CC BY
42
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616.24-002:579.861.2.-036:612.017 DOI: 10.22141/2224-0551.12.5.2017.109285
Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Развитие иммунного ответа при стафилококковой пневмонии
(часть 4)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:648-56. doi: 10.22141/2224-0551.12.5.2017.109285
Резюме. В данной статье на основании литературных источников проанализирована ключевая роль хемокинов семейств СС, СХС и антимикробных пептидов в элиминации Staphylococcus aureus. Подробно описаны основные механизмы антистафилококковой активности кателицидина LL-37 в развитии иммунного ответа при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus.
Ключевые слова: пневмония; Staphylococcus aureus; иммунный ответ;хемокины; антимикробные пептиды; кателицидины
Хемокины
Хемокины семейства CC
CCR1, CCL3
Экспрессия CCL3 хемокина семейства CC эпителиальными клетками во время стафилококковой инфекции за счет его взаимодействия с клеточным рецептором CCR1 способствует рекрутированию Thj-клеток и, вероятно, альвеолярных макрофагов в очаг поражения [11, 58].
CCR2, CCL2
Альвеолоциты при инфицировании бактериями Staphylococcus aureus продуцируют CCL2 [4], основной функцией которого является высвобождение моноцитов из костного мозга и транслокация их в кровеносное русло. Практически двукратное увеличение представительства моноцитов и макрофагов в бронхоальвеолярной жидкости отмечается уже через 4 часа после инфицирования Staphylococcus aureus [15]. Известно, что CCL2 также продуцируется макрофагами, лимфоцитами, базофилами, эпителиальными клетками, эндотелиальными клетками и фибробластами [24, 45].
Хемокины семейства CXC
CXCR1 и CXCR2, CXCL1 и CXCL2
Показано, что развитие стафилококковой инфекции сопровождается повышением продукции хемокинов CXCL1 и CXCL2, участвующих в рекру-тинге нейтрофилов [59]. Необходимо отметить, что возбуждение Tlr2 (у мышей) Pam3CSK4 MRSA может ингибировать экспрессию хемокинов CXCL1 и CXCL2 и снижать активность рекрутирования ней-трофилов в очаг поражения легкого [9].
IL-8/CXCL8
Влияние факторов вирулентности Staphylococcus aureus, в частности поверхностного протеина A, лейкоцидина Пантона — Валентина, сопровождается высвобождением IL-1 и ^-8/СХ^8 в ткани легкого. Данные цитокины являются основными хемоаттрактантами нейтрофилов [33]. Увеличение количества нейтрофилов в костном мозге (незрелые формы) и периферической крови на 63 и 81 % соответственно происходит в более поздний период заболевания — через 16 часов после инфицирования Staphylococcus aureus [15]. Во время стафилококко-
© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: [email protected]
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: [email protected]
вой инфекции ^-8/СХ^8 первично продуцируется эпителиоцитами слизистой оболочки респираторного тракта [1]. В последующем основными продуцентами ^-8/СХ^8 становятся нейтрофи-лы. Бактерии Staphylococcus aureus могут ингиби-ровать продукцию ^-8/СХ^8, способствуя собственному выживанию [64].
Роль хемокинов при стафилококковой пневмонии представлена на рис. 1.
Антимикробные пептиды
В респираторном тракте бактерицидное действие оказывают многочисленные антимикробные пептиды и протеины, которые отличаются особенностями механизмов индукции их синтеза и действия (табл. 1) [36].
Наиболее функционально значимыми АМП, осуществляющими бактерицидную функцию в респираторном тракте человека, являются лизоцим и дефензины [19, 48], однако бактерии Staphylococcus aureus обладают высокой резистентностью к их бактерицидной активности [2, 26, 30, 31]. В отличие от дефензинов LL-37 обладает выраженной бактерицидной антистафилококковой активностью и синергизмом действия с дефензинами, лактоферри-ном и лизоцимом [8, 16, 37].
LL-37
Общая характеристика
Человеческий катионный антимикробный пептид 18 кДа (hCAP18), который кодируется геном CAMP, расположенным на хромосоме 3 (3p21.3), и его N-терминальный активный фрагмент, состоящий из 37 аминокислотных остатков и представляющий собой зрелый пептид LL-37, впервые были обнаружены во вторичных нейтрофильных гранулах [13]. Экспрессия CAMP носит выраженный витамин^-зависимый характер [46].
