CC BY
93
ОБЗОРЫ
43. Cavanagh L.L., Bonasio R., Mazo I.B., Halin C., Cheng G., van der velden A.w. et al. Activation of bone marrow-resident memory T cells by circulating, antigen-bearing dendritic cells. Nat. Immunol. 2005; 6(10): 1029—37.
44. Bonasio R., von Andrian U.H. Generation, migration and function of circulating dendritic cells. Curr. Opin. Immunol. 2006; 18(4): 503—11.
45. Balazs M., Martin F., Zhou T., Kearney J. Blood dendritic cells interact
with splenic marginal zone B cells to initiate T-independent immune responses. Immunity. 2002; 17(3): 341—52.
46. Talayev v. Yu., Zaichenko I.Ye., Matveichev A.v., Talayeva M.v., voronina E.v. Regulation of apoptosis during dendritic cell maturation — invitation to an execution. Immunologiya. 2016; 37(5): 281—91. (in Russian)
Поступила 14.03.17 Принята в печать 14.04.17
ОБЗОРЫ
© БУДИХИНА A.C., ПИНЕГИН Б.В., 2017 УДК 616.2-002-022-092:612.017.1
Будихина А.С.
РОЛЬ АНТИМИКРОБНЫХ ПЕПТИДОВ В ПАТОЛОГИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ
ФГБУ «ГНЦ Институт Иммунологии ФМБА» России, 115478, г. Москва, Россия
Верхние отделы респираторного тракта — первая линия защиты организма от бактериальных, вирусных, грибковых факторов, которые попадают в организм во время вдоха. Защитная функция слизистой верхних отделов респираторного тракта — высоко интегрированная и взаимодополняющая система, которая обеспечивается муко-цилиарным клиренсом (механическим удалением вдыхаемых инородных веществ и микроорганизмов со слизью), эпителиальными клетками (важный источник противомикробных субстанций), естественными киллерами, дендритными клетками, нейтрофилами и макрофагами. Важную роль во врождённом иммунитете играет продукция антимикробных пептидов эпителиальными клетками верхних отделов респираторного тракта. Антимикробные пептиды (дефензины а, в и кателицидины) — ключевые эффекторы врождённого иммунитета, которые обеспечивают срочный ответ макроорганизма на инфекцию. Исследования показывают, что антимикробные пептиды играют двойную роль в защите от инфекции, действуя непосредственно на микроорганизмы и на клетки макроорганизма. В обзоре представлены современные знания о процессах, происходящих в нишах верхних отделов дыхательных путей, и предложена теоретическая модель для обобщения и иллюстрации этих механизмов.
Ключевые слова: обзор; заболевания верхних дыхательных путей; антимикробные пептиды.
Для цитирования: Будихина А.С. Роль антимикробных пептидов в патологии заболеваний верхних дыхательных путей. Иммунология. 2017; 38(4): 234-238. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-234-238
Budikhina A.S.
THE ROLE OF ANTIMICROBIAL PEPTIDES IN THE PATHOLOGY OF DISEASES OF THE UPPER RESPIRATORY TRACT
«Institute of Immunology of FMBA of Russia», 115478, Moscow, Russia
The upper airway tract is the first line of defense of the body against bacterial, viral, fungus factors, that enter the body during inspiration. The protective function of the upper airway tract is a highly integrated and complementary system, that is provided by mucociliary clearance (mechanical removal of inhaled foreign substances and microorganisms with mucus), epithelial cells (an important source of antimicrobial substances), natural killers, dendritic cells, neutrophils and macrophages. An important role in innate immunity is played by the production of antimicrobial peptides by epithelial cells in the upper parts of the respiratory tract. Antimicrobial peptides (defensins а and в and cathelicidins) are key effectors of innate immunity, which provide an urgent response of the macroorganism to infection. Studies show that antimicrobial peptides (AMPs) play a dual role in protecting against infection by acting directly on microorganisms and on macroorganism cells. The review presents current knowledge of the processes occurring in the niches of the upper respiratory tract, and proposed a theoretical model for the generalization and illustration of these mechanisms.
Keywords: review; diseases of the upper respiratory tract; antimicrobial peptides.
For citation: Budikhina A.S. The role of antimicrobial peptides in the pathology of diseases of the upper respiratory tract. Immunologiya. 2017; 38(4): 234-238. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2017-38-4-234-238 For correspondence: Anna S. Budikhina, E-mail: budikhina@mail.ru.
