CC BY
92
ЗАЩИТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ЛЕГКИХ
© С.А. Шустова, Т.А. Мирошкина
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия
Респираторная система поддерживает тесный контакт с окружающей средой и постоянно сталкивается со множеством болезнетворных факторов. В ответ на действие патогенов в ней сформировались различные стратегии специфической и неспецифической защиты: барьерные функции эпителия, защитные рефлексы (кашель, чихание), «мукоцилиарный эскалатор», резидентные и рекрутируемые клетки, секреция ряда белков и пептидов с защитными функциями.
Цель. На основание данных актуальной литературы систематизировать современные представления о защитных механизмах легких.
В работе проведен анализ механизмов и клинического значения «мукоцилиарного эскалатора», резидентных альвеолярных и рекрутированных макрофагов, эпителиальных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов.
Заключение. Представленные механизмы способны достаточно эффективно противостоять действию разнообразных патогенных агентов. Однако, в ряде случаев ответ организма на внедрение патогенов оказывается недостаточным, избыточным или извращенным. В результате легочная ткань повреждается экзогенными агентами и/или собственной иммунной системой. Знание защитных механизмов, реализуемых в дыхательной системе, необходимо для понимания патогенеза респираторных заболеваний и выбора оптимальной тактики лечения пациентов.
Ключевые слова: защитные функции легких; мукоцилиарный эскалатор; мукоцилиарный клиренс; барьерная функция; резидентные альвеолярные макрофаги; рекрутированные макрофаги; гуморальные антимикробные факторы.
PROTECTIVE MECHANISMS OF LUNGS
S.A. Shustova, T.A. Miroshkina Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
Respiratory system maintains a close contact with the environment and is constantly exposed to numerous pathogenic factors. In response to action of pathogen, different strategies of specific and non-specific defense have been formed: barrier functions of the epithelium, defense reflexes (coughing, sneezing), muco-ciliary clearance, resident and recruited cells, secretion of a number of proteins and peptides with protective functions.
Aim. To systematize modern concepts of the protective mechanisms of lungs on the basis of the data of the relevant literature.
In the work, the mechanisms and clinical significance of muco-ciliary clearance, resident alveolar and recruited macrophages, epithelial cells, neutrophils, lymphocytes and platelets are analyzed.
РОССИЙСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК I.P. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28. №4. С. 567-577 567 BIOLOGICAL HERALD. 2020;28(4):567-77
Conclusion. The presented mechanisms can counteract the action of various pathogenic agents with sufficient effectiveness. However, in some cases an organism develops insufficient, excessive or perverted response to permeation of pathogens. This results in damage to the lung tissue by exogenous agents and/or by self immune system. Knowledge of protective mechanisms realized in the respiratory system, is necessary for understanding pathogenesis of respiratory diseases and for choice of the optimal treatment tactics.
Keywords: protective functions of lungs; muco-ciliary clearance; barrier function; resident alveolar macrophages; recruited macrophages; humoral antimicrobial factors.
Основная функция респираторной системы - газообмен между организмом и окружающей средой - реализуется проводящими воздухоносными путями и респираторными отделами легких. Дыхательные пути служат не только воздухопроводом: они увлажняют, нагревают или охлаждают вдыхаемый воздух, обеспечивая поддержание температуры воздушного потока, близкой к температуре тела к моменту достижения альвеол. Поверхность эпителия, выстилающего воздухоносные пути и, особенно, легкие, имеет огромную площадь. Через акт дыхания эта поверхность поддерживает тесный контакт с окружающей средой и сталкивается с множеством болезнетворных микроорганизмов и токсичных частиц. В ответ на действие патогенных факторов в респираторной системе сформировались различные стратегии защиты. К ним относятся барьерные функции эпителия, защитные рефлексы (кашель, чихание), мукоцилиарный клиренс, резидентные и рекрутируемые клетки, а также секреция целого ряда белков и пептидов с защитными функциями.
Врожденная резистентность дыхательной системы реализуется рядом анатомических структур, выполняющих защитную функцию: носовыми волосками, поверхностным эпителием проводящих воздухоносных путей, эпителием подсли-зистых желез, лимфоидным кольцом [1]. Кроме того, эффективный физический барьер против различных частиц обеспечивает архитектура дыхательных путей, создающая турбулентный воздушный поток. Таким образом, большинство крупных частиц имеют крайне ограниченный доступ к нижним воздухоносным путям [2]. Волоски
в преддверии носа задерживают частицы диаметром более 10 мкм. Частицы размером 5-10 мкм оседают на слизи полости носа, глотки и крупных дыхательных путей, на скоплениях лимфоидной ткани; имея большую массу, они не способны перемещаться в воздушном потоке, поскольку он нелинейный. Частицы 2-5 мкм задерживаются в более мелких дыхательных путях, где скорости воздушных потоков крайне низкие. Частицы <2 мкм достигают альвеол в виде аэрозолей; около 80% из них выдыхаются, а оставшиеся могут откладываться в альвеолах или удаляться из легких с помощью «мукоцилиарного эскалатора».
«Мукоцилиарный эскалатор»
Дыхательные пути от задних двух третей полости носа до респираторных бронхиол выстланы псевдомногослойным столбчатым эпителием. Основная масса клеток представлена реснитчатыми эпителиоцита-ми, среди которых располагаются секреторные, бокаловидные, нейроэндокринные и другие клетки. Базальные эпителиоциты, расположенные в субэпителиальном слое, являются камбиальными и дифференцируются при необходимости в различные клетки в процессе репарации. Реснитчатые эпи-телиоциты легко узнаваемы по наличию апикальных подвижных ресничек, содержащих уникальные структурные и моторные белки, контролирующие координированное направленное биение ресничек и обеспечивающие мукоцилиарный клиренс.
