження нирок. Через 6 мюяцв лише у 12,5% хворих виявляли пщвищення видтення бшку з сечею, а в контрольна грут цей показник дорвню-вав 18,2%. Слщ вщзначити перспективн1сть викорис-тання сулодексиду у хворих з тромбоцитопеыею. К1-льк1сть тромбоцит1в упродовж всього терм1ну спостереження в основый груп1 зменшилась лише на 3,5+1,35%. Поряд з ефективн1стю сулодексид показав добру переносимють препарату \ не викликав поб1ч-них еффект1в.
Таблиця 1
Характеристика хворих в залежностi eiö лжування
Показник "традиц1йне л1кування", n=22 "традиц1йне л1кування +сулодексид", n=24
Жшки 21 (95,5%) 19 (83,3%)
Чоловки 1 (4,5%) 4 (16,7%)
Середн1й BiK 43,68±2,06 41,50±1,58
Тривалють захворювання, роки 6,96±0,57 5,50±0,64
1У, бали 7,14±0,40 7,04±0,35
SLEDAI, бали 18,73±1,23 20,13±1,87
PiBHi АФЛ-АТ 9,86±1,48 12,40±0,81
PiBHi антит1л до бета-2-гл1копротеТну-1 24,57±0,96 25,48±0,80
Таблиця 2
Вплив лкування на динамку клш1чних та лабораторних nponeie захворювання у хворих з АФС
Прояви захворювання Традицшна терапт Традицшна терапт+сулодексид
До лкування, n=22 Через 6 Mic л1ку-вання, n=22 До лкування, n=24 Через 6 Mic лку-вання, n=24
Рецидиви артер1альних та веноз-них тромбоза 8 (36,4%) 7 (31,8%) 9 (37,5%) 6 (25,0%)
Повтори! TIA 7 (31,8%) 6 (27,2%) 8 (33,3%) 3 (12,5%)*
Повтори! MirpeH03Hi атаки 5 (22,7%) 4 (18,2%) 5 (20,8%) 4 (12,5%)
Виразки гомток 2 (9,0%) 1 (4,5%) 2 (8,3%) 0 (0,0%)*
С1тчасте лшедо 10 (45,5%) 7 (31,8%) 14 (58,3%) 7 (29,2%)*
CAT 147,5±7,46 143,3±7,65 150,9±6,03 140,3±4,66
ДАТ 90,5±4,49 85,8±3,55 90,8±3,47 85,0±2,57
Число хворих з протешурюю 6 (27,3%) 4 (18,2%) 7 (29,2%) 3 (12,5%)
Креатижн 0,132±0,01 0,095±0,01* 0,140±0,01 0,100±0,01*
Тромбоцити 161,6±13,7 150,6±11,9 148,3±12,7 145,7±12,0
Число хворих з тромбоцитопеыею 5 (22,7%) 6 (27,3%) 9 (37,5%) 9 (37,5%)
Прим'!тка: знаком * позначенi docmoeipHi eidMiHHOcmi у пор'!вняннi 3i станом до лкування, # - eipoaidHi eidMiHHOcmi стосовно групи "традиц/ине л/'кування",
Застосування сулодексиду ¡стотно прискорило динамку агрегацшноТ здатносп тромбоцитв. flocTOBipHi BiflMiHHOCTi Mix дослщжуваними трупами рееструва-лися уже через 1 мюяць лкування. Пщ впливом сулодексиду CTyniHb агрегаци тромбоцитв, ¡ндукованоТ АДФ, адреналшом та колагеном вже через 1 мюяць лкування зменшився на 7,5%, 4,0% та 4,7%, вщповщ-но, тод1 як в контрольна rpyni цей показник знизився всього лише на 1,0%, 1,1% та 2,5%. Подана динамка вщммалась стосовно хворих з пперреактивнютю тромбоцитв. Максимальы BiflMiHHOCTi за ступенем
агрегаци тромбоцитв, як i ктькютю хворих з пперреактивнютю тромбоцитв, рееструвалась через 6 мюяцв лкування. Якщо у хворих з контрольно! групи CTyniHb агрегаци тромбоцитв, ¡ндукованоТ АДФ 2,5 мкмоль/л зменшилась на 2,85%, адреналшом 2,5 мкмоль/л - на 3,2%, колагеном 2 мг/мл - на 3,7%, то застосування сулодексиду знизило цей показник на 14,6%, 11,8% та 11,5%, в1дпов1дно. Через 6 мюяцв лкування в основой rpyni число хворих з пперреактивнютю тромбоци-TiB зменшилось майже BflBi4i, а у хворих контрольно! групи практично не змшилось.