Information about authors:
PineginB.V, http://orcid.org/0000-0002-8329-212x
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 18.02.17 Accepted 14.04.17
Для корреспонденции: Будихина Анна Сергеевна канд. мед. наук, науч. сотр. отдела иммунодиагностики и иммунокоррекции, ФГБУ «ГНЦ Институт Иммунологии ФМБА» России, E-mail: budikhina@mail.ru.
Введение
Заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости населения по всему миру и являются актуальной проблемой современной медицины [1, 2]. Как правило, инфекционные заболевания ВДП вызываются вирусами (более 95% всех заболеваний ВДП) и бактериями. Наиболее распространённые возбудители ВДП — риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-сенцитиальные вирусы, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы. Ведущее место среди бактерий занимают: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,Moraxella catarrhalis и Staphylococcus aureus, которые являются частью комменсальной нормальной микробиоты носоглотки [3, 4]. Нередки и смешанные вирусные инфекции, проявляющиеся суммацией патологических процессов различных респираторных заболеваний и видоизмененной клинической картиной [5, 6].
В ВДП постоянно происходят сложные взаимодействиями между вирусами, бактериями и организмом хозяина. В сбалансированном состоянии эта экосистема не приносит вреда для человека. Тем не менее, при определённых условиях дисбаланс в этой нише может способствовать развитию инфекционного заболевания. ВДП обладают обширным комплексом защитно-приспособительных механизмов. Особое значение в патогенезе ВДП имеют антимикробные пептиды (АМП), играющие центральную роль в иммунной регуляции гомеостаза организма. Понимание роли АМП в острый и хронический период заболевания — актуальная проблема медицины.
Антимикробные пептиды и ВДП
ВДП постоянно находятся в контакте с большим количеством микроорганизмов и обеспечивают защиту организма от потенциальных патогенов, которые попадают в дыхательные пути при вдохе. Защитная функция слизистой ВДП обеспечивается мукоцилиарным клиренсом, эпителиальными клетками, естественными киллерами, дендритными клетками, нейтрофилами и макрофагами. Эпителий ВДП — место активного взаимодействия патогенов и врожденного, и адаптивного иммунитета. Эпителиальные клетки и фагоциты секретируют разнообразные АМП. АМП максимально эффективно реализуют себя на слизистой ВДП, оказывают бактерицидное, вирусцидное, противогрибковое действие [7, 8]. Хоть уровень АМП в ВДП не всегда достаточен для киллинга микробов, они способствуют сохранению низкого уровня условно-патогенных микроорганизмов, препятствуют адгезии, колонизации и инвазии в субэпителиальные образования макроорганизма широкого круга патогенов, которые могут инициировать патологический процесс [9, 10]. Важно, что микробоцидный эффект АМП может достигаться за счёт взаимоусиливающего действия. Причём совместное действие АМП приводит к уменьшению концентраций для оптимальной реализации их биологического эффекта при инфекции. Кроме того, АМП выполняют регуляторную функцию, они взаимодействуют с внутриэпителиальными лимфоцитами, эпителиоцитами и другими клетками слизистой, что индуцирует выработку цитокинов, хемокинов [11, 12]. Поэтому изучение АМП актуально.
Основные и наиболее изученные представители АМП в организме человека — дефензины и кателицидины.
Дефензины составляют большое семейство низкомолекулярных (4-kd) цистеин содержащих амфипатичных катион-ных пептидов. У человека это семейство представлено а- и ß-субсемействами дефензинов. Наиболее значимо в ВДП субсемейство ß-дефензинов (human beta defensin — HBD), в основном продуцируемых эпителиальными клетками слизистой ВДП. В ВДП это субсемейство представлено 4 пептидами HBD1,2,3,4. а-Дефензины (hunan neutrophils peptides — HNP) секретируются нейтрофилами, NK-клетками,
REVIEWS
В-лимфоцитами, yö Т-лимфоцитами, моноцитами/макрофагами и эпителиальными клетками [7].
Кателицидины LL37. На сегодняшний день у человека идентифицирован всего один лишь член семейства катели-цидинов — человеческий антимикробный протеин (human cationic antimicrobial protein — hCAP-18/LL-37). Катели-цидин hCAP18 (human cationic antimicrobial peptide) синтезируется в нейтрофилах, кератиноцитах, клетках эпителия дыхательных путей в виде неактивного предшественника с молекулярной массой 18 kDa, состоящего из N-концевого кателин-подобного и С-концевого антимикробного доменов. При экзоцитозе лейкоцитов протеаза-3 расщепляет катели-цидин с образованием катионного пептида LL-37.
Рибонуклеаза 7 (Ribonuclease 7 (RNase 7) — также один из компонентов врожденного иммунитета от инфекций. RNase 7 проявляет широкий спектр действия против многих патогенных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов, простейших). Отмечена повышенная экспрессия РНКазы 7 при стимуляции микробами, микробными соединениями и провоспалительными цитокинами [13—15].