Пептид LL-37 (LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQ RIKDFLRNLVPRTES) является единственным известным представителем кателицидинового семейства антимикробных пептидов в организме человека [57]. Его молекула представляет амфифильную a-спиральную третичную структуру и существует
в виде мономерных и олигомерных форм, которые находятся в количественном равновесии. Благодаря катионности (+6) и гидрофобности своей молекулы пептид LL-37 взаимодействует с несущей отрицательный заряд стенкой бактерий и в последующем формирует поры. Бактерии погибают в результате истечения содержимого через сформированные поры. Также пептид LL-37 обладает способностью непосредственно взаимодействовать с LPS бактерий [21, 43]. Продуцентами hCAP18/LL-37 в респираторном тракте являются эпителиальные клетки, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Активация TLR2, TLR4 и TLR9 приводит к продукции LL-37. Считают, что основную антибактериальную роль пептид LL-37 играет в раннем периоде инфицирования и практически малоэффективен в поздний период инфекционного процесса [28, 40, 44].
Бактерицидная и антибиопленочная активность
Пептид LL-37 демонстрирует достаточно выраженную бактерицидную активность по отношению как к золотистому стафилококку, так и к другим патогенным бактериям. Пептид LL-37 под действием сериновых протеаз расщепляется на более мелкие фрагменты, такие как KR-20, КС-30, РК-31, LL-23, КС-27, МР-29 и КС-22, которые также обладают антибактериальной активностью (табл. 2) [57].
Пептид LL-37 в бактерицидных концентрациях присутствует в инфицированных регионах респираторного тракта. Увеличение концентрации LL-37 во время стафилококковой инфекции предшествует повышению уровня a-дефензинов в бронхоальвео-лярной жидкости [6].
Также пептид LL-37 и его фрагменты препятствуют формированию биопленок патологическими бактериями (табл. 3).
Пептид LL-37 in vitro ингибирует образование биопленки золотистым стафилококком при значительно более низких концентрациях, чем требуется для ингибирования роста колонии или для индукции гибели бактерий [14, 41].
Также LL-37 обладает противогрибковым, противовирусным действием.
Таблица 1. Механизмы действия антимикробных агентов респираторного тракта
Механизм действия Антимикробный агент Авторы
Порообразование в стенке бактерии Дефензины [61]
LL-37 [51]
Гепцидин [7]
Гранулизин [34]
Лактоферрицин [52]
Деполяризация стенки бактерии Рибонуклеазы: RNase 3, RNase 7 [42]
Взаимодействие с ДНК бактерий a-дефензин 1, LL-37 [23]
Взаимодействие с АТФазами бактерий Лассомицин [23]
Агглютинация RNase 3, a-дефензин 1 [23]
Влияние на клетки макроорганизма
Пептид LL-37 оказывает влияние на эпителио-циты, иммуноциты, усиливая процесс элиминации патогена из макроорганизма [17].
Продемонстрировано, что пептид LL-37 реализует свое действие, взаимодействуя с G-протеинсвязанными рецепторами (G proteincoupled receptor — GPCR); рецепторами тирозиновых киназ; трансмембранными каналами, TLR [54]. Пептид LL-37 непосредственно усиливает активность экспрессии 29 генов и подавляет транскрипцию 20 генов. Среди активируемых генов высокой чувствительностью к влиянию LL-37 обладают гены, кодирующие хемокины и рецепторы хемокинов. Пептид LL-37 усиливает экспрессию моноцитарного хемо-аттрактантного протеина 1 (monocyte chemoattractant protein 1 — MCP-1/CCL2) и TNF-a моноцитами, IL-8/CXCL8 — эпителиальными клетками респираторного тракта человека. Также LL-37 способствует повышению уровня экспрессии CXCR-4, CCR2, IL-8RB (табл. 4) и подавляет экспрессию ДНК-репарирующих протеинов и субъединиц потенциал-зависимых натриевых каналов (табл. 5) [47].
Эффекты взаимодействия LL-37 с рецепторами GPCR
Продемонстрировано, что пептид LL-37 взаимодействует с GPCR: формилпептидным рецептором 2 (formyl peptide receptor 2 — FPR2), хемокино-вым рецептором CXCR2, MrgX2 (MAS related GPR family member X2), пуринергическим рецептором P2Y11 (purinergic receptor P2Y11).