Эпителий покрыт «слизистым одеялом», в состав которого входит высоковязкий мукополисахаридный гель, продуцируемый бокаловидными эпителиоцитами и слизистыми клетками подслизистых же-
лез, плавающий на слое маловязкой серозной жидкости, выделяемой бронхиальными железами. Это «слизистое одеяло» образует первую линию защиты от частиц, попадающих в дыхательные пути [1].
Реснички эпителия координированно колеблются в слое жидкости с частотой 10-15 Герц, что ведет к перемещению отделяемого секрета к глотке со скоростью около 1 мм/мин в мелких периферических воздухоносных путях и более 20 мм/мин - в трахее. Этот механизм известен как «мукоцилиарный эскалатор». Реснички продвигают внешнее «слизистое одеяло» с захваченными частицами и микроорганизмами, удаляя слизь из периферических дыхательных путей по направлению к центральным, из которых она откашливается или проглатывается.
Значительную роль в осуществлении мукоцилиарного транспорта играют подсли-зистые железы воздухоносных путей. Общая площадь поверхности подслизистых желез значительно больше площади поверхности самих дыхательных путей [3]. Железы содержат множество серозных, секреторных, бокаловидных, миоэпителиаль-ных и реснитчатых клеток [4,5]. Подслизи-стые железы секретируют муцины (полимерные высокогликозилированные белки), различные антимикробные вещества (лизо-цим, лактоферрин, ß-дефензины, сурфак-тантные белки SP-D и SP-A и др.) [3,6,7], а также электролиты, контролирующие гидратацию секрета. Секрет желез точно сбалансирован по количеству белков, жидкости и электролитов, что обеспечивает быстрое выделение и распределение слизи по поверхности дыхательных путей, а также движение слизистого геля вверх по респираторному тракту за счет цилиарной активности.
Подслизистые железы дыхательных путей способны к быстрой, массивной секреторной реакции в ответ на различные раздражители, нервную стимуляцию, циклический аденозинмонофосфат, пуриноре-цепторную и мускариновую активацию и вещество Р [3,6]. Хорошо иннервируемые миоэпителиальные клетки, окружающие железы, опосредуют секрецию слизи.
REVIEW
Существует, по меньшей мере, 21 ген, кодирующий муцины человека; 14 из этих генов экспрессируются в эпителиальных клетках воздухоносных путей [3,6,7].
Значимую роль в функционировании дыхательных путей играют гелеобразующие муцины МиС5В и МиС5АС. Слизистые гранулы, содержащие муцины, экзоцитози-руются и быстро гидратируются, в результате чего изменяется их четвертичная структура и они расширяются. Вода, белки, электролиты, кальций и метаболиты взаимодействуют со слизью и создают слой перицили-арной жидкости, на котором гелеобразую-щие муцины (МиС5В, МиС5АС) и сопровождающие частицы перемещаются вверх по респираторному тракту.
МиС5В выделяется из подслизистых желез в виде пучков или нитей, которые покрыты небольшим количеством МиС5АС. МиС5АС, покрывая нити МИС5В, замедляет транспорт слизевого геля при движении перицилиарной жидкости вверх по дыхательным путям [7].
В исследованиях на трансгенных мышах установлена роль МЦС5В и МЦС5АС. Делеция генов МЦС5В у мышей вызывала развитие риносинусита, а также патологию легких, связанную с нарушением мукоци-лиарного клиренса, скоплением частиц в полости носа и просвете дыхательных путей и хронической инфекцией [8].
Напротив, делеция МЦС5АС у мышей не вызывала явного заболевания придаточных пазух носа или воздухоносных путей, но ослабляла реакцию гиперчувствительности дыхательных путей, подтверждая роль МиС5АС в развитии их обструкции, подобной бронхиальной астме [9].
Нарушение работы «мукоцилиарного эскалатора» может быть связано с изменением продукции слизи или с дисфункцией ресничек. Секреция бронхиальных желез контролируется парасимпатической нервной системой через блуждающий нерв, стимуляция которого повышает продукцию слизи. Вдыхание раздражающих газов и действие медиаторов воспаления усиливают секрецию бокаловидных клеток, а вве-
REVIEW
дение опиоидов - тормозит. Факторами нарушения подвижности ресничек являются дегидратация, курение, средства для ингаляционного наркоза, местные анестетики, опиоиды, атропин, алкоголь, действие экстремальных температур. Установлено, что высокие дозы кетамина и фентанила стимулируют подвижность ресничек [10].
Мутации в генах, кодирующих синтез структурных белков ресничек, вызывают редкие заболевания - первичные дискине-зии ресничек, Такие дискинезии проявляются развитием хронического отита, синусита, легочных инфекций и бронхоэктазов [11].
Нарушение функций реснитчатых клеток наблюдается при многих хронических заболеваниях легких (например, при хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, муковисцидозе) [12,13].
Описанные выше защитные механизмы явно недостаточны для того, чтобы полностью предотвратить проникновение микроорганизмов в нижние дыхательные пути и легкие, антимикробная защита которых опирается, главным образом, на тщательно скоординированный иммунный ответ.
Иммунная функция дыхательных путей
Оптимальная легочная защита требует совместного действия нескольких типов клеток и гуморальных факторов [1]. Начальный уровень антимикробной резистентности обеспечивают быстро реагирующие резидентные защитные механизмы, такие как эпителиоциты, альвеолярные макрофаги и гуморальные антимикробные факторы, содержащиеся в секрете дыхательных путей. Вслед за этим быстрым ответом развиваются эффекты рекрутированных элементов, к которым относятся экстравазированные макрофаги, лимфоциты, нейтрофилы, иммуномодули-рующие компоненты плазмы, а также тромбоциты. Возникающее в результате воспаление является отличительной чертой врожденного иммунитета, включающего совокупность внутри- и внелегочных клеток и сигналов, которые обеспечивают
резистентность легочной ткани и восстановление ее после повреждения.