Пептид, экспрессируемый печенью-2 (Liver expressed antimicrobial peptide 2 — LEAP 2), — катионный антимикробный пептид 3-4,5 kDa, который, как считается, играет защитную роль против бактериальной инфекции [16, 17].
В ВДП отмечено различное по репертуару и количеству содержание АМП. Это определяется различной степенью воздействия внешних агрессивных факторов или воспалительных стимулов (см. таблицу) [10, 18].
В силу широкого спектра действия АМП уровень их продукции обеспечивает снижение бактериальной, вирусной и грибковой нагрузки и предопределяет течение и развитие острых респираторных инфекций. На группе здоровых добровольцев Q-RT-ПЦР - методом продемонстрировано, что волонтёры с исходно высоким базальным уровнем эндогенного LL37 в назальных смывах после интраназального введения RSV A Memphis 37 обеспечивает надежную защиту от RSV — инфекции [19].
Экспериментальные данные свидетельствуют об увеличении содержания АМП в начальный период инфекционного процесса, что содействует благоприятному исходу заболевания. Показано, что интраназальное введение лейкотриена B4, приводило к увеличению уровня концентрации HNP 1—3 в жидкости носовой полости, что сопровождалось достоверным усилением противовирусной активности супернатантов по отношению к коронавирусу, RSV и вирусу гриппа B. Кроме того, установлено, что лейкотриен B4 повышает защиту от вируса гриппа А (IVA), вероятно, через его способность
Региональное разнообразие АМП в ВДП
Сайты ВДП АМП в норме
Слизистая носа LL-37, HBD-1; HBD-2 (при хроническом вос-
палении и полипах),
Преддверие HBD-1, HBD-3 и RNase 7, LL-37 — присут-
(эпителий) ствие; HBD-2(отсутствие)
Носовая рако- HBD-1, HBD-3 и LL-37, RNase 7; НОТ 1-3;
вина (эпителий) HBD-2 и псориазин — отсутствие
Назальный HBD-1, НОТ 1-3; LL37; RNase-7; псориазин;
секрет HBD-2 и HBD-3 (в меньшей части)
Назальные HBD-1; HBD-2 и HBD-3 (в единичных случаях);
синусы (LL37 — отсутствие в верхнечелюстных пазу-
хах); НЫР 1-3| и HBD-2t у носителей St.aureus
Аденоиды LL-37; HBD-1; HBD-2 и HBD-3 (в единичных
случаях)
Гортань HBD-1, НЫР 1-3;
Миндалины HBD1-3, LL-37, RNase-7, LEAP-2; HBD-2, 3|
(глоточные) (при тонзиллитах)
ОБЗОРЫ
стимулировать высвобождение LL-37 и HBD эпителиоцита-ми респираторного тракта [20].
В клинической практике отмечен факт увеличения чувствительности к инфекции ВДП и соответственно снижение АМП при аллергическом воспалении. Выявлено отсутствие экспрессии LL37, HBD в миндалинах пациентов с аллергическим ринитом, а также снижение секреции АМП эпителиальными клетками после стимуляции IL-4 и IL-5, гистамина. В то же время после проведения АСИТ у пациентов с данной патологией наблюдали увеличение продукции АМП [21].
Интенсивная механическая очистка носа и носоглотки помогает уменьшить время контакта слизистой с патогенами, поэтому при ненарушенном функционировании механического барьера ВДП высокие концентрации АМП в ВДП не являются обязательными. Присутствие различных вирусов в ВДП обеспечивает активацию генов и соответственно продукцию АМП на некотором базальном уровне. In vitro методом Вестерн блот и ПЦР на культурах эпителиальных клеток А549 (эпителиальные клетки карциномы легкого человека) и Нер-2 (эпителиальные клетки рака гортани человека) показано, что респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и аденовирус (ADV) индуцируют выработку эпителиальными клетками HBD-2. При денситометрии вестерн-блот-продукта отмечено, что первоначальное увеличение продукции HBD-2 сменяется некоторым её снижением, а затем снова увеличением. Наблюдаемое уменьшение HBD-2 — следствие проникновения вируса в клетку, в результате чего временно замедляется продукция HBD-2. При исследовании суперна-тантов клеток A549 и HEp-2, обработанных RSV, отмечено повышение уровня секреции HBD-2 при увеличении времени экспозиции вирусом культуры клеток [22].