Взаимодействие пептида LL-37 с FPR2 эпителиальных клеток способствует повышению барьерной функции эпителия респираторного тракта [54], инициирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов [55]. Пептид LL-37, активируя FPR2, подавляет апоптоз нейтрофилов, вызывает продукцию лейкотриенов B4 (LTB4), генерацию АКМ, индуцирует формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек [39]. Возбуждение LL-37 рецептора FPR2 эозинофилов вызывает высвобождение цистеиновых лейкотриенов [49].
Пептид LL-37, взаимодействуя с хемокиновым рецептором CXCR2, который представляет собой GPCR, чувствительный к токсину коклюша, способствует рекрутированию нейтрофилов [63].
Таблица 2. Антибактериальная активность LL-37 и его фрагментов [25]
Пептид Последовательность Бактериальный штамм MIC (мкг/мл)
LL-37 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Staphylococcus aureus 32
Escherichia coli K12 26
ALL-37 ALLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Staphylococcus aureus 50
LL-23 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQR Escherichia coli K12 718
LL-29 LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLR Escherichia coli K12 180
RK-31 RKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Staphylococcus aureus 8
KS-30 KSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Staphylococcus aureus 8
KS-27 KSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPR Не тестировался
KS-22 KSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLR Не тестировался
SK-29 SKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES Escherichia coli K12 359
KR-20 KRIVQRIKDFLRNLVPRTES Staphylococcus aureus 16
Escherichia coli K12 270
CRAMP GLLRKGGEKIGEKLKKIGQKIKNFFQKLVPQPEQ Pseudomonas aeruginosa 4
Таблица 3. Антибиопленочный эффект LL-37 (in vitro) [25]
Бактериальный штамм Концентрация LL-37 Ингибирование(%)
мкг/мл микромоль
Staphylococcus aureus 10 2,23 > 40
Staphylococcus epidermidis 1 0,22 43
Francisella novicida 0,2 0,05 > 80
Escherichia coli 11,2 2,5 80
Pseudomonas aeruginosa 0,5 0,11 40
Pseudomonas aeruginosa 1 0,22 « 50
Pseudomonas aeruginosa 4,5 1 « 35
Pseudomonas aeruginosa 13,5 3 57
Как ß-дефензины человека и вещество Р, пептид LL-37 может выступать в качестве агониста рецептора MrgX2 тучных клеток [60]. Пептид LL-37 активирует тучные клетки и индуцирует высвобождение гистамина [22].
Эффекты взаимодействия LL-37 с рецепторами тирозиновых киназ
Пептид LL-37 способствует возбуждению таких рецепторов тирозиновых киназ, как рецептор эпи-дермального фактора роста (epidermal growth factor
receptor — EGFR) и рецептор инсулиноподобно-го фактора I (insulin-like growth factor 1 receptor — IGF1R) [20], за счет активации ADAM-9, ADAM-10, ADAM-12, ADAM-15, ADAM-17 и ADAM-19 [54]. Активация ADAM способствует высвобождению мембраносвязанных EGF, TGF-a, которые в дальнейшем, связываясь с EGFR, приводят к продукции MUC5AC муцина [62]. Трансактивация LL-37 рецептора EGFR индуцирует миграцию эпителио-цитов и, таким образом, способствует репарации эпителия, а TGF-a повышает уровень активности
Таблица 4. Гены, активируемые пептидом LL-37 в макрофагах [47]
Ген Функция протеина Соотношение активности стимулируемой LL-37 и нестимулируемой экспрессии
BMP1 (bone morphogenetic protein 1) Фактор роста 14
BMP8a (bone morphogenetic protein 8a) Фактор роста 12
C5AR Рецептор хемокина 4
CCL7 Хемокин Th2-клеток 14
CSF1 (colony stimulating factor 1) Колониестимулирующий фактор 1 11
CSF3R (colony stimulating factor 3 receptor) Рецептор колониестимулирующего фактора 3 11
CXCR-4 Рецептор хемокина 4
EPHA3 (EPH receptor A3) Рецептор тирозиновой протеинкиназы 43
IL-10 Интерлейкин 4
IL1R2 Интерлейкиновый рецептор 16
IL-8RB Рецептор хемокина 10
LIFR (leukemia inhibitory factor receptor alpha) Рецептор фактора, ингибирующего лейкемию 12
L-myc Онкоген 4
NOTCH4 Протоонкоген 18
PDGFRB (platelet derived growth factor receptor beta) Рецептор фактора роста тромбоцитов 25
Таблица 5. Гены, ингибируемые пептидом LL-37в макрофагах[47]
Ген Функция протеина Соотношение активности стимулируемой LL-37 и нестимулируемой экспрессии
XRCC1 (X-ray repair cross complementing 1) ДНК-репарирующий протеин 0,12
XPA (XPA, DNA damage recognition and repair factor) ДНК-репарирующий протеин 0,17
SCN (sodium voltage-gated channel) Потенциалзависимые натриевые каналы 0,24
PMS2 (PMS1 homolog 2, mismatch repair system component) ДНК-репарирующий протеин 0,3
CCL4 Участие во взаимодействии Т-клеток и дендритных клеток 0,42
Таблица 6. Влияние LL-37на взаимодействие TLR с лигандами [12]
Влияние на активность TLR Продукция хемокинов Фагоцитоз
TLR2 (LTA) TLR4 (LPS) TLR8 (ДНК) CCL2 (через 2 часа) CCL5 (через 24 часа) CXCL10 (через 24 часа)
И U - Т Т Т -
воспаления [21]. LL-37-индуцированное возбуждение IGF1R способствует инвазии злокачественных клеток [20].