Роль резидентных альвеолярных макрофагов в защитных функциях легких
Альвеолярные макрофаги (AM) -популяция резидентных фагоцитов, которые организуют начальную линию лейкоцитарной антимикробной обороны. На мышиной модели показано, что резидентные АМ являются долгоживущими клетками [14] с чрезвычайно разнообразными функциями.
Резидентные АМ выполняют свою защитную функцию с помощью различных механизмов. Прежде всего, они действуют как профессиональные фагоциты с широким спектром объектов фагоцитоза, поглощая чужеродные частицы, избыток сурфак-танта, апоптотические клетки, бактерии, которые достигают альвеол. Установлено, что они обладают несколькими механизмами киллинга. К ним относятся кислотность фагосомы, синтез чрезвычайно реакцион-носпособных промежуточных соединений кислорода и азота, активация апоптоза.
^оме этого, резидентные АМ оснащены целым рядом рецепторов, что позволяет им реагировать на разнообразный спектр патогенов и работать как антиген-презентующие клетки [15]. Таким образом, прямая микробицидная активность резидентных АМ дополняется их исключительной способностью координировать иммунную функцию других клеток. Они синтезируют многочисленные цитокины, такие как фактор некроза опухолей-а (Т№-а), хемо-кины, колониестимулирующий фактор гра-нулоцитов (G-CSF) и интерлейкины (ГЬ): ГЬ-1а, ГЬ-1Р, ГЬ-6 [1,16,17].
Надо отметить, что избыточная активация резидентных АМ при поглощении значительного количества частиц, особенно сигаретного дыма, кремнезема и асбеста, сопровождается выделением большого количества агрессивных субстанций (лизо-сомальных ферментов) во внеклеточное пространство, что влечет развитие воспаления и, в конечном итоге, фиброза.
Еще раз подчеркнем, что резидентные макрофаги, обладая прямыми проти-вомикробными эффектами, являются источниками хемокинов и цитокинов, привлекают и активируют другие клетки, опосредующие специфическую и неспецифическую резистентность в легких. К этим клеткам относятся эпителиоциты, рекрутированные макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты и тромбоциты.
Роль эпителиальных клеток в формировании иммунной защиты легких
Установлено, что эпителиальные клетки верхних и нижних дыхательных путей обладают иммуномодулирующим действием [4]. Показано, что сурфактантные белки A и D, синтезируемые альвеолоцитами типа II, играют роль в иммунной резистентности, напрямую ингибируя микробы [18], и влияют на иммунную активность других клеток.
Иммунная функция эпителиоцитов динамична, она изменяется под действием патогенных микроорганизмов. Эпителиальные клетки легких подвергаются транскрипционному ремоделированию в ответ на инфекционные раздражители [19]. Подобная активность запускается медиаторами и цитокинами, источниками которых являются клетки организма-хозяина или микробные агенты. Для взаимодействия с патогенами у эпителиальных клеток имеется большой набор рецепторов пато-ген-ассоциированных молекулярных паттернов. При этом иногда активации рецепторов микробами бывает недостаточно для максимальной реакции эпителия; необходимы дополнительные факторы стимуляции (1Ь-1, TNF-a), которые секретируются активированными резидентными АМ [17].
Предполагается, что резидентные АМ являются критическим реле для инициирования эпителиальных ответов на определенные микробы (например, пневмококк). Значение ГЬ-1 и TNF-a для активации защитной функции эпителия установлено в исследованиях. Так, показано, что мыши с дефицитом рецепторов для ГЬ-1 и Т№-а крайне чувствительны к инфекции [20].
REVIEW
Эпителий может активироваться не только цитокинами макрофагального происхождения, но и цитокинами и клетками другого генеза. Большую роль играет IL-22, продуцируемый множеством типов клеток, включая лимфоциты Th17 и лимфоциты врожденного иммунитета [21]. IL-22 активирует продукцию эпителиальными клетками антимикробного белка липо-калина 2, необходимого для максимального иммунитета легких [22], а также антимикробного пептида Reg3y [23]. IL-6 стимулирует индукцию хемокина CXCL5 [24], который важен для рекрутирования нейтрофилов в легкие [25].
Эпителий может также передавать сигналы непосредственно нейтрофилам, продуцируя гранулоцитарно-макрофагаль-ный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), а также секретируемый и трансмембранный 1 белки [19].
Способность эпителиальных клеток контролировать иммунологический тонус легких дополнительно подтверждается исследованиями, показывающими, что их активация защищает от последующих инфекционных заболеваний. Так, интраназальное введение нетипируемых лизатов Hemophilus influenza обеспечивает защиту от последующих проблем с S. pneumoniae. Подобная фармакологическая активация безопасно переносится in vivo и обеспечивает значительную защиту не только от S. pneumoniae, но также от других бактериальных, вирусных и грибковых патогенов [26].
Роль нейтрофилов в формировании иммунной защиты легких
Если резидентные макрофаги и эпи-телиоциты не могут обеспечить адекватный ответ на инфекционные раздражители, рекрутируются чрезвычайно активные фагоциты - нейтрофилы [1]. Биологические механизмы, регулирующие привлечение ней-трофилов, многообразны. К ним относятся реакции распознавания патогена, транскрипционное ремоделирование отвечающих резидентных клеток, продуцирование цитокинов ответа острой фазы и факторов роста, генерация хемотаксических факто-
REVIEW
ров, экспрессия молекул адгезии, перестройка цитоскелета нейтрофилов [27].