Особенно важно, что для индукции секреции АМП в назальной полости и носоглотке требуется более мощный и пролонгированный микробный «триггеринг». Соответственно быстрые, мощные и специфические защитные механизмы не «включаются» без инициации патологического процесса. P. Singh и соавт. [23] полагают, что эпителий ВДП должен получить дополнительный сигнал (например, IL-1 из макрофагов) для индукции экспрессии и секреции HBD-2. Показано, что эпителиальные клетки отвечают большей продукцией АМП в ответ на стимуляцию бактериальными продуктами в присутствии ЛПС.
Важно помнить, что действие АМП может иметь как положительный, так и отрицательный эффекты. Поскольку через носовую полость проходит огромнейшее число патогенов, моментальное «срабатывание» врождённого иммунного ответа может представлять риск для организма человека (например, токсический шок) [24].
Агрессивные факторы окружающей среды и АМП
Отмечено увеличение частоты развития заболеваний ВДП, ассоциированных с табачным дымом. Компоненты табачного дыма нарушают не только архитектонику ВДП, мукоцилиарный клиренс, но и приводят к изменению содержания АМП. Было выявлено, что экстракт табачного дыма и никотин подавляют экспрессию HBD-2 эпителиальными клетками [25].
В экспериментах in vitro было показано, что акролеин, другой компонент табачного дыма, ингибирует экспрессию мРНК HBD-2 синоназального эпителия [26]. Более того, установлено, что никотин через активацию никотин-ацетилхолиновых рецепторов подавляет экспрессию HBD и соответственно увеличивает чувствительность к микробам [27]. Таким образом, агрессивные факторы окружающей среды, а именно неблагоприятная экологическая обстановка, наряду с патогенами может оказывать своё влияние на уровень экспрессии АМП в ВДП.
роль АМП при RSV-инфекции
АМП проявляют активность в отношении вирусов сразу после заражения человека. При помощи электронной микро-
скопии показано, что обработка HBD-2 RSV приводит к изменению морфологии (размера и формы) вириона, что препятствует проникновению вируса в клетку [28]. На примере клеток А549 и HEp-2, инфицированных RSV и обработанных HBD-2 в восходящих концентрациях (0,2—0,5 мкг), отмечено снижение титра вируса [22].
In vitro на линиях клеток MDSC (myeloid-derived suppressor cells — супрессорных клеток миелоидного происхождения) и HTBE (трахеобронхиальной клеточной культуры человека) была показана RSV-нейтрализующая активность LL37 [29]. Методом криомикроскопии определено, что прямое взаимодействие LL37 с RSV вызывает очевидное повреждение вирусной оболочки. Выявлено, что, связываясь с RSV, LL37 вызывает дестабилизацию и повреждение вирусной оболочки. В результате происходит изменение конфигурации G- и F-гликопротеинов вирусной оболочки (необходимых для присоединения к эпителиальным клеткам и для слияния вирусной оболочки с плазматической мембраной эпителио-цита) и ослабление связывания с клетками макроорганизма, снижение распространения инфекции [19, 29]. После обработки RSV LL37 выявлено наличие смеси вирусных частиц представляющих собой: собственно вирус, фрагменты оболочки и капсидный материал [19]. Кроме того, увеличение ионной силы не нарушало вирус-пермеабилизирующих свойств LL37. Важно отметить, что добавление LL-37 непосредственно к MDCK клеткам до или после внесения вируса менее эффективно, по сравнению с предварительной инкубацией вируса с LL-37 до заражения клеток [29].
Показано, что АМП снижают чувствительность эпителиальных клеток к RSV инфекции за счет уменьшения цито-патического действия RSV на эпителиоциты. На культурах клеток А549 и HEp-2, инфицированных RSV и обработанных HBD-2 показано, что внесение антител к HBD-2 отменяло этот эффект [22]. Обработка эпителиальных клеток LL37 (с последующей отмывкой от пептида) перед заражением вирусом достоверно защищала клетки от RSV инфекции в течение нескольких часов. Это действие может быть объяснено активным транспортом внутрь клетки. Вероятно, LL37 внутри клетки модулирует экспрессию интерферонов и тем самым обусловливает защиту клеток [19]. Отмечено, что LL37 уменьшает клеточный ответ на RSV-инфекцию, а именно транскрипцию с генов IFN-ß, IL-28 и IL-29. RSV-инфекция эпителия дыхательных путей связана с индукцией множества цитокинов и хемокинов. При RSV-A2-инфекции ALI Calu-3 отмечено LL-37 снижение RSV-A2-индуцированной экспрессии IP-10 (IFNy индуцирующий протеин) и RANTES (Regulated on Activation, Normal T Cell Expressed and Secreted хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при активации), IL-6 и G-CSF. Причём более выраженный эффект уменьшения продукции IP-10 и RANTES, связанный с RSV штамма А2, наблюдался при культивировании LL-37 с RSV-A2 до инфицирования ALI Calu-3 [29].
