CC BY
55
А.П. Парахонский
Зав. Курсом общей и клинической патофизиологии, Кубанский медицинский институт A.P. Parakhonsky
Head of the Course of general and clinical pathophysiology, The Kuban medical institute, Krasnodar (para.path@mail.ru, 89676521307)
ЗАЩИТНО-ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЙ ХАРАКТЕР ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО
ИММУННОГО ВОСПАЛЕНИЯ
Аннотация. Проведен анализ двойственного характера воспаления: с одной стороны,это комплекс взаимных приспособительных реакций, а с другой стороны, оно имеет антагонистическую направленность. На основании собственных исследований и данных литературы рассмотрены защитно-приспособительные механизмы острого и хронического иммунного воспаления, возникающего при инфекционных заболеваниях. Отмечена важная роль факторов естественной резистентности организма по отношению к микробному агенту. Показано, что не всякое хроническое воспаление является выражением несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором. Гранулематозное воспаление формирует и поддерживает нестерильный иммунитет, характерный для туберкулёза, лепры и других микобактериозов.
Annotation. The analysis of the dual nature of inflammation: on the one hand, is a complex of mutual adaptive reactions, and on the other hand, it has antagonistic direction. Based on our own research and the literature data considered protective-adaptive mechanisms of acute and chronic immune inflammation arising from infectious diseases. Noted the important role of factors of natural resistance of the body against microbial agent. Granulomatous inflammation is shown that not every chronic inflammation is an expression of the insolvency of protective forces of the organism in interaction with the damaging factor. Granulomatous inflammation establishes and maintains sterile immunity characteristic of tuberculosis, leprosy and other mycobacteriosis.
Ключевые слова: воспаление, приспособительная реакция, резистентность, иммунитет, туберкулёз, лепра.
Key words: inflammation, adaptive response, resistance, immunity, tuberculosis, leprosy.
Воспаление лежит в основе большинства нозологических форм клинической медицины. Это типовой патологический процесс, направленный на уничтожение, инактивацию или ликвидацию повреждающего агента и восстановление повреждённой ткани. В общебиологическом плане воспаление - целесообразная защитно-приспособительная реакция организма. Это способ аварийной защиты организма, возникающий в тех случаях, когда организм не может справиться с флогогенным агентом путём физиологического его удаления. Клинические наблюдения и данные экспериментов на животных свидетельствуют, что
нарушения любого из звеньев воспалительного процесса приводят к тяжёлым последствиям: возрастает риск развития инфекционных заболеваний, увеличивается вероятность генерализации инфекционного процесса, снижается устойчивость организма к повреждающим воздействиям; достоверно уменьшается продолжительность жизни. Настоящая работа является анализом, как собственных многолетних разнообразных исследований воспаления, так и известных фактов и представлений о нём на основе закономерностей общей патологии в соответствии с взглядами И.В. Давыдовского [1, 2] о причинности в медицине и А.И. Струкова [9] о единстве структуры и функции.
С позиции общей патологии, воспаление есть «ключевой» общепатологический и одновременно адаптационно-приспособительный биологический процесс, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение. Именно на местном уровне, ассоциированном непосредственно с очагом воспаления, проявляются внешние, атрибутные его признаки: гиперемия, локальное повышение температуры, отёк, боль, нарушение функции соответствующего органа. В их основе лежат базисные молекулярно-клеточные программные механизмы воспаления, а именно: морфофункциональная перестройка эндотелиоцитов посткапиллярных венул и коагуляция в них крови, активация комплемента, кининогенез, вазодилятация артериол, дегрануляция мастоцитов, адгезия, трансэндотелиальная миграция и активация лейкоцитов с последующим развитием феноменов оксидантного стресса и «протеиназного взрыва» фагоцитов, как и других частных флогогенных механизмов, характерных для очага воспаления [4]. Все эти процессы можно условно отнести к воспалительной реактивности 1-го (местного) уровня.