Эффекты взаимодействия LL-37с трансмембранными каналами
Пептид LL-37 также взаимодействует с человеческим пуринергическим рецептором Р2Х^, который относится к семейству ионотропных АТФ-зависимых рецепторов и высоко экспрессируется иммуноцитами. Активация Р2Х^ приводит к открытию канала для таких катионов, как кальций, натрий и калий [32]. Возбуждение P2X7R, в том числе и LL-37-индуцированное, сопровождается моноцитарной продукцией IL-1P, IL-2, IL-6, IL-18, TNF-a, CXCL3, образованием активных азотсодержащих метаболитов (ААМ) [3, 5, 27, 35], IL-8/CXCL8 [38], PGE2 [10]. Также LL-37 способствует продукции LTB4 и TXA2 макрофагами через P2X7R [56]. Под влиянием LL-37 усиливается продукция CCL2, рекрутирующего моноциты и Т-клетки [18].
Кроме того, LL-37 предопределяет дифференци-ровку моноцитов человека в фенотип Mt и способствует продукции ими IL-12p40 [53].
Взаимодействие LL-37 с Р2Х^ макрофагов приводит к интернализации комплекса LL-37/Р2Х7R, что способствует клиренсу внутриклеточно расположенных бактерий [50].
Эффекты взаимодействия LL-37 с рецепторами TLR
Пептид LL-37 изменяет активность возбуждения бактериальными лигандами TLR, модулируя выраженность воспалительного процесса (табл. 6).
Действие пептида LL-37 при стафилококковой пневмонии схематически представлено на рис. 2.
Sae-Hae Kim и соавт. [29] предполагают, что LL-37, с учетом его непосредственной антибактериальной активности и способности модулировать продукцию провоспалительных цитокинов, является перспективным кандидатом, который может быть положен в основу создания лекарственного средства для лечения септических состояний.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Al Alam D, Deslee G, Tournois C, et al. Impaired interleu-kin-8 chemokine secretion by staphylococcus aureus-activated epithelium and T-cell chemotaxis in cystic fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010 Jun;42(6):644-50. doi: 10.1165/rcmb.2008-00210С.
2. Andersson DI, Hughes D, Kubicek-Sutherland JZ et al. Mechanisms and consequences of bacterial resistance to antimicrobial peptides. Drug Resist Updat. 2016 May;26:43-57. doi: 10.1016/j.drup.2016.04.002.
3. Arulkumaran N, Unwin RJ, Tam FW. A potential therapeutic role for P2X7 receptor (P2X7R) antagonists in the treatment of inflammatory diseases. Expert Opin Investig Drugs. 2011 Jul;20(7):897-915. doi: 10.1517/13543784.2011.578068.
4. Athale J, Ulrich A, MacGarvey NC, et al. Nrf2 promotes alveolar mitochondrial biogenesis and resolution of lung injury in Staphylococcus aureus pneumonia in mice. Free Radic Biol Med. 2012 Oct 15;53(8):1584-94. doi: 10.1016/j.freerad-biomed.2012.08.009.
5. Baudelet D, Lipka E, Millet R, Ghinet A. Involvement of the P2X7 purinergic receptor in inflammation: an update of antagonists series since 2009 and their promising therapeutic potential. Curr Med Chem. 2015;22(6):713-29. doi: 10.2174/0929867322666141 212120926.