Таблиця 3
Динамка ступеня агрегаци тромбоцитов та числа oci6 з гтерреактивнютю тромбоцитов в процес/ фармакотераппз
застосуванням та без застосування сулодексиду (M±m)
Групи пацюнлв Показник BnxiflHi даы Через 1 мюяць Через 6 мюяцщ
АДФ, 2,5 мкмоль/л
Без сулодексиду, n=16 Ступ1нь агрегаци 62,5±4,26 61,2±3,81 60,6±4,0
Динамка,% 1,0±1,70 2,85±1,03
TineppeaKTHBHicTb 7 (43,8%) 7 (43,8%) 7 (43,8%)
3 сулодексидом, n=18 CTyniHb агрегаци 68,0±3,69 62,5±2,92 57,6±2,58*
Динамка,% 7,5±1,03# 14,6±1,17#
TineppeaKTHBHicTb 8 (44,4%) 7 (38,9%) 5 (27,8%)
АдреналЫ, 2,5 мкмоль/л
Без сулодексиду, n=16 CTyniHb агрегаци 80,27±2,15 78,8±2,28 77,8±2,67
Динамка,% 1,1 ±0,65 3,2±1,30
TineppeaKTHBHicTb 4 (25,0%) 4 (25,0%) 4 (25,0%)
3 сулодексидом, n=18 CTyniHb агрегаци 80,03±3,30 75,83±2,99 70,49±3,06*
Динамка,% 4,0±0,81# 11,8±1,16#
TineppeaKTHBHicTb 4 (22,2%) 3 (16,6%) 2 (11,1%)
Колаген, 2 мг/мл
Без сулодексиду, n=16 CTyniHb агрегаци 87,51 ±2,54 85,4±2,67 84,3±2,75
Динамка,% 2,5±0,52 3,9±0,70
TineppeaKTHBHicTb 6 (37,5%) 6 (37,5%) 5 (31,3%)
3 сулодексидом, n=18 CTyniHb агрегаци 89,13±1,82 84,86±2,47 78,9±2,80*
Динамка,% 4,7±0,88# 11,5±1,39#
TineppeaKTHBHicTb 6 (33,3%) 5 (27,8%) 4 (22,2%)
Загальне число хворих з пперреактивнютю тромбоцилв, n=16 7 (43,8%) 7 (43,8%) 7 (43,8%)
Загальне число хворих з пперреактивнютю тромбоцилв, n=18 8 (44,4%) 7 (38,9%) 4 (22,2%)
Прим/'тка: знаком * позначенi docmoeipHi eidMiHHOcmi у nopieHHHHi 3i станом до лкування, # - eipoaidHi eidMiHHOcmi стосовно групи "традиц/ине л/'кування",
Як впливають pi3Hi вар1анти лкування на динамку (табл. 4). Отримаы даы пщтвердили здатнють суло-piBHiB ф^риногену, АЧТВ, протеТну С та ТАП нами дексиду прискорювати зворотню динамку основних проаналЬовано в наступит частиы дослщження порушень в систем! гемостазу у хворих на АФС. Зок-
рема, в основнш rpyni через 1 мюяць вщ початку лку-вання р1вень ф^риногену зменшився на 12,1+2,03%, TOfli як в контрольнш на 7,2+0,98%. В основнш rpyni р1вень АЧТВ упродовж 1 мюяця лкування зрю на
Динамка показнишв системи гi
7,3+1,14%, TOfli як в контрольнш на 2,94+0,58%. Pi-вень протеТну С та ТАП в контрольнш rpyni збтьшив-ся на 6,1% та 14,0%, а в основнш rpyni на 12,8% та 15,2%, BiflnoBiflHO.