роль АМП при IVA- инфекции
На ранней стадии IVA-инфекции важную роль играет местная продукция эпителиоцитами HBD и LL37, хотя HBD1 и 2 обладают меньшей активностью в отношении вируса IVA по сравнению с HNP1-3. Методом иммуноферментного анализа было показано, что HBD1 и 2 не обладают способностью связываться с сурфактантным протеином D (в отличие от HNP1-3), что соответственно не приводит к снижению его противовирусной активности [30—33].
В свою очередь при попадании IVA в ВДП HNP 1—3 вызывают агрегацию вирусов. Показано, что HNP-1, HNP-2 (но не HBD-2 и HBD-3) повышают активность поглощения IAV нейтрофилами [34, 35]. Кроме того, введение HNP-1 в клеточную культуру сразу после инфицирования вирусом гриппа достоверно снижает репликацию вируса за счёт ин-гибиции активности протеинкиназы С в инфицированных клетках [32].
В экспериментах in vivo P. Barlow и соавт. [36] показали, что LL37 улучшает исход IAV-инфекции. Хотя LL 37 не влияет на захват нейтрофилами IAV, однако увеличивает продукцию ими H2O2 (являющейся источником других активных форм кислорода в фагоцитах с большим противомикробным потенциалом и важной сигнальной молекулой, регулирующей функциональную активность клетки) .
Кроме снижения вирусной нагрузки, LL37 вызывает уменьшение продукции воспалительных цитокинов. В экспериментах in vivo был показан антивоспалительный эффект LL37. LL37 дозозависимо (0,5—4 мкг/мл) уменьшает продукцию IL-8, что не было следствием повреждения нейтрофи-лов, вызванного LL37 [30]. Таким образом, LL37, модулируя ответ нейтрофилов, может играть особую роль в обеспечении протективного действия LL37 в ответ на IAV-инфекцию.
Выявлено, что LL37 может влиять на увеличение жизнеспособности клеток. Показано, что LL37 действует как потенциальный ингибитор спонтанного апоптоза нейтрофилов человека. LL37 модулирует экспрессию Mcl-1 протеина (ингибитор апоптоза), а также ингибирует активацию каспазы-3 [36]. При относительно низком уровне (до 10 мкг/мл) резкое увеличение LL37 главным образом приводит к увеличению жизнеспособности нейтрофилов, что обеспечивает лучший клиренс от инфекции. Аналогичный эффект in vitro в концентрациях (0,01~40 мкг/мл), сопоставимых в очагах воспаления и инфекции, был отмечен и для HBD-3, и HNP-1. Кроме того, в условиях in vitro выявлен взаимоусиливающий эффект подавления апоптоза нейтрофилов антимикробными пептидами в низких концентрациях (LL-37 0,1 мкг/мл, HBD-3 1 мкг/мл, и HNP-1 10 мкг/мл) [38]. Таким образом, LL37, HBD-3, HNP-1, увеличивая продолжительность жизни нейтрофилов, обеспечивают киллинг вторгшихся патогенов и соответственно защиту организма от инфекции.
Выявлено, что IAv индуцирует формирование нейтро-фильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps — NET-формацию). В экспериментах in vitro отмечено, что LL37 увеличивает NET-формацию, индуцированную IAV, через FPRLl-рецептор [31]. Роль NET во время вирусной инфекции полностью ещё не ясна. NET-формация наблюдается во время различных инфекционных процессов и сейчас признана важным механизмом, через который нейтрофилы захватывают и убивают бактерии. NET-формация — важный стратегический ответ иммунной системы на различные патогены. Хроматин, ловушечный компонент, захватывает возбудителей, тем самым ограничивая их распространение в организме хозяина, в то время как бактерицидные белки ядра и гранулы эффективно снижают или устраняют вирулентность полностью. С одной стороны, NET может обеспечивать очистку от вируса in vivo, но этот аспект ещё недостаточно изучен.
Отмечено, что гистоны (H) способны нейтрализовать вирус гриппа (причём H3 и H4 имеют большую противовирусную активность, чем H1, H2a и H2b). Противовирусное действие Н4 опосредуется прямым взаимодействием с вирусом. Кроме того, Н4 не вызывают повреждения клеток в широком диапазоне концентраций, что снижает вирусную инфекцион-ность. Н4 агрегирует вирусные частицы, что обусловливает снижение внедрения вируса в клетки-мишени [39].