Являясь в основе защитно-приспособительной реакцией, воспаление может приобретать при определённых условиях вредное значение для организма, вызывая повреждение жизненно важных тканей. Накопление провоспалитель-ных цитокинов в крови и реализация их регуляторных эффектов в настоящее время рассматриваются с позиции синдрома системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome - SIRS). При этом задействование механизмов системной реактивности возможно только при выраженном местном воспалении или его барьерной несостоятельности. Так, в норме концентрация отдельных провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-20 пкг/мл, а при развитии SIRS может возрастать в 5-10 раз, а иногда и более того. Различные проявления SIRS можно отнести к воспалительной реактивности 2-го (системного) уровня, характерного для многих классических вариантов воспалительного процесса [5].
Иногда альтерация может приобретать системный характер, и это обстоятельство в корне меняет суть воспалительного процесса в целом. Именно в этом случае возникает состояние организма, которое можно обозначить понятием «системное воспаление». В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать любые грубые нарушения гомеостаза. При этом выделяют три основных признака системного воспаления: оно развивается в ответ на системную альтерацию; характеризуется генерализованным задействованием воспалительных механизмов не только 2-го, но и базовых механизмов 1-го уровня; провоспалительные механизмы теряют свою протективную основу (локализация факторов альтерации) и сами становятся главной движущей силой патоло-
гического процесса. Последнее относится не только к механизмам 1-го уровня (хотя, прежде всего, именно к ним), но и 2-го, поскольку системная реакция им-муно-нейро-эндокринного комплекса здесь будет развиваться по варианту дистресса.
Учитывая вышесказанное, можно сформулировать следующее определение. Системное воспаление - это мультисиндромный, фазоспецифичный патологический процесс, характеризующийся тотальной воспалительной реактивностью микрососудов, плазменных и клеточных факторов крови, соединительной ткани, а на заключительных этапах и микроциркуляторными расстройствами в жизненно важных органах в ответ на системный характер альтерации.
Общеизвестно защитно-приспособительное значение воспаления как типового патологического процесса: локализация очага повреждения, инактивация патогенных (флогогенных) факторов, дренирование (очищение) очага повреждения, мобилизация саногенетических механизмов организма, репарация повреждённой ткани. Воспаление характеризуется двойственностью: с одной сторо-ны,это комплекс взаимных приспособительных реакций(то есть ситуация взаимовыгодная и для микро-, и для макроорганизма), а с другой стороны, оно имеет антагонистическую направленность. Смещение результирующей этого процесса в ту или иную сторону зависит как от особенностей возбудителя заболевания, так и от исходного состояния макроорганизма, количества и качества его сано-генетических механизмов.
Воспалительная реакция - это фактор, препятствующий распространению инфекционного агента по организму. Необходимо ещё раз подчеркнуть, что она представляет собой один из самых мощных саногенетических механизмов в борьбе организма с инфекцией. В тесной связи с воспалением, стоит и такой защитный механизм, как фагоцитоз (Рис. 1) , в котором принимают участие макрофаги и нейтрофилы.
Лизоцим (мурамидаза) атакует клеточные мембраны бактерий. Это вещество, равно как и интерферон, называют природными антибиотиками. Лизоцим обладает прямым бактериостатическим и бактерицидным действием, а также способностью активировать фагоцитоз и синтез антител. Нормальные антитела могут участвовать как в непосредственной нейтрализации тем или иным способом инфекционного агента (например, ^А), так и опосредованно (например, через активацию фагоцитов).
Фаголизосома
Рис. 1. Стадии фагоцитоза:1 - адгезия частицы (например, бактерии) с помощью Fc-рецептора мембраны фагоцита; 2 - погружение адгезированной частицы в фагоцит и образование фагосомы; 3 - приближение и присоединение к фагосоме лизосом; 4 -слияние мембран фагосомы и лизосом с образованием фаголизосомы; 5 - разрушение
поглощённой частицы
Чрезвычайно важную роль в комплексе факторов естественной резистентности организма по отношению к микробному агенту играет система комплемента, которая «запускает» ряд иммунных реакций, а также может непосредственно воздействовать на микроорганизмы. Так, например, некоторые из составных частей этой системы обладают способностью встраиваться в наружную мембрану микробов и вызывать нарушение её структуры через активацию мембранной фосфолипазы и высвобождение из мембраны фосфолипидов.