Таблиця 4
пазу у хворих на СЧВ з АФС в процесi фармакотерапп (M±m)
TepMiH спостереження ФЮриноген, г/л АЧТВ, с ПротеТн С, % ТАП,
„традицшне лкування", n=22
До лкування 3,82±0,24 40,7±1,48 72,0±3,49 1,17±0,12
Через 1 мюяць 3,53±0,22 41,9±1,47 75,6±3,16 1,30±0,12
Динамка в % 7,2±0,98 2,94±0,58 6,1 ±1,21 14,0±1,87
Через 6 мюяцщ 3,23±0,17 43,5±1,52 78,0±3,07 1,39±0,13
Динамка в % 13,9±1,70 7,21 ±1,24 9,7±1,81 22,1 ±1,92
„традицшне лкування +сулодексид", n=24
До лкування 4,04±0,25 38,3±1,24 65,0±4,41 1,20±0,12
Через 1 мюяць 3,50±0,21 40,9±1,54 71,8±4,47 1,35±0,13
Динамка в % 12,1 ±2,03* 7,3±1,14# 12,8±2,42# 15,3±2,57
Через 6 мюяцщ 3,07±0,14* 44,0±1,57* 77,8±4,29* 1,51 ±0,13*
Динамка в % 20,8±2,78# 16,0±1,57* 24,2±4,0# 32,9±4,79#
Прим/'тка: знаком * позначенi docmoeipHi eidMiHHOcmi у nopieHHHHi 3i станом до лкування, # - eipoaidHi eidMiHHOcmi стосовно групи "традиц/ине л/'кування",
Застосування сулодексиду дозволило прискорити динамку аналЬованих показнигав системи гемостазу \ через 6 мюяцю лкування. Так, призначення сулодексиду упродовж вказаного перюду спричинило до зни-ження рвнв ф^риногену на 20,8%, тод1 як в контрольна лише на 13,9%. Рюень АЧТВ в дослщнш груп1 збтьшився на 16,0%, а в контрольнш на 7,2%. Под^ш вщмшност1 нами виявлеш \ стосовно ршыв протеТну С та ТАП. Зокрема, через 6 мюяцв лкування концент-рацт протеТну С та ТАП в контрольнш грут хворих зросла на 9,7% та 22%, а в дослщнш на 24% та 33%,
вщповщно. За вама показниками вщмшност1 м1ж трупами були достов1рними.
Нами встановлено, що застосування сулодексиду впливало \ на обмш лшщв (табл. 5). Так, якщо в контрольнш грут упродовж 1 мюяця рвень ЗХС зменшився на 5,7%, ХС ЛПНЩ на 7,1%, ТГ на 5,2%, а ХС ЛПВЩ збтьшився на 6,3%, то у хворих основноТ групи - на 5,1%, 7,5%, 5,3% та 6,8%, вщповщно. Позитивна динамка рвнв лтщв в основнш грут спостер1галась \ упродовж наступних 5 мюяцв. Так, рвень ЗХС зменшився на 10,2%, ХС ЛПНЩ на 14,7%, ТГ на 12,8%, а ХС ЛПВШ збтьшився майже на 15%.
Таблиця 5
Динамка показниюв л1п1дного обмту та ГЦ у хворих на СЧВ з АФС в процес/ фармакотерапп (М±т)
TepMiH спостереження ЗХС, ммоль/л ХС ЛПВЩ, ммоль/л ХС ЛПНЩ, ммоль/л ТГ, ммоль/л
„традицшне лкування", n=22
До лкування 6,01 ±0,19 1,03±0,04 3,85±0,17 2,51 ±0,12
Через 1 мюяць 5,73±0,16 1,10±0,04 3,56±0,14 2,39±0,12
Динамка в % 4,4±0,57 6,3±0,72 7,1 ±0,97 5,2±0,60
Через 6 мюяцщ 5,58±0,14 1,14±0,04 3,43±0,12* 2,26±0,09
Динамка в % 6,8±0,81 10,6±0,96 10,4±1,21 8,9±1,30
„традицшне лкування +сулодексид", n=24
До лкування 6,03±0,15 0,95±0,04 3,80±0,16 2,81 ±0,14
Через 1 мюяць 5,72±0,13 1,01±0,04 3,51 ±0,14 2,66±0,13
Динамка в % 5,1 ±0,50 6,8±0,69 7,6±0,80 5,0±0,49
Через 6 мюяцщ 5,41 ±0,12* 1,08±0,04* 3,19±0,13* 2,54±0,13
Динамка в % 10,2±0,57# 13,9±0,19# 16,1 ±1,09* 9,2±0,76
Прим/'тка: знаком * позначенi docmoeipHi eidMiHHOcmi у nopieHHHHi 3i станом до лкування, # - eipoaidHi eidMiHHOcmi стосовно групи "традиц/ине л/'кування"
Проведене лкування в обох групах хворих з АФС позитивно вплинуло на динамку функци ендотел1ю, хоч \ не нормалЬувало ТТ повнютю, \ практично не ви-явило впливу на площу атеросклеротичних бляшок на ЗСА (табл. 6).