Активированные нейтрофилы обладают широким диапазоном антимикробного действия, которое они развивают очень быстро. Нейтрофилы используют следующие микробицидные механизмы: 1) фагоцитоз с развитием кислородозависимого киллинга; 2) дегрануляция, при которой нейтрофилы высвобождают в фагосому и/или внеклеточное пространство гранулы, содержащие миело-пероксидазу, желатиназу В, катепсины, де-фензины и другие антимикробные белки; 3) нейтрофильные внеклеточные ловушки (прижизненный нетоз), которые образуются в результате экструзии ДНК нейтрофила, связанной с гистонами и гранулированными антимикробными белками [28]. Кроме того, нейтрофилы легких регулируют активность других клеток, участвующих в остром воспалительном ответе, посылая сигналы (хемоки-ны) и привлекая их в очаг повреждения.
Роль рекрутированных макрофагов в формировании иммунной защиты легких
Кроме резидентных АМ значение в поддержании иммунной резистентности респираторной системы имеют рекрутированные макрофаги. Показано, что выделение при воспалении хемокина ССЬ2 действует в качестве основного сигнала для привлечения моноцитов в легкие [29], что расширяет имеющийся пул макрофагов.
Эти рекрутированные моноциты/макрофаги функционально сходны с классически активированными резидентными макрофагами тем, что они являются фагоцитами, способными продуцировать воспалительные цитокины (ГЬ-1, TNF-а и ГЬ-12), а также выполнять функции анти-ген-представляющих клеток. Их можно отличить от резидентных АМ с помощью различных дифференциально экспресси-руемых поверхностных маркеров, наиболее заметным из которых является CD11b [30]. Многочисленные исследования подтверждают важную роль рекрутированных макрофагов в поддержании иммунной резистентности в легких [31]. Интеграция
деятельности рекрутированных моноцитов с другими врожденными защитными механизмами является ключевой детерми-нантой иммунной резистентности легких.
Роль лимфоцитов в формировании иммунной защиты легких
В легких человека были обнаружены так называемые лимфоциты врожденного иммунитета (англ.: Innate Lymphoid Cells -ILC), которые имеют функциональное сходство с Т- и В-лимфоцитами, хорошо известными благодаря их роли в адаптивных иммунных реакциях. ILC лишены известных клеточных маркеров, ассоциированных с адаптивными Т-клетками, они не специфичны к антигенам [32], а их активность в отношении распознавания патогенов является врожденной.
Одним из типов клеток врожденного иммунитета, обнаруженных в легких, являются натуральные киллеры (англ.: Natural Killers - NK), которые играют немаловажную роль в формировании, прежде всего, противовирусной резистентности. Обнаружено, что пациенты с генетическими мутациями, вызывающими дефицит NK, особенно подвержены вирусным инфекциям [33]. Участие NK в противовирусном иммунитете наблюдалось и на животных моделях [34]. В меньшей степени NK обладают антибактериальным действием. У мышей, у которых отсутствует рецептор NCR1, активирующий NK (NKp46), а также у мышей, лишенных NK-клеток, наблюдается повышенная бактериальная нагрузка на легкие и смертность при заражении S. pneumoniae [35].
Кроме NK в легких присутствуют ILC1, ILC2 и ILC3. Полагают, что ILC2 помогают восстанавливать поврежденную легочную ткань [36]. ILC3 синтезируют IL-17, IL-22 в ответ на микробные стимулы в легких [37]. Инвариантные природные клетки-киллеры T (iNKT) способны продуцировать IFN-y и IL-22 в ответ на внедрение вируса гриппа. уб-Т-лимфоциты, возможно, обладают врожденной способностью модулировать иммунный ответ, синтезируют TNF-a и IL-17 [38]. Установлено,
что помимо указанных клеток врожденного иммунитета, на ранний защитный ответ в легких могут влиять В-лимфоциты - основные продуценты перекрестно-реагирующих иммуноглобулинов M [39].
Роль тромбоцитов в формировании иммунной защиты в легких Тромбоциты, известные своей ролью в гемостазе, также способствуют развитию защитных реакций в легких [40]. Установлено, что тромбоцитарные гуанозинтри-фосфатазы и молекулы адгезии усиливают рекрутирование нейтрофилов в легкие при развитии воспаления, вызванного клебси-еллой [41]. Описано прямое антимикробное действие тромбоцитов [43]. При тяжелых вирусных инфекциях (например, гриппе) избыточная активация тромбоцитов усиливает воспаление и повреждение легких.
Заключение В респираторной системе, которая на протяжении всей жизни человека тесно
Литература
1. Мороз В.В., Тучин Л.М., Порошенко Г.Г. О механизмах защиты легких // Общая реаниматология. 2005. Т. 1, №5. С. 69-77.
2. Asgharian B., Price O.T., Oldham M., et al. Computational modeling of nanoscale and microscale particle deposition, retention and dosimetry in the mouse respiratory tract // Inhalation Toxicology. 2014. Vol. 26, №14. Р. 829-842. doi:10.3109/ 08958378.2014.935535
3. Widdicombe J.H., Wine J.J. Airway Gland Structure and Function // Physiological Reviews. 2015. Vol. 95, №4. Р. 1241-1319. doi: 10.1152/physrev. 00039.2014
4. Whitsett J.A., Alenghat T. Respiratory epithelial cells orchestrate pulmonary innate immunity // Nature Immunology. 2015. Vol. 16, №1. Р. 27-35. doi:10.1038/ni.3045
5. Whitsett J.A. Airway Epithelial Differentiation and Mucociliary Clearance // Annals of the American Thoracic Society. 2018. Vol. 15, Suppl 3. Р. S143-S148. doi:10.1513/AnnalsATS.201802-128AW
6. Ma J., Rubin B.K., Voynow J.A. Mucins, Mucus, and Goblet Cells // Chest. 2018. Vol. 154, №1. Р. 169-176. doi:10.1016/j.chest.2017.11.008
7. Bonser L.R., Erle D.J. Airway Mucus and Asthma: The Role of MUC5AC and MUC5B // Journal of Clinical Medicine. 2017. Vol. 6, №12. Р. 112. doi:10.3390/jcm6120112