Нормальные Т-киллеры (КК) также являются важным фактором общей резистентности. Они не обладают функцией специфического распознавания чужеродных для организма клеток, но после контакта с ними начинают проявлять цитотоксический эффект. Полагают также, что они могут выделять особые медиаторы, которые повреждают микробные клетки. Роль КК чрезвычайно велика при вирусных инфекциях. Они лизируют клетки, поражённые вирусами кори, паротита, гриппа, гепатита и др., а также оказывают защитное действие при грибковых и паразитарных инфекциях. Предполагают, что КК играют важную роль в формировании так называемого местного иммунитета (в кишечнике, лёгких). Активация КК осуществляется главным образом интерферонами.
Компоненты системы цитокинов оказывают активирующее воздействие на ряд реакций естественной резистентности организма к инфекциям: на функцию КК, хемотаксис нейтрофилов, динамику воспалительной реакции, Т-лимфоциты и В-лимфоциты и т.д. [3]. Защитными свойствами и важными компонентами системы естественной резистентности организма по отношению к инфекциям обладаютбелки, определяемые в крови и тканях в острой фазе воспаления («острофазные» белки):С-реактивный протеин (СРП), фибронектин, сывороточный амилоидпротеин (САП), такие ингибиторы протеаз, как а1-антитрипсин и а2-макроглобулин; простагландины и др.
Гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, оказывают на невосприимчивость организма к инфекциям многоплановое действие. Во-первых, участвуя в формировании и развитии общего и местного адаптационных
синдромов, многие гормоны повышают устойчивость тканей по отношению к инфекционному агенту. Во-вторых, ряд гормонов влияет на процессы белкового синтеза, в том числе и на синтез иммуноглобулинов. В-третьих, некоторые гормоны оказывают непосредственное влияние на те или иные иммунные процессы (так, например, адреналин активирует фагоцитоз). В-четвёртых, гормоны оказывают существенное влияние на течение воспалительной реакции (достаточно вспомнить предложенное Сельеделение кортикоидных гормонов на «провоспа-лительные» и «антивоспалительные»).
Роль нервной системы в защите организма против инфекции исследуется патофизиологами достаточно давно, однако, выявить конкретные механизмы этой регуляции представляется достаточно затруднительным, как в силу полифункциональности нервной регуляции, так и из-за отсутствия до сих пор достаточно адекватных поставленным целям методов исследования и моделирования. Однако в науке накопился ряд фактов, свидетельствующих о важных регулятор-ных влияниях нервной системы (в том числе и высших отделов ЦНС) на процессы иммунитета [4].
Существует мнение [7, 8], что воспаление и иммунитет - единая система защиты организма, состоящая из немедленных неспецифических реакций воспаления и последующих специфических реакций иммунитета. Для выявления антигенов, попавших в организм, необходимо вначале фагоцитировать возбудителей, определить их антигенные детерминанты, передать информацию об антигенах иммунокомпетентным клеткам. Только после этого происходит стимуляция иммунной системы. Все эти процессы бывают при воспалении, далее следует изоляция возбудителей и их уничтожение с помощью воспалительных реакций. Эта неспецифическая защита позволяет организму сдерживать агрессию до развития первичного иммунного ответа. За это время происходит трансформация В-лимфоцитов в антителообразующие клетки, синтез ими специфических иммуноглобулинов, образование и гиперплазия необходимого количества Т-лимфоцитов и т.п.[3]. Лишь после этого реагируют механизмы специфической иммунной защиты, она реализуется также через воспаление. Итог - решение основной задачи и воспаления, и иммунитета - ликвидация патогенного фактора. Последующая репарация повреждённых тканей также происходит через воспаление, в его продуктивную стадию. Взаимоотношения между специфическими реакциями иммунной системы и воспалением сложны (Рис. 2).
Рис. 2. Взаимодействие между механизмами иммунитета и воспаления
Воспаление определяют как реакцию организма, направленную на уничтожение повреждающего фактора, его элиминацию и репарацию возникших повреждений. Сейчас уже не возникают дискуссии по поводу приспособительного характера острого воспаления. Вместе с тем хроническое воспаление (ХВ) рассматривается как выражение несостоятельности защитных сил организма при взаимодействии с повреждающим фактором, в том числе и с инфекционным возбудителем, и поэтому оно не может иметь адаптивного значения [2, 6, 10, 18].