Так, в контрольнш грут упродовж 1 мюяця ЕЗВДПА збтьшилась на 9,4%, а через шють мюяцю на 12,4%, а в основнш грут спостер1галась бтьш зна-чна, та достовфно краща позитивна динамка аналь зованого показника. Рюень ЕЗВДПА через 1 мюяць
лкування в цш rpyni зрю на 15,2%, а через 6 мюяцв практично на чверть (25%).
Проведене лкування дещо менше впливало на динамку KIM ЗСА та площу атеросклеротичних бляшок. Зокрема, застосування традицшноТ терапи упродовж 6 мюяцв зменшило товщину KIM ЗСА майже на 5%, а поеднання ТТ з сулодексидом на 6,2%. Викорис-тання сулодексиду, як i традицшноТ терапи практично не вплинуло на площу атеросклеротичних бляшок.
Таблиця 6
Динамка показнишв функцпендотелйо в процес/ фармакотерапп хворих на СЧВ (M±m)
TepMiH спостереження ЕЗВДПА,% KIM ЗСА, мм | Площа АБ, мм
"традицшне лкування", n=22
До лкування 4,87±0,51 0,91±0,04 6,29±1,09
Через 1 мюяць 5,19±0,50 0,89±0,03 6,34±1,10
Динамка в % 9,4±5,4Э 3,0±0,54 0,5±0,84
Через 6 мюяцщ 5,40±0,54 0,87±0,03 6,40±1,09
Динамка в % 12,4±5,12 4,8±0,68 1,9±0,69
"традицшне лкування +сулодексид", n=24
До лкування 4,656±0,36 0,92±0,03 7,81±1,45
Через 1 мюяць 5,28±0,39 0,88±0,03 7,76±1,44
Динамка в % 15,2±3,16 4,2±0,46 0,2±0,50
Через 6 мюяцщ 5,76±0,44* 0,86±0,03 7,80±1,43
Динамка в % 24,8±3,45# 6,2±0,47 0,4±0,55
Прим1тка: знаком * позначенi docmoeipHi eidMiHHOcmi у пор'юняннi 3i станом до лкування, # - eipoaidHi eidMiHHOcmi стосовно групи "стандартне л/'кування"
Таким чином, результата застосованих фармако-терапевтичних niflxofliB у пацюнтю з СЧВ та АФС сут-тево ранились. Так, в rpyni хворих, яю отримували сулодексид, через 6 мюяцв лкування частота рецидиву артер1альних та венозних тромбозв виявилась майже на 27% нижчою в порвняны з групою хворих, що отримували традицшну тератю. Ictotho зменши-лась частота ¡нших маыфестацш АФС. flocTOBipHi BiflMiHHOCTi м1ж трупами вщммались за частотою TIA, м1гренозних атак, л1ведо-васкул1ту, виразок гом1лок. Зокрема, частота л1ведо васкул1ту в основн1й rpyni виявився меншою на 9%, повторних м1гренозних атак на 46%, а повторних TIA бтьш н1ж в 2,1 рази нижчою, шж в контрольнш rpyni хворих. Використання сулодексиду ¡стотно прискорило зворотню динамку уражень нирок, зокрема, число хворих з проте'шурюю в контрольнш rpyni зменшилось на (50%), а в основнш rpyni бтьш шж в 2,3 рази. Отримаш нами даш переклика-ються з результатами ¡нших як клшнних, так i експе-риментальних дослщжень [15]. Зокрема, за даними Condorelli M., [10], використання сулодексидуухворих пюля перенесеного ¡нфаркту мюкарда упродовж 12 мюяцв зменшило ризик летальное^ на 32%, повторного IM на 28%, а тромбозу лвого шлуночка на 53%. Нефропротекторш властивост1 сулодексиду були показан! й Sulikowska В., [28] - у хворих з д1абетичною нефропатюю препарат знижував проте'шур1ю на 26%. 1снують експериментальш даш, що вказують на здат-HicTb сулодексиду зменшувати не лише проте'шур1ю, але i виразнють морфологмних ознак нефропатп [6]. Очевидно, це пояснюеться здатнютю ГАГ знижувати активн1сть трансформуючого фактору росту, фактору росту фибробластю, ендотелтьного фактору росту, яю викликають пролиферац1ю та гтерпродукц1ю ме-занпального матриксу [19].