6. Braff MH, Jones AL, Skerrett SJ, Rubens CE. Staphylococcus aureus exploits cathelicidin antimicrobial peptides produced during early pneumonia to promote staphylokinase-dependent fibrinolysis. J Infect Dis. 2007May 1;195(9):1365-72. doi: 10.1086/513277.
7. Chen QX, Song SW, Chen QH et al. Silencing airway epithelial cell-derived hepcidin exacerbates sepsis induced acute lung injury. Crit Care. 2014Aug 6;18(4):470. doi: 10.1186/s13054-014-0470-8.
8. Chen X, Niyonsaba F, Ushio H, et al. Synergistic effect of antibacterial agents human beta-defensins, cathelicidin LL-37 and lysozyme against Staphylococcus aureus and Escherichia coli. J Dermatol Sci. 2005 Nov;40(2):123-32. doi: 10.1016/j.jderm-sci.2005.03.014.
9. Chen YG, Zhang Y, Deng LQ, et al. Control of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia Utilizing TLR2 Agonist Pam3CSK4. PLoS One. 2016 Mar 14;11(3):e0149233. doi: 10.1371/journal.pone.0149233.
10. Chotjumlong P, Bolscher JG, Naz,mi K, et al. Involvement of the P2X7 purinergic receptor and c-Jun N-terminal and extracellular signal-regulated kinases in cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 induction by LL-37. J Innate Immun. 2013;5(1):72-83. doi: 10.1159/000342928.
11. Cohen TS, Hilliard JJ, Jones-Nelson O, et al. Staphylo-coccus aureus a toxin potentiates opportunistic bacterial lung infections. Sci Transl Med. 2016 Mar 9;8(329):329ra31. doi: 10.1126/ scitranslmed.aad9922.
12. Coorens M, Scheenstra MR, Veldhuizen EJ, Haagssman HP. Interspecies cathelicidin comparison reveals divergence in antimicrobial activity, TLR modulation, chemokine induction and regulation of phagocytosis. Sci Rep. 2017 Jan 19;7:40874. doi: 10.1038/ srep40874.
13. Cowland JB, Johnsen AH, Borregaard N. hCAP-18, a cathelin/pro-bactenecin-like protein of human neutrophil specific granules. FEBSLett. 1995Jul 10;368(1):173-6. doi: 10.1016/0014-5793(95)00634-L.
14. Dean SN, Bishop BM, van Hoek ML. Natural and synthetic cathelicidin peptides with anti-microbial and anti-biofilm activity against Staphylococcus aureus. BMC Microbiol. 2011 May 23;11:114. doi: 10.1186/1471-2180-11-114.
15. Desouza IA, Franco-Penteado CF, Camargo EA, et al. Inflammatory mechanisms underlying the rat pulmonary neutrophil influx induced by airway exposure to staphylococcal enterotoxin type A. Br J Pharmacol. 2005 Nov;146(6):781-91. doi: 10.1038/ sj.bjp.0706393.
16. Dorschner RA, Lopez-Garcia B, Peschel A, et al. The mammalian ionic environment dictates microbial susceptibility to antimicrobial defense peptides. FASEB J. 2006 Jan;20(1):35-42. doi: 10.1096/fj.05-4406com.
17. Fabisiak A, Murawska N, Fichna J. LL-37: Cathelicidin-related antimicrobial peptide with pleiotropic activity. Pharmacol Rep. 2016Aug;68(4):802-8. doi: 10.1016/j.pharep.2016.03.015.
18. Flick-Smith HC, Fox MA, Hamblin KA, et al. Assessment of antimicrobial peptide LL-37 as a post-exposure therapy to protect against respiratory tularemia in mice. Peptides. 2013 May;43:96-101. doi: 10.1016/j.peptides.2013.02.024.
19. Ganz T. Antimicrobial polypeptides in host defense of the respiratory tract. J Clin Invest. 2002 Mar;109(6):693-7. doi: 10.1172/JCI15218.
20. Girnita A, Zheng H, Grönberg A, Girnita L, Stahle M. Identification of the cathelicidin peptide LL-37 as agonist for the type I insulin-like growth factor receptor. Oncogene. 2012 Jan 19;31(3):352-65. doi: 10.1038/onc.2011.239.
21. Golec M. Cathelicidin LL-37: LPS-neutralizing, pleio-tropic peptide. Ann Agric Environ Med. 2007;14(1):1-4. PMID: 17655171.