Причины такой несостоятельности защитных систем могут быть разными - от биологических особенностей возбудителя до иммунодефицита, развившегося у больного [6, 11, 15, 16]. Поэтому ХВ не способно выполнить функцию, делающую воспаление как общебиологическую реакцию приспособительным процессом, так как не может, уничтожить патогенный фактор или не способно воспрепятствовать перманентному возникновению рецидивов воспалительной реакции и обеспечить полноценную регенерацию повреждённых тканей. По мере увеличения длительности хронического воспаления нередко развивается вторичный иммунный дефицит, что ещё больше снижает способность организма уничтожать патогенный фактор, а, следовательно, и завершить воспалительный процесс [7]. При этом возникает каскад других патологических реакций в разных органах, развивается порочный круг и хроническое воспаление становится типично патологическим процессом.
При хроническом воспалении часто преобладает процесс пролиферации, и такое воспаление называют пролиферативным. Оно характеризуется снижением функций преимущественно иннатного (врождённого, неспецифического) иммунитета, длительной персистенцией флогогенного агента и значительной выраженность инфильтративно-пролиферативных процессов в гистионе повреждённой ткани.В очаге тканевого поврежденияглавными являются клеточные медиаторы (провоспалительные цитокины), а клетками-эффекторами макрофаги-резиденты, моноциты, Т-лимфоциты CD4+ и CD8+, В-лимфоциты, фибробла-сты, клетки ангиогенеза (эндотелиоциты и гладкомышечные клетки), нейтрофи-лы, эозинофилы, тучные клетки в минорных фракциях. В повреждённой ткани выражен фиброгенез. Преобладание мононуклеаров в гранулёме определяет второе название этого воспаления - моноцитарно-инфильтративное.
Тканевое повреждение при ХВ может быть представлено гранулёмой (бруцеллёз, туберкулёз, сифилис и др.) и диффузным фиброзом (системные заболевания соединительной ткани, саркоидоз и др.). Для ХВ характерен ряд признаков: развитие гранулём, формирование капсул, некроз, инфильтрация ткани моноцитами и лимфоцитами. Активация макрофагов иммунными и неиммунными факторами (рис. 3) обусловливает дополнительное повреждение тканей и развитие фиброза.
Активирован) Т-пимфоци
Кровеносны!
Д^^ ТКАНЕЙ
Рас. 3. Роль активированных макрофагов в развитии и течении хронического воспаления
Причины хронического воспаления многообразны.
1). Различные формы фагоцитарной недостаточности. Инфекционные агенты, способные снижать саногенетические свойства фагоцитов. При незавершённом фагоцитозе поглощённые фагоцитами микроорганизмы не разрушаются. Это способствует персистенции и распространению инфекции в организме. Причины незавершённого фагоцитоза:
- мембрано- и ферментопатии лизосом фагоцита,
- повышенная резистентность микробов к ферментам фагоцита,
- способность некоторых микробов быстро покидать фагосомы и перси-стировать в цитоплазме фагоцита (риккетсии, хламидии),
- недостаточный эффект гормонов - регуляторов процесса фагоцитоза.
2). Длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов. Указанные группы гормонов подавляют процессы пролиферации, созревания фагоцитов, потенцируют их разрушение.
Активированные макрофаги синтезируют арахидоновую кислоту, тромбо-цитарные факторы роста и другие медиаторы воспаления, потенцирующие вторичную альтерацию. В развитии повреждения тканей принимают участие токсические метаболиты кислорода, протеазы, факторы хемотаксиса нейтрофилов, факторы свёртывания, метаболиты арахидоновой кислоты и оксид азота. Для развития неиммунной активации важны эндотоксины, фибронектин, химические медиаторы воспаления. Развитие фиброза зависит от перестройки коллагенов под влиянием разных факторов роста и цитокинов, а также от факторов ангиоге-неза.
3). Взаимодействие лимфоцитов и макрофагов, в избытке инфильтрирующих ткани при хроническом воспалении, с высвобождением большого количества повреждающих медиаторов (рис. 4).
Т-шмфоцит
Макрофаг
Рис. 4. Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении
4).Активированные лимфоциты и макрофаги оказывают влияние друг на друга, а также выделяют медиаторы воспаления, которые повреждают окружающие клетки - TNF - фактор некроза опухоли.