Слщ вщзначити, що використання сулодексиду, за нашими даними, практично не впливало на рюень тромбоцитв в KpoBi, що може бути перспективним для використання у пацюнтв з гепаришндукованою тром-ботитчною тромбоцитопенюю. За даними л1тератури використання сулодексиду у хворих, що перебувають на програмному гемод1алЫ, на BiflMiHy Bifl гепарину, незменшувало BMicTy тромбоцит1в в KpoBi [4].
Отримаш нами даш евщчать, що застосування сулодексиду дозволило зменшити дизбаланс в систем! гемостазу. Зокрема, його використання вже через 1 мюяць лкування справляло достов1рне по вщношен-
ню до групи традицшне Л1кування, зменшення агрега-цшноТ здатност1 тромбоцитв викпиканоТ такими ¡ндук-торами агрегацп як АДФ, адренал1н та колаген. Окр1м пригн1чення агрегацп тромбоцита сулодексид упродовж 6 мюяц1в л1кування достов1рно зменшив р1вень ф1бриногену, покращив антикоагулянтну та ф1бринор-л1тичну активн1сть у хворих з вторинним АФС.
В доступн1й нам л1тератур1 не знайдено вщомос-тей стосовно використання сулодексиду для лкування та профтактики тромботичних уекпаднень та пов'язаних з ними порушень в систем! гемостазу у хворих на СЧВ. Однак, перспективнють використання сулодексиду виглядае логмною, осктьки в!домо, що гепаринопод^на фракцт ¡нактивуе тромб1н, фактор Ха та ¡нш1 серинов1 протеази за участю антитромб1ну III, а дерматан сульфат - нейтрал1зуе активнють сери-нових протеаз за участю кофактора гепарину II [5,11,21,29]. Було показано, що дерматан сульфат (основна складова сулодексину), in vitro збтьшував активац1ю плазмшогену тканинного та уроюназного TnniB та потенц1ював перетворення плазмшогену в плазмш [7]. Повщомляеться про здатнють сулодексиду зменшувати рвень ф1бриногену в сироватц1 KpoBi у хворих на цукровий д1абет та обл1теруючий атеросклероз судин нижшх к1нц1вок [9].
Здатн1сть сулодексиду за рахунок гепарин-сульфату пригнмувати агрега^ю тромбоцитв [20] та через iHrni мехашзми стимулювати ф1бринол1з робить його особливо привабливим в плаш ефективного використання у хворих з АФС. Так, за даними Lauver D.A., [18] використання сулодексиду супровод-жувалось збтьшенням активное^ ТАП та зменшен-ням концентрацп ¡Hri6iTopiB тканинного активатора плазмшогену-1 (1ТАП-1). Слщ зазначити, що при 3i збтьшенням дози сулодексиду (50-200 мг) вщбува-лось бтьш ¡нтенсивне зменшення концентрац1Т 1ТАП-1.