22. Gupta K, Subramanian H, Ali H. Modulation of host defense peptide-mediated human mast cell activation by LPS. Innate Immun. 2016 Jan;22(1):21-30. doi: 10.1177/1753425915610643.
23. Gutsmann T. Interaction between antimicrobial peptides and mycobacteria. Biochim Biophys Acta. 2016 May;1858(5):1034-43. doi: 10.1016/j.bbamem.2016.01.031.
24. Izykowski N, Kuehnel M, Hussein K, et al. Organizing pneumonia in mice and men. J Transl Med. 2016 Jun 10;14(1):169. doi: 10.1186/s12967-016-0933-6.
25. Jacobsen AS, Jenssen H. Human cathelicidin LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Future Med Chem. 2012 Aug;4(12):1587-99. doi: 10.4155/fmc.12.97.
26. Joo HS, Fu CI, Otto M. Bacterial strategies of resistance to antimicrobial peptides. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 May 26;371(1695). pii: 20150292. doi: 10.1098/rstb.2015.0292.
27. Kahlenberg JM, Kaplan MJ. Little peptide, big effects: the role of LL-37 in inflammation and autoimmune disease. J Immunol. 2013Nov 15;191(10):4895-901. doi: 10.4049/jimmunol.1302005.
28. Karadottir H, Kulkarni NN, Gudjonsson T, et al. Cyclic mechanical stretch down-regulates cathelicidin antimicrobial peptide expression and activates a pro-inflammatory response in human bronchial epithelial cells. Peer J. 2015 Dec 7;3:e1483. doi: 10.7717/ peerj.1483.
29. Kim SH, Lee HY, Jang YS. Expression of the ATP-gated P2X7 Receptor on M Cells and Its Modulating Role in the Mucosal Immune Environment. Immune Netw. 2015 Feb;15(1):44-9. doi: 10.4110/in.2015.15.1.44.
30. Kraus D, Peschel A. Staphylococcus aureus evasion of innate antimicrobial defense. Future Microbiol. 2008 Aug;3(4):437-51. doi: 10.2217/17460913.3.4.437.
31. Kubicek-Sutherland JZ, Lofton H, Vestergaard M, et al. Antimicrobial peptide exposure selects for Staphylococcus aureus resistance to human defence peptides. J Antimicrob Chemother. 2017 Jan;72(1):115-27. doi: 10.1093/jac/dkw381.
32. Kumagai S, Matsui K, Kawaguchi H, et al. Cathelicidin antimicrobial peptide inhibits fibroblast migration via P2X7 receptor signaling. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Aug 9;437(4):609-14. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.07.010.
33. Labrousse D, Perret M, Hayez, D et al. Kineret®/IL-1ra blocks the IL-1/IL-8 inflammatory cascade during recombinant Panton Valentine Leukocidin-triggeredpneumonia but not during S. aureus infection. PLoS One. 2014 Jun 6;9(6):e97546. doi: 10.1371/ journal.pone.0097546.
34. Lai HC, Horng YT, Yeh PF, et al. The assessment of host and bacterial proteins in sputum from active pulmonary tuberculosis. J Microbiol. 2016 Nov;54(11):761-7. doi: 10.1007/s12275-016-6201-x.
35. Lishko VK, Moreno B, Podolnikova NP, Ugarova TP. Identification of Human Cathelicidin Peptide LL-37 as a Ligand for Macrophage Integrin aMß2 (Mac-1, CD11b/CD18) that Promotes Phagocytosis by Opsonizing Bacteria. Res Rep Biochem. 2016 Jul 7;2016(6):39-55. PMID: 27990411. NIHMSID: NIHMS80 PM-CID: PMC5157691. doi: 10.2147/RRBC.S107070/ISSN: 22303154.
36. Mahlapuu M, Häkansson J, Ringstad L, Björn C. Antimicrobial Peptides: An Emerging Category of Therapeutic Agents. Front Cell Infect Microbiol. 2016 Dec 27;6:194. doi: 10.3389/ fcimb.2016.00194.
37. Midorikawa K, Ouhara K, Komatsuzawa H, et al. Staph-ylococcus aureus susceptibility to innate antimicrobial peptides, beta-defensins and CAP18, expressed by human keratinocytes. Infect Immun. 2003 Jul;71(7):3730-9. doi: 10.1128/IAI.71.7.3730-3739.2003.