5). Повторное повреждение ткани или органа (например, лёгких компонентами пыли), сопровождающееся образованием чужеродных антигенов и развитием иммунопатологических реакций.
6). Особенности микроорганизмов (устойчивость к действию факторов системы иммунобиологического надзора организма, мимикрия, образование L-форм
Эти особенности хронического воспаления относятся в целом и к хроническому гранулематозному воспалению, особенно к таким гранулематозным болезням, как пневмокониозы, саркоидоз, и некоторым другим, характеризующимся образованием неиммунных гранулём. Вместе с тем хроническое иммунное гранулематозное воспаление не всегда подчиняется тем особенностям, которые характеризуют другие виды хронического воспаления. При этом следует отметить, что большинство авторов, описывая структуру различных гранулем, не указывают на их биологическое значение.
Поэтому чёткого, исчерпывающего определения гранулематозного воспаления и его биологического значения нет. А.И. Струков и О.Я. Кауфман - немногие авторы, которые косвенно определяют функции гранулём, основываясь на их причине. Они считают, что «гранулематозное воспаление - это локальное хроническое воспаление, вызванное нерастворимыми или медленно разрушающимися (персистирующими) раздражителями и сопровождающееся очаговыми скоплениями макрофагов или макрофагов и эпителиоидных клеток с наличием гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов, гранулоцитов или без них» [10].
Однако такое определение не исключает предположения о том, что гранулёма - это не просто результат невозможности уничтожения какого-либо не растворяюшегося фактора, а образование, которое может быть почему-то нужно организму. Тем более что ещё И.В. Давыдовский [2] считал, что все реакции организма целесообразны, и с этим трудно не согласиться. Действительно, весь опыт медицины свидетельствует о том, что все реакции организма исключительно целесообразны и, следовательно, повторяющиеся миллионы раз явления имеют смысл, который не всегда может быть ясен специалистам.
В гранулёму хронического воспаления, имеющего чаще экссудативно-
деструктивный характер, входят моноциты и макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, фибробласты. В минорных фракциях присутствуют Т-лимфоциты, в особых случаях (аллергическое воспаление) эозинофилы. В гранулёме осуществляется интенсивный ангиогенез за счёт деления эндотелиоцитов (ЭЦ) и гладкомы-шечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Стимуляция деления фибробластов обеспечивает фиброгенез, формирование рубца. В периоды обострения в гранулёму на градиент медиаторов мигрируют дополнительные фракции нейтрофилов и макрофагов. Гранулёма постоянно продуцирует медиаторы клеточной группы и становится вновь образовавшимся иммунным органом.
При торпидном варианте в процессе хронизации в гранулёме может снижаться количество и активность клеток эффекторов, особенно нейтрофилов, моноциты трансформируются в макрофаги. Фагоцитарная способность клеток снижается. Под влиянием ростовых факторов различных групп интенсифицируется фибро- и ангиогенез, формируется фиброзная капсула, препятствующая входу в гранулёму клеток эффекторов и лекарственных препаратов. Фиброгенез может протекать по типу келоидной транстформации рубца (генетически детерминированной), что нарушает функцию органа и ткани. Подобный вариант воспалительного процесса возможен при хронических пневмониях, бронхитах, плевритах, остеомиелитах, фиброзных пульпитах и периодонтитах, хронических гранулематозных периодонтитах, хронических сиалоаденитах, осложненном сиалолитиазе.
При гиперергическомварианте (с частыми бурными обострениями) гранулёма имеет принципиально тот же клеточный состав (при иммуногеном воспалении в гранулему могут входить эозинофилы), но стимуляция клеток-эффекторов сопровождается высвобождением значительного количества медиаторов клеточного типа: провоспалительных цитокинов, лизосомных протеаз, активных форм кислорода, галоидных производных. Эти агенты способствуют нарастанию деструкции в гранулёме, её абсцедированию. Фагоцитарная активность клеток малоэффективна. Отграничение гранулёмы ненадёжное, и высвобождение в кровоток воспалительных медиаторов (прежде всего провоспали-тельных острофазных цитокинов) вызывает изменения на уровне целого организма в виде ответа острой фазы и системного воспалительного ответа.