За нашими даними призначення сулодексиду зменшило прояви дислтопротеТдеми у хворих з вторинним АФС. Так, за 6 мюяц1в лкування в дослщнш rpyni динамка piBHiB ЗХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ та ТГ була майже в 1,5 рази вищою, шж в контрольна rpyni. За BCiMa показниками, (OKpiM piBHiB ТГ) BiflMiHHOCTi м1ж трупами були достовфними. На здатнють сулодексиду впливати на л1п1дний спектр вказують й rnrni дослщни-ки. Так, за даними мета аналЬу, у хворих з обл1теру-ючими захворюваннями нижшх к1нц1вок сулодексид
зменшував рвень ТГ на 28% та збтьшував ХС ЛПВЩ на 24,4% [13]. За силою л1пол1тичноТ дм сулодексид значно перевищуе гепарин [18], здатен зв'язувати лтопротеши дуже низькоТ щтьносл, хтомкрони, ХС ЛПНЩ [22]. Головним мехашзмом л1пол1тичноТ flii mi-козамшоглканв е активна стимуляця лтопротешль пази, яка спроможна попереджати розвиток атеросклерозу завдяки пдролЬу лтопротеТшв та триглще-ридв [32]. KpiM того сулодексид взаемодю з ЛПНЩ шляхом пригннення всмоктування лтопротеТшв в aopTi кролв та пщвищення печЫкового метаболЬму у нормальних тварин та тварин з експериментальною ппертриглщеридемюю [3].
За нашими даними використання сулодексиду по-кращувало функцюнальну здатнють ендотел1ю. Так, через 6 мюяцв лкування сулодексидом рюень ЕЗВДПА 3pic майже на 25%. Позитивна динамка ЕЗВДПА може пояснюватись нормалЬацею показни-KiB лтщного спектру та зменшенням в цтому актив -HOCTi запального процесу. 3 ¡ншого боку нормалЬацт функцп ендотел1ю nifl впливом сулодексиду може бути пов'язана 3i здатнютю препарату ¡нактивувати тромбш антитромбшом III та протешом С, а вщтак i зменшувати прозапальноТ та прокоагулянтноТ актив-ност1 ендотел1альних кп1тин [12].
Таким чином, отримаш нами дан1 засв1дчують, що у хворих на СЧВ з вторинним АФС традицшна патоге-нетична терап1я з застосуванням ГК, ам1нох1нол1нових пох1дних, азат1оприну пом1рно вплинула на стан сис-теми гемостазу, л1п1дний спектр та функцю ендоте-л1ю, а в1дтак i кл1н1чн1 ман1фестац1Т АФС. Волод1ючи антиагрегантними, антикоагулянтними та ф1бринол1-тичними властивостями сулодексид в доз1 500 ОД/добу упродовж 6 м1сяц1в л1кування ¡стотно покра-щив ефективн1сть фармакотерап1Т хворих з АФС. Його використання дозволяе не ттьки ¡стотно зменшити серцево-судинн1 ман1фестац1Т СЧВ та порушення в систем! гемостазу, але й позитивно впливати на л1пщ-ний спектр та функцю ендотел1ю. Тому, хворим на СЧВ з вторинним АФС та супутшми порушеннями в систем! гемостазу, о KpiM традицшноТ базисноТ Tepanii з метою корекци цих порушень до лкування можна включати сулодексид в доз1 500 ОД/добу.
Висновки
1. Включения до комплексу лкування хворих на СЧВ з АФС сулодексиду в добовш доз1 500 мг/добу упродовж 6 мюяцв достов1рно зменшило частку хворих з тромбозами, TIA, м1гренозними атаками, люедо-васкул1том, виразками гом1лок.
2. Сулодексид суттево зменшував дисбаланс в систем! гемостазу знижуючи агрегацю тромбоцит!в та збтьшуючи антикоагулянтну та ф!бринол!тичну акти-вн!сть плазми.
3. Встановлена здатн1сть сулодексиду зменшувати прояви дислтопротеТнемп за рахунок зб1льшення вм1-сту ХС ЛПВЩ, зменшення ЗХС та ХС ЛПНЩ.
4. П1д впливом сулодексиду зареестровано збть-шення ЕЗВДПА та зниження виразносл протешурп, що вказуе на його ендотелшпротекторы властивостг
Л1тература
1. Alarcon-Segovia D. Perez-Vazquez ME. Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus. A prospective analysis of 5000 consecutive patiens//Medicine.-1989.-V.21.- P.275-286.
2. Alarcon-Segovia D. Perez-Vazquez ME. Villa A.R. et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome in systemic lupus erythematosus//Semin Arthr Rheum.- 1992.-V.21.- P.275-286.
3. Berry EM, Aldini R, Bar-On H, Eisenberg S.Role of the liver in the degradation of very low density lipoproteins: a study of lipolysis by heparin releasable liver lipase and uptake during isolated rat liver perfusion //Eur J Clin Invest.-1981 Jun.-V.11(3) .-P. 151-9.