8. Roy M.G., Livraghi-Butrico A., Fletcher A.A., et al. Muc5b is required for airway defence // Nature.
REVIEW
контактирует в окружающей средой и постоянно сталкивается с множеством повреждающих факторов, в ходе эволюции сформировались механизмы специфической и неспецифической защиты. Эти механизмы способны достаточно эффективно противостоять действию разнообразных патогенных агентов. Однако в ряде случаев (например, при инфицировании высоковирулентными штаммами микроорганизмов, при заболеваниях иммунной системы, при поражении эпителия воздухоносных путей) ответ организма на внедрение патогенов оказывается недостаточным, избыточным или извращенным. В результате легочная ткань повреждается экзогенными агентами и/или собственной иммунной системой.
Знание защитных механизмов, реализуемых в дыхательной системе, необходимо для понимания патогенеза респираторных заболеваний и выбора оптимальной тактики лечения пациентов.
2014. Vol. 505, №7483. Р. 412-416. doi:10.1038/ nature12807
9. Evans C.M., Raclawska D.S., Ttofali F., et al. The polymeric mucin Muc5ac is required for allergic airway hyperreactivity // Nature Communications.
2015. Vol. 6. P. 6281. doi:10.1038/ncomms7281
10. Iida H., Matsuura S., Shirakami G., et al. Differential effects of intravenous anesthetics on ciliary motility in cultured rat tracheal epithelial cells // Canadian Journal of Anesthesia. 2006. Vol. 53, №3. Р. 242-249. doi: 10.1007/BF03022209
11. Shapiro A.J., Zariwala M.A., Ferkol T., et al. Diagnosis, monitoring, and treatment of primary ciliary dyskinesia: PCD foundation consensus recommendations based on state of the art review // Pediatric Pulmonology. 2016. Vol. 51, №2. Р. 115-132. doi:10.1002/ppul.23304
12. Zhou-Suckow Z., Duerr J., Hagner M., et al. Airway mucus, inflammation and remodeling: emerging links in the pathogenesis of chronic lung diseases // Cell and Tissue Research. 2017. Vol. 367, №3. Р. 537-550. doi:10.1007/s00441-016-2562-z
13. Гущин М.Ю., Бархина Т.Г., Голованова В.Е., и др. Современные представления о взаимосвязи верхних и нижних дыхательных путей при аллергическом рините и бронхиальной астме // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2011. №4. С. 154-160.
14. Murphy J., Summer R., Wilson A.A., et al. The Prolonged Life-Span of Alveolar Macrophages //
REVIEW
American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2008. Vol. 38, №4. P. 380-385. doi:10.1165/rcmb.2007-0224RC
15. Taylor P.R., Martinez-Pomares L., Stacey M., et al. Macrophage receptors and immune recognition // Annual Review of Immunology. 2005. Vol. 23. P. 901-944. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704. 115816
16. Gregory A.D., Hogue L.A., Ferkol T.W., et al. Regulation of systemic and local neutrophil responses by G-CSF during pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection // Blood. 2006. Vol. 109, №8. P. 3235-3243. doi:10.1182/blood-2005-01-015081
17. Pittet L.A., Quinton L.J., Yamamoto K., et al. Earliest Innate Immune Responses Require Macrophage RelA during Pneumococcal Pneumonia // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2011. Vol. 45, №3. P. 573-581. doi:10.1165/rcmb.2010-02100C
18. Han S.H., Mallampalli R.K. The Role of Surfactant in Lung Disease and Host Defense against Pulmonary Infections // Annals of the American Thoracic Society. 2015. Vol. 12, №5. P. 765-774. doi:10. 1513/AnnalsATS.201411-507FR
19. Kamata H., Yamamoto K., Wasserman G.A., et al. Epithelial Cell - Derived Secreted and Transmembrane 1a Signals to Activated Neutrophils during Pneumococcal Pneumonia // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2016. Vol. 55, №3. P. 407-418. doi:10.1165/rcmb.2015-02610C
20. Jones M.R., Simms B.T., Lupa M.M., et al. Lung NF-kB Activation and Neutrophil Recruitment Require IL-1 and TNF Receptor Signaling during Pneumococcal Pneumonia // Journal of Immunology. 2005. Vol. 175, №11. P. 7530-7535. doi:10. 4049/jimmunol.175.11.7530
21. Paats M.S., Bergen I.M., Hanselaar W.E.J.J., et al. T helper 17 cells are involved in the local and systemic inflammatory response in community-acquired pneumonia // Thorax. 2013. Vol. 68, №5. P. 468-474. doi:10.1136/thoraxjnl-2012-202168
22. Chan Y.R., Liu J.S., Pociask D.A., et al. Lipocalin 2 is required for pulmonary host defense against Klebsiella infection // Journal of Immunology. 2009. Vol. 182, №8. P. 4947-4956. doi:10.4049/ jimmunol.0803282
23. Choi S.-M., Mc Aleer J.P., Zheng M., et al. Innate Stat3-mediated induction of the antimicrobial protein Reg3y is required for host defense against MRSA pneumonia // The Journal of Experimental Medicine. 2013. Vol. 210, №3. P. 551-561. doi:10. 1084/jem.20120260
24. Traber K.E., Hilliard K.L., Allen E., et al. Induction of STAT3-Dependent CXCL5 Expression and Neutrophil Recruitment by Oncostatin-M during Pneumonia // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2015. Vol. 53, №4. P. 479-488. doi:10.1165/rcmb.2014-03420C