38. Montreekachon P, Chotjumlong P, Bolscher JG, et al. Involvement of P2X(7) purinergic receptor and MEK1/2 in inter-leukin-8 up-regulation by LL-37 in human gingival fibroblasts. J Periodontal Res. 2011 Jun;46(3):327-37. doi: 10.1111/j.1600-0765.2011.01346.x.
39. Neumann A, Berends ET, Nerlich A et al. The antimicrobial peptide LL-37 facilitates the formation of neutrophil extracel-
lular traps. Biochem J. 2014 Nov 15;464(1):3-11. doi: 10.1042/ BJ20140778.
40. Nijnik A, Hancock RE. The roles of cathelicidin LL-37 in immune defences and novel clinical applications. Curr Opin Hema-tol. 2009 Jan;16(1):41-7.
41. Overhage J, Campisano A, Bains M, et al. Human host defense peptide LL-37 prevents bacterial biofilm formation. Infect Immun. 2008Sep;76(9):4176-82. doi: 10.1128/IAI.00318-08.
42. Punde TH, Wu WH, Lien PC, et al. A biologically inspired lung-on-a-chip device for the study ofprotein-induced lung inflammation. Integr Biol (Camb). 2015 Feb;7(2):162-9. doi: 10.1039/ c4ib00239c.
43. Ravensdale J, WongZ, O'Brien F, GreggK. Efficacy of Antibacterial Peptides Against Peptide-Resistant MRSA Is Restored by Permeabilization of Bacteria Membranes. Front Microbiol. 2016 Nov 8;7:1745. doi: 10.3389/fmicb.2016.01745.
44. Rivas-Santiago B, Hernandez-Pando R, Carranza C, et al. Expression of cathelicidin LL-37 during Mycobacterium tuberculosis infection in human alveolar macrophages, monocytes, neutro-phils, and epithelial cells. Infect Immun. 2008 Mar;76(3):935-41. doi: 10.1128/IAI.01218-07.
45. Rose CE Jr, Sung SS, Fu SM. Significant involvement of CCL2 (MCP-1) in inflammatory disorders of the lung. Microcirculation. 2003 Jun;10(3-4):273-88. doi: 10.1038/sj.mn.7800193.
46. Schrumpf JA, Amatngalim GD, Veldkamp JB, et al. Proinflammatory Cytokines Impair Vitamin D-induced Host Defense in Cultured Airway Epithelial Cells. Am J Respir Cell Mol Biol. 2017 Feb 23;56(6):749-61. doi: 10.1165/rcmb.2016-0289OC.
47. Scott MG, Davidson DJ, Gold MR et al. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J Immunol. 2002 Oct 1;169(7):3883-91. doi: 10.4049/jimmunol.169.7.3883.
48. Seiler F, Lepper PM, Bals R, Beisswenger C. Regulation and function of antimicrobial peptides in immunity and diseases of the lung. Protein Pept Lett. 2014 Apr;21(4):341-51. doi: 10.2174/09298665113206660100.
49. Sun J, Dahlen B, Agerberth B, Haeggström JZ. The antimicrobial peptide LL-37 induces synthesis and release of cysteinyl leu-kotrienes from human eosinophils--implications for asthma. Allergy. 2013 Mar;68(3):304-11. doi: 10.1111/all.12087.
50. Tang X, Basavarajappa D, Haeggström JZ, Wan M. P2X7 Receptor Regulates Internalization of Antimicrobial Peptide LL-37 by Human Macrophages That Promotes Intracellular Pathogen Clearance. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):1191-201. doi: 10.4049/ jimmunol.1402845.
51. Tecle T, Tripathi S, Hartshorn KL. Review: Defensins and cathelicidins in lung immunity. Innate Immun. 2010 Jun;16(3):151-9. doi: 10.1177/1753425910365734.
52. Tsou YA, Huang HJ, Lin WW, Chen CY. Investigation of anti-infection mechanism of lactoferricin and splunc-1. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:907028. doi: 10.1155/2014/907028.
53. van der Does AM, Beekhuizen H, Ravensbergen B et al. LL-37 directs macrophage differentiation toward macrophages with a proinflammatory signature. J Immunol. 2010 Aug 1;185(3):1442-9. doi: 10.4049/jimmunol.1000376.
54. Verjans ET, Zels S, Luyten W, et al. Molecular mechanisms of LL-37-induced receptor activation: An overview. Peptides. 2016 Nov;85:16-26. doi: 10.1016/j.peptides.2016.09.002.