Подобным образом развиваются события при хронических стафилококковых заболеваниях дыхательной, мочевыделительной систем, хроническом гранулирующем периодонтите, хроническом гангренозном пульпите, инфекционно-аллергических стоматитах, гингивитах, периодонтитах.
Это относится и к хроническому гранулематозному воспалению, которое характерно для инфекций, сопровождающихся нестерильным иммунитетом, таким как туберкулёз, лепра и некоторые другие. Пока что никто убедительно не объяснил, зачем организму нужен нестерильный иммунитет, но именно такой иммунитет характерен для хронических иммунных гранулём, в первую очередь для туберкулёза, лепры, особенно для её туберкулоидного типа, возможно, и для других микобактериозов. Однако, несмотря на множество исследований этих болезней, особенно туберкулёза и лепры, в их патогенезе остаётся много неясного. Поэтому специалисты в своей практике пользуются сложившимися представлениями, часто не имеющими убедительных обоснований или объяснений.
Так, принято считать, что в формировании туберкулёзной эпителиоидно-
клеточной гранулёмы и гранулёмы при туберкулоидном типе лепры ведущую роль играет тот факт, что резидентные макрофаги теряют способность уничтожать микобактерии и поэтому в них происходит лишь эндоцитобиоз [9, 17]. Полагают, что это связано с особенностями бактерий, которые могут блокировать функцию лизосом [13]. Однако при анализе этого постулата возникает ряд вопросов. Если макрофаги не способны уничтожать микобактерии туберкулёза, то каким образом и откуда иммунная система получает информацию об их антигенных детерминантах? Без такой информации невозможно формирование клеточного иммунитета по типу гиперчувствительности замедленного типа. Вместе с тем, если макрофаги не уничтожают микобактерии, то возбудители должны размножаться внутри этих фагоцитов, и в таком случае при туберкулёзе и лепре количество микобактерии должно прогрессивно и быстро увеличиваться, что сопровождается нарастающей тяжёлой интоксикацией с яркими клиническими и морфологическими проявлениями. Однако интоксикация развивается на более поздних этапах болезни и связана в основном с нарастающим казеозным некрозом и генерализацией процесса.
Кроме того, при такой ситуации количество макрофагов должно быстро увеличиваться, так как их фагоцитарная функция сохраняется, а масса микобак-терий также быстро нарастает. В этом случае гранулёма достигала бы очень больших размеров и имела черты макрофагальной гранулёмы, либо макрофаги не смогли бы локализоваться лишь в области гранулёмы и распространялись с кровотоком, обусловливая генерализацию процесса. Если в макрофагах происходит эндоцитобиоз, то в чём смысл их трансформации в эпителиоидные клетки, которые практически не содержат лизосом, не образуют фагоцитарную вакуоль и, следовательно, не могут уничтожать микобактерии туберкулеза? Каким образом происходит трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки, если макрофаг является конечной формой дифференцировки клетки, которая не может больше делиться? Наконец, зачем вообще при таких болезнях нужна гранулёма, в которой не уничтожается возбудитель, защищённый к тому же цитомембраной макрофагов или эпителиоидных клеток? На эти вопросы убедительных ответов нет.
На основании анализа литературы по иммунологии и морфологии туберкулёза и лепры, а так электронно-микроскопических и иммуногистохимических исследований туберкулезных гранулём из операционного материала, сложилась гипотеза, обосновывающая биологическую целесообразность хронического иммунного гранулематозного воспаления [8]. Представляется, что в понимании патогенеза иммунных гранулём ключевым словосочетанием является «нестерильный иммунитет». Это означает, что иммунитет при инфицировании развивается, но он сохраняется только при наличии возбудителей в организме, однако при этом они не должны распространяться по крови или по лимфе. Следовательно, назначение иммунной гранулёмы - локализовать возбудителей и сохранить их определённое количество для поддержания иммунитета.
С этих позиций многое становится понятным в пато- и морфогенезе туберкулёза и лепры, если учесть, что эти болезни также характеризуются нестерильным иммунитетом, т.е. для поддержания иммунитета как основного фактора защиты организма необходимо сохранение микобактерий. Наилучшим механизмом такой защиты является образование иммунной гранулёмы. Однако для этого
иммунная система вначале должна получить информацию об антигенных детерминантах возбудителей, для чего необходимы резидентные макрофаги с их обычной фагоцитарной функцией и большим количеством лизосом в цитоплазме. Без уничтожения возбудителя антиген не может быть выявлен.