25. Yamamoto K., Ahyi A-N.N., Pepper-Cunningham Z.A., et al. Roles of Lung Epithelium in Neutrophil Recruitment During Pneumococcal Pneumonia // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2014. Vol. 50, №2. Р. 253-262. doi:10.1165/rcmb.2013-01140c
26. Evans S.E., Scott B.L., Clement C.G., et al. Stimulated innate resistance of lung epithelium protects mice broadly against bacteria and fungi // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2010. Vol. 42, №1. Р. 40-50. doi:10.1165/rcmb. 2008-02600C
27. Craig A., Mai J., Cai S., et al. Neutrophil recruitment to the lungs during bacterial pneumonia // Infection and Immunity. 2009. Vol. 77, №2. Р. 568-575. doi:10.1128/IAI.00832-08
28. Brinkmann V. Neutrophil Extracellular Traps in the Second Decade // Journal of Innate Immunity. 2018. Vol. 10, №5-6. Р. 414-421. doi:10.1159/000489829
29. Maus U., von Grote K., Kuziel W.A., et al. The role of CC chemokine receptor 2 in alveolar monocyte and neutrophil immigration in intact mice // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. Vol. 166, №3. Р. 268-273. doi:10.1164/ rccm.2112012
30. Aggarwal N.R., King L.S., D'Alessio F.R. Diverse macrophage populations mediate acute lung inflammation and resolution // American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology. 2014. Vol. 306, №8. Р. L709-L725. doi:10.1152/ ajplung.00341.2013
31. Бельских Э.С., Урясьев О.М., Звягина В.И., и др. Исследование окислительного стресса и функции митохондрий в мононуклеарных лейкоцитах крови у больных с хроническим бронхитом и с хронической обструктивной болезнью легких // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2018. Т. 6, №2. С. 203-210.
32. Sonnenberg G.F., Artis D. Innate lymphoid cells in the initiation, regulation and resolution of inflammation // Nature Medicine. 2015. Vol. 21, №7. Р. 698-708. doi:10.1038/nm.3892
33. Orange J.S. Human natural killer cell deficiencies and susceptibility to infection // Microbes and Infection. 2002. Vol. 4, №15. Р. 1545-1558. doi:10. 1016/s1286-4579(02)00038-2
34. Abboud G., Tahiliani V., Desai P., et al. Natural Killer Cells and Innate Interferon Gamma Participate in the Host Defense against Respiratory Vaccinia Virus Infection // Journal of Virology. 2015. Vol. 90, №1. Р. 129-141. doi: 10.1128/JVI.01894-15
35. Elhaik-Goldman S., Kafka D., Yossef R., et al. The natural cytotoxicity receptor 1 contribution to early clearance of streptococcus pneumoniae and to natural killer-macrophage cross talk // PLoS One. 2011. Vol. 6, №8. P. e23472. doi:10.1371/journal.pone. 0023472
36. Minutti C.M., Jackson-Jones L.H., Garcia-Fojeda B., et al. Local amplifiers of IL-4Ra-mediated macro-
phage activation promote repair in lung and liver // Science. 2017. Vol. 356, №6342. P. 1076-1080. doi:10.1126/science.aaj2067
37. Muir R., Osbourn M., Dubois A.V., et al. Innate Lymphoid Cells Are the Predominant Source of IL-17A during the Early Pathogenesis of Acute Respiratory Distress Syndrome // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016. Vol. 193, №4. P. 407-416. doi:10.1164/rccm.201410-17820C
38. Nakasone C., Yamamoto N., Nakamatsu M., et al. Accumulation of gamma/delta T cells in the lungs and their roles in neutrophil-mediated host defense against pneumococcal infection // Microbes and Infection. 2007. Vol. 9, №3. P. 251-258. doi:10.1016/ j.micinf.2006.11.015
39. Baumgarth N. The double life of a B-1 cell: self-reactivity selects for protective effector functions // Nature Reviews. Immunology. 2011. Vol. 11, №1. P. 34-46. doi:10.1038/nri2901
40. Yadav H., Kor D.J. Platelets in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome // American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology. 2015. Vol. 309, №9. P. L915-L923. doi:10.1152/ajplung.00266.2015
41. De Stoppelaar S.F., van't Veer C., Roelofs J.J.T.H., et al. Platelet and endothelial cell P-selectin are required for host defense against Klebsiella pneu-moniae-induced pneumosepsis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. Vol. 13, №6. P. 1128-1138. doi:10.1111/jth. 12893
42. Krijgsveld J., Zaat S.A.J., Meeldijk J., et al. Thrombocidins, Microbicidal Proteins from Human Blood Platelets, Are C-terminal Deletion Products of CXC Chemokines // The Journal of Biological Chemistry. 2000. Vol. 275, №27. P. 20374-20381. doi:10.1074/jbc.275.27.20374
43. Le V.B., Schneider J.G., Boergeling Y., et al. Platelet Activation and Aggregation Promote Lung Inflammation and Influenza Virus Pathogenesis // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2015. Vol. 191, №7. P. 804-819. doi:10.1164/rccm.201406-10310C
References
1. Moroz VV, Tuchina LM, Poroshenko GG. Mechanisms of Protection of the Lung. Obshchaya Reanimatologiya. 2005;1(5):69-77. (In Russ).