55. Wan M, van der Does AM, Tang X et al. Antimicrobial peptide LL-37 promotes bacterial phagocytosis by human macrophages. JLeukoc Biol. 2014 Jun;95(6):971-81. doi: 10.1189/jlb.0513304.
56. Wan M, Soehnlein O, Tang X, et al. Cathelicidin LL-37 induces time-resolved release of LTB4 and TXA2 by human macrophages and triggers eicosanoid generation in vivo. FASEB J. 2014 Aug;28(8):3456-67. doi: 10.1096/fj.14-251306.
57. Wang G, Mishra B, Epand RF, Epand RM. High-quality 3D structures shine light on antibacterial, anti-biofilm and antiviral activities of human cathelicidin LL-37 and its fragments. Biochim Biophys Acta. 2014 Sep;1838(9):2160-72. doi: 10.1016/j. bbamem.2014. 01.016.
58. Wang XY, Huang ZX, Chen YG, et al. A Multiple Antigen-ic Peptide Mimicking Peptidoglycan Induced T Cell Responses to
Protect Mice from Systemic Infection with Staphylococcus aureus. PLoS One. 2015 Aug 28;10(8):e0136888. doi: 10.1371/journal. pone.0136888. eCollection 2015.
59. Wolf AJ, Arruda A, Reyes CN et al. Phagosomal degradation increases TLR access to bacterial ligands and enhances macrophage sensitivity to bacteria. J Immunol. 2011 Dec 1;187(11):6002-10. doi: 10.4049/jimmunol.1100232.
60. Wu H, Zeng M, Cho EY, Jiang W, Sha O. The Origin, Expression, Function and Future Research Focus of a G Protein-coupled Receptor, Mas-related Gene X2 (MrgX2. Prog Histochem Cyto-chem. 2015 Jul;50(1-2):11-7. doi: 10.1016/j.proghi.2015.06.001.
61. Yamaguchi Y, Ouchi Y. Antimicrobial peptide defensin: identification of novel isoforms and the characterization of their physiological roles and their significance in the pathogenesis of dis-
eases. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2012;88(4):152-66. doi: 10.2183/pjab.88.152.
62. Zhang Y, Zhu M, Yang Z et al. The human Cathelicidin LL-37 induces MUC5AC mucin production by airway epithelial cells via TACE-TGF-a-EGFR pathway. Exp Lung Res. 2014 Sep;40(7):333-42. doi: 10.3109/01902148.2014.926434.
63. Zhang Z, Cherryholmes G, Shively JE. Neutrophil secondary necrosis is induced by LL-37 derived from cathelicidin. J Leu-koc Biol. 2008Sep;84(3):780-8. doi: 10.1189/jlb.0208086.
64. Zurek OW, PallisterKB, Voyich JM. Staphylococcus aureus Inhibits Neutrophil-derived IL-8 to Promote Cell Death. J Infect Dis. 2015 Sep 15;212(6):934-8. doi: 10.1093/infdis/jiv124.
Получено 04.08.2017 ■
Абатуров О.С., Нкулна А.О.
ДЗ «Д^пропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Д^про, Укра'на
Розвиток iMyHHOi BiAnoBiAi при стаф^ококовм пневмони (частина 4)
Резюме. У данш статп на nincTaBi лггературних джерел коково1 активност кателщидину LL-37 у розвитку iMyHHOi проaнaлiзовaно ключову роль хемошшв шмейств СС, вщповш при пневмони, викликанш Staphylococcus aureus. СХС та антимшробних пептвддв в елiмiнaцii Staphylococcus Km40Bi слова: пневмотя; Staphylococcus aureus; iмyннa aureus. Докладно описат основт мехашзми антистафшо- вщповщь; хемоыни; антимшробт пептиди; кателщидини
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Development of the immune response in pneumonia due to Staphylococcus aureus
(part 4)
Abstract. In this article, based on the literature sources, the key din LL-37 in the development of the immune response in pneu-role of chemokines of CC, CXS families and antimicrobial pep- monia caused by Staphylococcus aureus are described in detail. tides in the elimination of Staphylococcus aureus is analyzed. The Keywords: pneumonia; Staphylococcus aureus; immune remain mechanisms of the anti-staphylococcal activity of catelici- sponse; chemokines; antimicrobial peptides; catelicidins