4. Borawski J, Zbroch E, Rydzewska-Rosolowska A, Pawlak K, Mysliwiec M. Sulodexide for hemodialysis anticoagulation in heparin-induced thrombocytopenia type II//J Nephrol.-2007 May-Jun.-V.20(3).-P.370-2.
5. Buchanan MR, Liao P, Smith LJ, Ofosu FA. Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin III and heparin cofactor II-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II//Thromb Res.-1994 Jun 1.-V.74(5).-P.463-75.
6. Callas DD, Hoppensteadt DA, Jeske W, Iqbal O, Bacher P, Ahsan A, Fareed J.Comparative pharmacologic profile of a glycosaminoglycan mixture, Sulodexide, and a chemically modified heparin derivative, Suleparoide//Semin Thromb Hemost..-1993.-V.19 Suppl 1.-P.49-57.
7. Castanon MM, Gamba C, Kordich LC. Insight into the profibrinolytic activity of dermatan sulfate: effects on the activation of plasminogen mediated by tissue and urinary plasminogen activators//Thromb Res.-2007.-V.120(5).-P.745-52.
8. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Sullivan ID et al // Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis//Lancet.-1992. V.340.-P. 1111-5.
9. Coccheri S, Scondotto G, Agnelli G, Palazzini E, Zamboni V; Arterial Arm of the Suavis (Sulodexide Arterial Venous Italian Study) group. Sulodexide in the treatment of intermittent claudication. Results of a randomized, doubleblind, multicentre, placebo-controlled study//Eur Heart J.-2002 Jul.-V.23(13).-P.1057-65.
10. Condorelli M, Chiariello M, Dagianti A, Penco M, Dalla Volta S, Pengo V, Schivazappa L, Mattioli G, Mattioli AV, Brusoni B, et al. IPO-V2: a prospective, multicenter, randomized, comparative clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents in the first year after acute myocardial infarction//J Am Coll Cardiol.-1994 Jan.-V.23(1).-P.27-34
11. Cosmi B, Cini M, Legnani C, Pancani C, Calanni F, Coccheri S. Additive thrombin inhibition by fast moving heparin and dermatan sulfate explains the anticoagulant effect of sulodexide, a natural mixture of glycosaminoglycans//Thromb Res.-2003 Mar 15.-V. 109(5-6).-P.333-9.
12. Esmob C.T. Introduction: are natural anticoagulants candidates for modulating inflammatory response to endotoxin?// Blood.-2000.-V.95.-P.1113-1116.
13. Gaddi A, Galetti C, Illuminati B, Nascetti S. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease//J Int Med Res.-1996 Sep-Oct.-V. 24(5).-P.389-406.
14. Hereng T, Lambert M, Hachulla E, Samor M, Dubucquoi S, Caron C, Launay D, Morell-Dubois S, Queyrel V, Hatron PY. Influence of aspirin on the clinical outcomes of 103 antiphospholipid antibodies-positive patients//Lupus.-2008.-V. 17(1).-P. 11-5.
15. Iacoviello L, D'Adamo MC, Pawlak K, Polishchuck R, Wollny T, Buczko W, Donati MB. Antithrombotic activity of dermatan sulphates, heparins and their combination in an animal model of arterial thrombosis//Thromb Haemost.-1996 Dec.-V.76(6) .-P.1102-7.
16. Klinkhardt U, Bauersachs R, Adams J, Graff J, LindhoffLast E, Harder S. Clopidogrel but not aspirin reduces P-selectin expression and formation of platelet-leukocyte aggregates in patients with atherosclerotic vascular diseas// Clin Pharmacol Ther.-2003 Mar.-V.73(3).-P.232-41.
17. Kristova V, Kriska M. Endothelial diseases and endothelium-protective agents//Bratisl Lek Listy.-1998 Oct.-V.99(10).-P .511-7.
18. Lauver DA, Lucchesi BR. Sulodexide: a renewed interest in this glycosaminoglycan//Cardiovasc Drug Rev.-2006 Fall-Winter.-V. 24(3-4).-P. 214-26.