С другой стороны, NET, индуцированные IVA, могут обеспечивать повреждение респираторного тракта, но в то же время и лимитировать бактериальную активность [40]. Гисто-ны могут вызывать повреждение через индукцию цитокинов, которые в свою очередь взаимодействуют с toll-подобными рецепторами (TLR), особенно TLR2, и TLR-4 и TLR-9, и NLRP3 инфламосомой [41]. Кроме того, кардиоваскулярные изменения служат одной из частых причин осложнений во время IAV-инфекции, а NET влияют на повреждение эндоте-лиальных клеток и в некоторых случаях содействуют тромбозам [42].
REVIEWS
Во время воспалительного процесса во внеклеточном пространстве появляются свободные нуклеиновые кислоты, с которыми LL 37 мгновенно образует комплекс. Этот комплекс, основанный на электростатическом взаимодействии, стабилен и устойчив к действию нуклеаз и путем эндоцитоза быстро проникает в клетки. Следствием этого является увеличение синтеза IFN I или TNFa/IL6 [43].
Заключение
АМП — ведущие компоненты неспецифической защиты ВДП, охраняющие «рубежи организма»; они начинают свое действие «здесь и сейчас» в максимально короткие сроки. АМП имеют разностороннее действие. Они защищают поверхность слизистой ВДП от патогенной флоры и участвуют в регуляции жизнедеятельности эубиотической флоры и иммунного ответа, чем предупреждают развитие инфекционной патологии.
Как правило, бактерицидное, вирусцидное и фунгицид-ное действие реализуется сразу после попадания инфекции в ВДП. Оно связано и с непосредственным взаимодействием АМП с инфекционным агентом и реализуется также через рецептор-опосредованные эффекты. Многообразие функций АМП обеспечивает их важную роль при заболеваниях ВДП. Хотя ещё не до конца ясны некоторые патогенетические механизмы развития заболеваний ВДП.
Понимание этого вопроса обеспечит возможность более рационального подхода к профилактике, основанной на регуляции продукции эндогенных АМП в необходимом участке организма, и соответственно терапии (путём разработки лекарств на их основе). Это — перспективное направление отечественной науки, которое может стать решающим компонентом медикаментозного управления заболеваний ВДП.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература
5. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М. Дифференцированная иммунокоррекция у детей с частыми респираторными инфекциями. М.: «Оверлей», 2009.
references
1. Seto W.H., Conly J.M., Pessoa-Silva C.L., Malik M, Eremin S. Infection prevention and control measures for acute respiratory infections in healthcare settings: an update. East Mediterr Health J. 2013; 19: 39—47.
2. Rudan I., O'Brien K.L., Nair H., Liu L., Theodoratou E., Qazi S. et al. Epidemiology and etiology of childhood pneumonia in 2010: estimates of incidence, severe morbidity, mortality, underlying risk factors and causative pathogens for 192 countries. J. Glob. Health. 2013; 3(1): 10401.
3. Watson K.B.H., Carville K.M.A., Bowman J.B.A., Jacoby P., Riley T.V., Leach A.J. et al. Upper respiratory tract bacterial carriage in aboriginal and non-aboriginal children in a semi-arid area of western Australia. Pediat. Infect. Dis. 2006; 25(9): 782—90.
4. Pettigrew M.M., Gent J.F., Revai K., Patel J.A., Chonmaitree T. Microbial interactions during upper respiratory tract infections. Emerg. Infect. Dis. 2008; 14(10): 1584—91.
5. MizernitskiyYu.L., Mel'nikova I.M. Differentiated immunocorrection in children with frequent respiratory infections. [Differencirovannaya immunokorrektsiya u detey s chastymi respiratornymi infektsiyami]. Moscow: Overley; 2009. (in Russian)
6. Hoffmann J., Rabezanahary H., Randriamarotia M., Ratsimbasoa A., Najjar J., Vernet G. et al. Viral and atypical bacterial etiology of acute respiratory infections in children under 5 years old living in a rural tropical area of Madagascar. PLoS ONE. 2012; 7(8): e43666.
7. Lehrer R., Ganz T. Antimicrobial polypeptides of human neutrophils. J. Am. Soc. Hematol. 1990; 76(11): 2169—81.
ОБЗОРЫ
8. Bell S., Howard A., Wilson J.A., Abbot E.L., Smith W.D., Townes C.L. et al. Streptococcus pyogenes infection of tonsil explants is associated with a human b-defensin 1 response from control but not recurrent acute tonsillitis patients. Mol. Oral Microbiol. 2012; 27(3): 160—71.