При первичном инфицировании гранулёмы нет, но есть первичный аффект, представляющий собой очаг некроза, вызванного микобактериями, и пе-рифокального серозного воспаления. При этом закономерно в зоне воспаления появляются резидентные, а затем воспалительные макрофаги. Они содержат большое количество лизосом, фагоцитируют микобактерий, образуют фагоцитарную вакуоль и уничтожают их с помощью гидролаз лизосом, выявляя при этом антигенные детерминанты возбудителя, передают информацию о них в иммунную систему, которая начинает нарабатывать и активировать CD4+ Т-лимфоциты подтипа ТЫ.
Эти лимфоциты в свою очередь стимулируют макрофаги, а также дендритные клетки к продукции провоспалительных цитокинов, усиливают экспрессию костимуляторных молекул, активные метаболиты кислорода, производные азота и др. [12, 14]. Однако для передачи информации в иммунную систему и её первичного ответа требуется около трёх недель, но в начале инфицирования должна формироваться нормергическая ответная реакция, которая не может остановить размножение возбудителей. Возможно, это связано с недостаточным количеством резидентных макрофагов в зоне первичного аффекта. В таком случае макрофаги будут фагоцитировать микобактерий больше, чем они могут уничтожить с помощью гидролаз своих лизосом.
Эта возможность проверена в эксперименте, создав условия для фагоцитоза макрофагами туши, после чего вводили в ту же ткань взвесь стафилококков [7]. Было установлено, что макрофаги фагоцитируют тушь и образуют фагоцитарные вакуоли. Если при этом остаётся часть лизосом, то затем при инфицировании ткани стафилококками макрофаги их фагоцитируют и уничтожают. Однако если количество фагоцитированных капель туши столь велико, что все лизо-сомы расходуются на образование фаголизосом, то поглощённые затем микроорганизмы не уничтожаются лизосомами и вокруг них не образуются фагоцитарные вакуоли [8]. По существу в макрофагах происходит эндоцитобиоз. Таким образом, эндоцитобиоз может развиваться в макрофагах при фагоцитозе ими количества возбудителей, превышающего потенциальные возможности этих клеток.
Не исключено, что при первичном инфицировании туберкулёзом и лепрой происходит то же самое и переполненные микобактериями, но не имеющие возможности их уничтожить макрофаги, с одной стороны, служат источником сенсибилизации организма, а с другой - могут способствовать прогрессированию первичного аффекта или лепроматоидного очага и образованию отсевов в различных органах.
Вместе с тем микобактерии обладают способностью изменять кислотность цитоплазмы и «арестовывать» эндосомы макрофага [17]. Это означает, что основная масса лизосом будет израсходована на разрушение микобактерии, а новые не образуются. При этом макрофаг практически лишается лизосом и трансформируется в эпителиоидную клетку, которая сохраняет функцию фагоцитоза, но не способна образовывать фагоцитарную вакуоль. В ней почти нет лизосом, и
она становится резервуаром для сохранения микобактерии, которых ещё и защищает своей цитомембраной от действия различных провоспалительных ин-терлейкинов и других цитокинов, обеспечивая нестерильный иммунитет. Это происходит в конце второй недели заболевания, когда появляется гиперчувствительность замедленного типа, но казеозный некроз формируется позже [16].
В эпителиоидной клетке микобактерии находятся в дормантном состоянии, т.е. в состоянии своеобразного анабиоза, на что указывают и липидные скопления, состоящие из жирных кислот с длинными цепями, замедляющие их рост [17]. При этом они теряют часть генов и, следовательно, в них меняется генетический код, и изменяются какие-то свойства, но они живы, в них протекает метаболизм [20, 21]. Не исключено, что метаболиты они получают за счёт распада цитоплазмы эпителиоидной клетки и, в конце концов, разрушают её, выпадая в
и и /-Ч
окружающую ткань и вызывая в ней творожистый некроз. С таким механизмом образования казеоза согласны не все микробиологи. Разумеется, нельзя исключить развитие некроза и в результате действия Т-лимфоцитов, провоспалитель-ных интерлейкинов и др., однако примечательно, что такой некроз возникает именно в туберкулёзной гранулеме.