19. Linhardt RJ, al-Hakim A, Liu JA, Hoppensteadt D, Mascellani G, Bianchini P, Fareed J.Structural features of dermatan sulfates and their relationship to anticoagulant and antithrombotic activities//Biochem Pharmacol.-1991 Sep 27.-V. 42(8) .-P. 1609-19.
20. Maaroufi RM, Giordano P, Triadou P, Tapon-Bretaudière J, Dautzenberg MD, Fischer AM. Effect of oversulfated dermatan sulfate derivatives on platelet aggregation//Thromb Res.-2007.-V.120(4).-P.615-21.
21. Nenci GG. Dermatan sulphate as an antithrombotic drug//Pathophysiol Haemost Thromb.-2002 Sep-Dec.-V.32(5-6).-P.303-7.
22. Olsson U, Ostergren-Lundén G, Moses J. Glycosaminoglycan-lipoprotein interaction//Glycoconj J.-2001 Oct.-V. 18(10).-P.789-97.
23. Pierangeli SS, Chen PP, González EB. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and pathogenic mechanisms//Curr Opin Hematol.-2006 Sep.-V.13(5).-P.366-75.
24. Ruiz Domínguez R, Huanca Mamani I. [Debut of systemic lupus eritematous with catastrophic antiphospholipid syndrome: benefit of the early treatment//An Med Interna.-2007 Jul.-V.24(7).-P.339-41.
25. Ruiz-Irastorza G, Khamashta MA. The treatment of antiphospholipid syndrome: A harmonic contrast//Best Pract Res Clin Rheumatol.-2007 Dec.-V.21(6).-P.1079-92.
26. Skrha J, Perusicová J, Kvasnicka J, Hilgertová J. The effect of glycosaminoglycan sulodexide on oxidative stress and fibrinolysis in diabetes mellitus//Sb Lek.-1998.-V.99(2).-P.103-9.
27. Soltesz P, Szekanecz Z, Kiss E, Shoenfeld Y. Cardiac manifestations in antiphospholipid syndrome//Autoimmun Rev.-2007 Jun.-V.6(6).-P.379-86.
28. Sulikowska B., Olejniczak H, Muszynska M., Odrowaz-Sypniewska G., Gaddi A., C. Savini, A.F.G. Cicero, L. Laghi, J. Manitius Effect of Sulodexide on Albuminuria, NAG Excretion and Glomerular Filtration Response to Dopamine in Diabetic Patients//American Journal of Nephrology.-2006.-V.26.-P.621-628
29. Taylor KR, Gallo RL. Glycosaminoglycans and their proteoglycans: host-associated molecular patterns for initiation and modulation of inflammation//FASEB J.-2006 Jan.-V.20(1).-P.9-22.
30. Wang L, Erling P, Bengtsson AA, Truedsson L, Sturfelt G, Erlinge D. Transcriptional down-regulation of the platelet ADP receptor P2Y(12) and clusterin in patients with systemic lupus erythematosus//J Thromb Haemost.-2004 Aug.-V.2(8).-P.1436-42.
31. Yoon KH. Sufficient evidence to consider hydroxychloroquine as an adjunct therapy in antiphospholipid antibody (Hughes') syndome//J Rheumatol.-2002 Jul,-V.29(7).-P.1574-5.
32. Zimmermann R, Sartipy P, Winkler R, Zechner R, Hurt-Camejo E, Kostner GM. Endogenously produced glycosaminoglycans affecting the release of lipoprotein lipase from macrophages and the interaction with lipoproteins//Biochim Biophys Acta.-2000 Apr 12.-V.1484(2-3).-P.316-24.
Summary
USE OF SULODEXIDE IN COMPLEX THERAPY FOR PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS AND SECONDARY ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME Kovalenko V.M., Shevchuk S.V
Key words: systemic lupus erythematosus, treatment, sulodexide
Having antiaggregate anticoagulant and fibrinolitic peculiarities sulodexide 500 OD per day during 6 month period of treatment substantially improved pharmacotherapy efficacy of patients with antiphospholipid syndrome. Sulodexide using allowes not only to reduse cardiovascular SLE manifestations and disorders in hemostasis system but also to influense positively on lipid spectrum and endothelial function. Vinnicia State Medical University, Vinnicia National State Centr "Institute cardiology"
Mamepiaë Hadiümoe do pedaKU,iï 24.05.08.