2. Asgharian B, Price OT, Oldham M, et al. Computational modeling of nanoscale and microscale particle deposition, retention and dosimetry in the mouse respiratory tract. Inhalation Toxicology. 2014 ;26 (14):829-42. doi:10.3109/08958378.2014.935535
3. Widdicombe JH, Wine JJ. Airway Gland Structure and Function. Physiological Reviews. 2015;95(4): 1241-319. doi: 10.1152/physrev.00039.2014
4. Whitsett JA, Alenghat T. Respiratory epithelial cells orchestrate pulmonary innate immunity. Nature Immunology. 2015;16(1):27-35. doi:10.1038/ni.3045
5. Whitsett JA. Airway Epithelial Differentiation and Mucociliary Clearance. Annals of the American
REVIEW
Thoracic Society. 2018;15(Suppl 3):S143-8. doi:10. 1513/AnnalsATS.201802-128AW
6. Ma J, Rubin BK, Voynow JA. Mucins, Mucus, and Goblet Cells. Chest. 2018;154(1):169-76. doi:10. 1016/j.chest.2017.11.008
7. Bonser LR, Erle DJ. Airway Mucus and Asthma: The Role of MUC5AC and MUC5B. Journal of Clinical Medicine. 2017;6(12):112. doi:10.3390/ jcm6120112
8. Roy MG, Livraghi-Butrico A, Fletcher AA, et al. Muc5b is required for airway defence. Nature. 2014;505(7483):412-6. doi:10.1038/nature12807
9. Evans CM, Raclawska DS, Ttofali F, et al. The polymeric mucin Muc5ac is required for allergic airway hyperreactivity. Nature Communications. 2015;6:(6281). doi:10.1038/ncomms7281
10. Iida H, Matsuura S, Shirakami G, et al. Differential effects of intravenous anesthetics on ciliary motility in cultured rat tracheal epithelial cells. Canadian Journal of Anesthesia. 2006;53(3):242-9. doi: 10. 1007/bf03022209
11. Shapiro AJ, Zariwala MA, Ferkol T, et al. Diagnosis, monitoring, and treatment of primary ciliary dyski-nesia: PCD foundation consensus recommendations based on state of the art review. Pediatric Pulmo-nology. 2016;51(2):115-32. doi:10.1002/ppul.23304
12. Zhou-Suckow Z, Duerr J, Hagner M, et al. Airway mucus, inflammation and remodeling: emerging links in the pathogenesis of chronic lung diseases. Cell and Tissue Research. 2017;367(3):537-50. doi:10.1007/s00441-016-2562-z
13. Guschin MY, Barkhina TG, Golovanova VE, et al. Modern views on the relationship of the upper and lower respiratory tract in allergic rhinitis and asthma. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2011;(4):154-60. (In Russ).
14. Murphy J, Summer R, Wilson AA, et al. The Prolonged Life-Span of Alveolar Macrophages. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2008;38(4):380-5. doi: 10.1165/rcmb.2007-0224RC
15. Taylor PR, Martinez-Pomares L, Stacey M, et al. Macrophage receptors and immune recognition. Annual Review of Immunology. 2005;23:901-44. doi:10.1146/annurev.immunol.23.021704.115816
16. Gregory AD, Hogue LA, Ferkol TW, et al. Regulation of systemic and local neutrophil responses by G-CSF during pulmonary Pseudomonas aeruginosa infection. Blood. 2006;109(8):3235-43. doi:10.1182/ blood-2005-01-015081
17. Pittet LA, Quinton LJ, Yamamoto K, et al. Earliest Innate Immune Responses Require Macrophage RelA during Pneumococcal Pneumonia. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2011;45(3):573-81. doi:10.1165/rcmb.2010-02100C
18. Han S, Mallampalli RK. The Role of Surfactant in Lung Disease and Host Defense against Pulmonary Infections. Annals of the American Thoracic Society. 2015;12(5):765-74. doi:10.1513/AnnalsATS.2014 11-507FR
REVIEW
19. Kamata H, Yamamoto K, Wasserman GA, et al. Epithelial Cell - Derived Secreted and Transmembrane 1a Signals to Activated Neutrophils during Pneumococcal Pneumonia. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2016; 55(3):407-18. doi:10.1165/rcmb.2015-02610C
20. Jones MR, Simms BT, Lupa MM, et al. Lung NF-kB Activation and Neutrophil Recruitment Require IL-1 and TNF Receptor Signaling during Pneumococcal Pneumonia. Journal of Immunology. 2005; 175(11):7530-5. doi: 10.4049/jimmunol. 175.11.7530
21. Paats MS, Bergen IM, Hanselaar WEJJ, et al. T helper 17 cells are involved in the local and systemic inflammatory response in community-acquired pneumonia. Thorax. 2013;68(5):468-74. doi:10.1136/ thoraxjnl-2012-202168
22. Chan YR, Liu JS, Pociask DA, et al. Lipocalin 2 is required for pulmonary host defense against Klebsiella infection. Journal of Immunology. 2009; 182(8):4947-56. doi: 10.4049/jimmunol.0803282
23. Choi S-M, Mc Aleer JP, Zheng M, et al. Innate Stat3-mediated induction of the antimicrobial protein Reg3y is required for host defense against MRSA pneumonia. The Journal of Experimental Medicine. 2013;210(3):551-61. doi:10.1084/jem.20120260
24. Traber KE, Hilliard KL, Allen E, et al. Induction of STAT3-Dependent CXCL5 Expression and Neutrophil Recruitment by Oncostatin-M during Pneumonia. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2015;53(4):479-88. doi:10.1165/ rcmb.2014-03420C
25. Yamamoto K, Ahyi A-NN, Pepper-Cunningham ZA, et al. Roles of Lung Epithelium in Neutrophil Recruitment During Pneumococcal Pneumonia. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2014;50(2):253-62. doi:10.1165/rcmb. 2013-01140C
26. Evans SE, Scott BL, Clement CG, et al. Stimulated innate resistance of lung epithelium protects mice broadly against bacteria and fungi. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2010;42(1):40-50. doi:10.1165/rcmb.2008-02600C
27. Craig A, Mai J, Cai S, et al. Neutrophil recruitment to the lungs during bacterial pneumonia. Infection and Immunity. 2009;77(2):568-75. doi:10.1128/iai. 00832-08
28. Brinkmann V. Neutrophil Extracellular Traps in the Second Decade. Journal of Innate Immunity. 2018; 10(5-6):414-21. doi:10.1159/000489829
29. Maus U, von Grote K, Kuziel WA, et al. The role of CC chemokine receptor 2 in alveolar monocyte and neutrophil immigration in intact mice. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002;166(3):268-73. doi:10.1164/rccm.2112012
30. Aggarwal NR, King LS, D'Alessio FR. Diverse macrophage populations mediate acute lung inflammation and resolution. American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology. 2014; 306(8):L709-25. doi:10.1152/ajplung.00341.2013
31. Belskikh E.S., Uryas'ev 0.M., Zvyagina V.I., et al. Investigation of oxidative stress and function of mitochondria in mononuclear leukocytes of blood in patients with chronic bronchitis and with chronic obstructive pulmonary disease. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2018;6(2):203-10. (In Russ).