9. McGillivary G., Mason K.M., Jurcisek J.A., Peeples M.E., Bakaletz L.O. Respiratory syncytial virus-induced dysregulation of expression of a mucosal beta-defensin augments colonization of the upper airway by non-typeable Haemophilus influenzae. Cell Microbiol. 2009; (11): 1399—408.
10. Habets M.G., Rozen D.E., Brockhurst M.A. Variation in Streptococcus pneumoniae susceptibility to human antimicrobial peptides may mediate intraspecific competition. Proc. Biol. Sci. 2012; 279: 3803— 11.
11. Cho S.H., Oh S.Y., Zhu Z., Lee J., Lane A.P. Spontaneous eosinophilic nasal inflammation in a genetically-mutant mouse: comparative study with an allergic Inflammation model. PLoS ONE. 2012; 7 (I.4.—7): e35114.
12. Findlay B., Zhanel G.G., Schweizer F. Cationic amphiphiles, a new generation of antimicrobials inspired by the natural antimicrobial peptidescaffold. Antimicrob. Agents Chemother. 2010; 54(10): 4049—58.
13. Amatngalim G.D., van Wijck Y., de Mooij-Eijk Y., Verhoosel R.M., Harder J., Lekkerkerker A.N. et al. Basal cells contribute to innate immunity of the airway epithelium through production of the antimicrobial protein RNase 7. J. Immunol. 2015; 194(7): 3340— 50.
14. Harder J., Schroder J.M.R Nase 7, a novel innate immune defense antimicrobial protein of healthy human skin. J. Biol. Chem. 2002; 277(48): 46779—84.
15. Laudien M., Dressel S., Harder J., Gläser R. Differential expression pattern of antimicrobial peptides in nasal mucosa and secretion. Rhinology. 2011; 49(1): 107—11.
16. Krause A., Sillard R., Kleemeier B., Klüver E., Maronde E., Conejo-García J.R. et al. Isolation and biochemical characterization of LEAP-2, a novel blood peptide expressed in the liver. Protein Sci. 2003; 12(1): 143—52.
17. Bogefors J., Kvarnhammar A.M., Millrud C.R., Georén S.K., Cardell L.O. LEAP-2, LL-37 and RNase7 in tonsillar tissue: downregulated expression in seasonal allergic rhinitis. Pathog. Dis. 2014; 72(1): 55—60.
18. Lysenko E.S., Gould J., Bals R., Wilson J.M., Weiser J.N. Bacterial phosphorylcholinedecreases susceptibility to the antimicrobial peptide LL-37/hCAP18 expressed in the upper respiratory tract. Infect. Immun. 2000; 68: 1664—71.
19. Currie S.M., Findlay E.G., McHugh B.J., Mackellar A., Man T., Macmillan D. et al. The Human Cathelicidin LL-37 Has Antiviral Activity against Respiratory Syncytial Virus. PLOS ONE. 2013; 8: e73659-e73659.
20. Gaudreault E., Gosselin J. Leukotriene B4 induces release of antimicrobial peptides in lungs of virally infected mice. J. Immunol. 2008; 180: 6211—21.
21. Bogefors J., Kvarnhammar A.M., Hockerfelt U., Cardell L.O. Reduced tonsillar expression of human beta defensin 1, 2 and 3 in allergic rhinitis. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2012; 65: 431—8.
22. Morales M.Á. G., Gutiérrez A.E., Olvera D.P.R. and Gutiérrez C.C. Effect of Human Beta Defensin-2 in Epithelial Cell Lines Infected with Respiratory Viruses. J. Bioanal. Biomed. 2015; 7(4): 136—43.
23. Singh P.K., Jia H.P., Wiles K. et al. Production of b-defensin by human airway epithelia. Proc Natl Acad Sci. 1998; 95: 14961— 66.
24. Beutler E., Gelbart T., West C. Synergy between TLR-2 and TLR-4: a safety mechanism. Blood Cells Mol. Dis. 2001; 27(4): 728—30.
25. Mahanonda R., Sa-Ard-Iam N., Eksomtramate M., Rerkyen P., Phairat B., Schaecher K.E. et al. Cigarette smoke extract modulates human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human gingival epithelial cells. J. Periodontol Res. 2009; 44(4): 557—64.
26. Lee W.K., Ramanathan M.Jr., Spannhake E.W., Lane A.P. The cigarette smoke component acrolein inhibits expression of the innate
immune components I-8 and human beta-defensin 2 by sinonasal epithelial cells. Am. J. Rhinol. 2007; 21: 658—63.
27. Radek K.A., Elias P.M., Taupenot L, Mahata S.K., O'Connor D.T., Gallo R.L. Neuroendocrine nicotinic receptor activation increases susceptibility to bacterial infections by suppressing antimicrobial peptide production. Cell Host. Microbe. 2010; 7: 277—89.
28. Kota S., Sabbah A., Chang T.H., Harnack R., Xiang Y., Meng X., Bose S. Role of human beta-defensin-2 during tumor necrosis factor-alpha/NF-kappaB-mediated innate antiviral response against human respiratory syncytial virus. J. Biol. Chem. 2008; 283(33): 22417— 29.
29. Harcourt J.L., McDonald M., Svoboda P., Pohl J., Tatti K., Haynes L.M. Human cathelicidin, LL-37, inhibits respiratory syncytial virus infection in polarized airway epithelial cells. BMC Res Notes. 2016; January: 9—11.
30. Tripathi S., Verma A., Kim E.-J., White M.R., and Hartshorn K.L. LL-37 modulates human neutrophil responses to influenza A virus. J. Leukocyte Biol. 2014; 96: 931—8.
31. Tripathi S.T., Tecle A. Verma E. Crouch M., White and Hartshorn K.L. The human cathelicidin LL-37 inhibits influenza A viruses through a mechanism distinct from that of surfactant protein D or defensins. Journal of General Virology. 2013; 94: 40—9.
32. Doss M., Ruchala, P., Tecle, T., Gantz, D., Verma A., Hartshorn A. et al. Hapivirins and diprovirins: Novel theta-defensin analogs with potent activity against influenza a virus. J. Immunol. 2012; 188: 2759—68.
33. Hartshorn K.L., White M.R., Tecle T., Holmskov U., Crouch E.C. Innate defense against influenza a virus:Activity of human neutrophil defensins and interactions of defensins with surfactant protein d. J. Immunol. 2006; 176: 6962—72.
34. Doss M., White M.R., Tecle T., Gantz D., Crouch E.C., Jung G. et al. Interactions of a-, ß- and 9-Defensins with Influenza A Virus and Surfactant Protein D.J. Immunol. 2009; 182: 7878—87.
35. Tecle T., White M.R., Gantz D., Crouch E.C., Hartshorn K.L. Human neutrophil defensins increase neutrophil uptake of influenza a virus and bacteria and modify virus-induced respiratory burst responses. J. Immunol. 2007; 178: 8046—52.
36. Barlow P.G., Li Y., Wilkinson T.S., Bowdish D.M.E., Lau Y.E., Cosseau C. et al. The human cationic host defense peptide LL-37 mediates contrasting effects on apoptotic pathways in different primary cells of the innate immune system. J. Leukoc. Biol. 2006; 80: 509—20.
37. Allen L., Dockrell D.H., Pattery T., Lee D.G., Cornelis P., Hellewell P.G. et al. Pyocyanin production by Pseudomonas aeruginosa induces neutrophil apoptosis and impairs neutrophil-mediated host defenses in vivo. J. Immunol. 2005; 174 (6): 3643—9.
38. Nagaok A.I., Suzuki K., Niyonsaba F., Tamura H. and Hirata M. Modulation of Neutrophil Apoptosis by Antimicrobial Peptides. ISRN Microbiol. 2012: 345791.
39. Hoeksema M., Tripathi S., White M., Qi L., Taubenberger J., van Eijk M., et al. Arginine-rich histones have strong antiviral activity for influenza a viruses. Innate Immun. 2015; 21:736—45.
40. Narasaraju T., Yang E., Samy R.P., Ng H.H., Poh W.P., Liew A.-A et al. Excessive Neutrophils and Neutrophil Extracellular Traps Contribute to Acute Lung Injury of Influenza Pneumonitis Am. J. Pathol. 2011; 179: 199—210.
41. Huang H., Chen H.W., Evankovich J., Yan W., Rosborough B.R., Nace, G.W. et al. Histones activate the NLRP3 inflammasome in kupffer cells during sterile inflammatory liver injury. J. Immunol. 2013; 191: 2665—79.
42. Gardiner E.E., Andrews R.K. Neutrophil extracellular traps (NETs) and infection-related vascular dysfunction. Blood Rev. 2012; 26: 255—9.
43. Pinegin B.V., Pashenkov M.V., Kulakov V.V., Murugin V.V. and Zhmak M.N. Complexes of DNA with the Antimicrobial Peptide LL37 Augment NK Cell Functions by Inducing Type I Interferon Production from Circulating Monocytes and Plasmacytoid Predendritic Cells. J. Interferon Cytokine Res. 2015; 35(11): 850—8.
Поступила 18.02.17 Принята в печать 14.04.17