32. Sonnenberg GF, Artis D. Innate lymphoid cells in the initiation, regulation and resolution of inflammation. Nature Medicine. 2015;21(7):698-708. doi:10.1038/nm.3892
33. 0range JS. Human natural killer cell deficiencies and susceptibility to infection. Microbes and Infection. 2002;4(15):1545-58. doi:10.1016/s1286-4579(02)00038-2
34. Abboud G, Tahiliani V, Desai P, et al. Natural Killer Cells and Innate Interferon Gamma Participate in the Host Defense against Respiratory Vaccinia Virus Infection. Journal of Virology. 2015;90(1): 129-41. doi: 10.1128/jvi.01894-15
35. Elhaik-Goldman S, Kafka D, Yossef R, et al. The natural cytotoxicity receptor 1 contribution to early clearance of streptococcus pneumoniae and to natural killer-macrophage cross talk. PLoS One. 2011; 6(8):e23472. doi:10.1371/journal.pone.0023472
36. Minutti CM, Jackson-Jones LH, Garcia-Fojeda B, et al. Local amplifiers of IL-4Ra-mediated macrophage activation promote repair in lung and liver. Science. 2017;356(6342):1076-80. doi:10.1126/ science.aaj2067
37. Muir R, 0sbourn M, Dubois AV, et al. Innate Lymphoid Cells Are the Predominant Source of IL-17A during the Early Pathogenesis of Acute Respiratory Distress Syndrome. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016;193 (4):407-16. doi:10.1164/rccm.201410-17820C
38. Nakasone C, Yamamoto N, Nakamatsu M, et al. Accumulation of gamma/delta T cells in the lungs and their roles in neutrophil-mediated host defense against pneumococcal infection. Microbes and Infection. 2007;9(3):251-8. doi:10.1016/j.micinf. 2006.11.015
39. Baumgarth N. The double life of a B-1 cell: self-reactivity selects for protective effector functions. Nature Reviews. Immunology. 2011 ;11(1):34-46. doi:10.1038/nri2901
40. Yadav H, Kor DJ. Platelets in the pathogenesis of acute respiratory distress syndrome. American Journal of Physiology, Lung Cellular and Molecular Physiology. 2015;309(9):L915-23. doi:10.1152/ ajplung.00266.2015
41. De Stoppelaar SF, van't Veer C, Roelofs JJTH, et al. Platelet and endothelial cell P-selectin are required for host defense against Klebsiella pneu-moniae-induced pneumosepsis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(6):1128-38. doi: 10.1111/jth. 12893
42. Krijgsveld J, Zaat SAJ, Meeldijk J, et al. Thrombo-cidins, Microbicidal Proteins from Human Blood Platelets, Are C-terminal Deletion Products of CXC Che-
mokines. The Journal of Biological Chemistry. 2000; 275(27):20374-81. doi:10.1074/jbc.275.27.20374 43. Le VB, Schneider JG, Boergeling Y, et al. Platelet Activation and Aggregation Promote Lung In-
REVIEW
flammation and Influenza Virus Pathogenesis.
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2015;191(7):804-19. doi:10.1164/rccm. 201406-1031OC
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Бюджет ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. [Financing of study. Budget of Ryazan State Medical University.]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Участие авторов. Шустова С.А. - концепция, сбор и перевод материала, написание текста, редактирование, Мирошкина Т.А. - сбор и перевод материала, написание текста, редактирование. [Participation of authors. S.A. Shustova - concept, collection and translation of material, writing the text, editing, T.A. Miroshkina - collection and translation of material, writing the text, editing.]
Информация об авторах [Authors Info]
Шустова Светлана Александровна - к.м.н., доцент кафедры патофизиологии, ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Svetlana A. Shustova - MD, PhD, Associate Professor of the Department of Pathophysiology, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN: 8866-5935, ORCID ID: 0000-0002-5528-6742, Researcher ID: AAG-5064-2020.
*Мирошкина Татьяна Александровна - к.м.н., доцент кафедры патофизиологии, ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Tatiana A. Miroshkina - MD, PhD, Associate Professor of the Department of Pathophysiology, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.]
SPIN: 2779-0313, ORCID ID: 0000-0002-9179-5181, Researcher ID: AAG-5068-2020. E-mail: [email protected]
Цитировать: Шустова С.А., Мирошкина Т.А. Защитные механизмы легких // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2020. Т. 28, №4. С. 567-577. doi:10.23888/PAVLOVJ2020284567-577
To cite this article: Shustova SA, Miroshkina TA. Protective mechanisms of lungs. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2020;28(4):567-77. doi:10.23888/PAVLOVJ2020284567-577
Поступила/Received: 08.06.2020 Принята в печать/Accepted: 01.12.2020