Вокруг очага казеозного некроза, как известно, располагаются эпителио-идные клетки и макрофаги, которые вновь фагоцитируют микобактерии. При этом, коль скоро антигенные детерминанты уже известны иммунной системе, новые возбудители ей не нужны, и они уничтожаются макрофагами, имеющимися в эпителиоидно-клеточной или лепроидной гранулёме. Необходимое количество микобактерии, дав новый стимул иммунной системе, вновь оказывается в эпителиоидных клетках. Тем самым поддерживается нестерильный иммунитет. Если часть живых микобактерии ускользнёт из очага казеозного некроза, на их пути окажутся CD4+ Т-лимфоциты подтипа ТЫ, воспалительные макрофаги и гигантские клетки Пирогова-Лангханса, которые фагоцитируют их и, возможно, дублируют функции эпителиоидных клеток. Вместе с тем активированные ТЫ-лимфоциты в качестве клеток памяти могут сохраняться годами.
Принципиально аналогичная ситуация наблюдается и при лепре, особенно при её туберкулоидном типе, который также характеризуется образованием иммунной гранулёмы, содержащей специфические пенистые макрофаги - клетки Вирхова, лимфоциты и эпителиоидные клетки. Различают два основных типа лепрозных гранулём - лепроматозный и туберкулоидный, между которыми несколько промежуточных типов. Можно провести аналогию между первичным аффектом при туберкулёзе и лепроматозным типом лепры, с которого обычно начинается заболевание, когда много лепрозных клеток, т.е. макрофагов, при этом в них также скапливаются микобактерии, что расценивается как эндоцито-биоз, и иммунный ответ выражен отчётливо меньше, чем при туберкулоидном типе лепры.
Туберкулоидный тип морфологически весьма схож с эпителиоидно-клеточной туберкулёзной гранулемой. Эпителиоидные клетки не содержат лизо-сом, в них много микобактерий, находящихся в дормантном состоянии, но нет фагоцитарных вакуолей. Сами микобактерии расположены в липидных каплях, образованных жирными кислотами, которые микобактерии, находясь в дормантном состоянии, используют для своей жизнедеятельности [19]. Подобные же липидные капли в эпителиоидных клетках и в клетках Пирогова-Лангханса обнаруживаются и
при туберкулёзе.Разумеется, лепра - это не туберкулёз и нельзя искать в этих иммунных гранулёмах полной аналогии, хотя обе болезни имеют много переходных форм, лишь часть имеет чёткую форму гранулёмы. Однако сами иммунные гранулёмы имеют принципиальное сходство - и структурное, и функциональное.
Хронические иммунные гранулёмы, во всяком случае, образующиеся при заболеваниях, характеризующихся нестерильным иммунитетом, - это не дефект системы макрофагов, не дефект противомикробной защиты организма, а сложная, многофакторная приспособительная реакция. Макрофаги не теряют функцию разрушения возбудителей, именно они выявляют антигенные детерминанты мико-бактерий и благодаряэтому возникает иммунная реакция. Эндоцитобиозом обладают эпителиоидные и, вероятно, гигантские клетки, в которых микобактерии находятся в дормантном состоянии, и это не дефект, не патология, а необходимый механизм обеспечения нестерильного иммунитета.
При этом макрофаги, сохраняющие свою функцию, обеспечивают то количество микобактерий, которое необходимо для поддержания нестерильного иммунитета, уничтожая лишних возбудителей. Понятно также, каким образом макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, и в чем биологический, приспособительный смысл хронических иммунных гранулём как системы клеточных взаимодействий, поддерживающей нестерильный иммунитет. Кроме того, становится понятнее и роль макрофагов в прогрессировании первичного аффекта, в генерализации возбудителей при первичном инфицировании туберкулёзом и в висцеральном поражении при лепроматозном типе лепры.
Таким образом, рассматриваемая гипотеза ставит под сомнение ортодоксальный постулат о том, что хроническое воспаление всегда есть проявление неспособности организма обеспечить свою защиту от повреждающего фактора и поэтому является сугубо патологическим процессом. Она позволяет некоторые виды хронического воспаления, по крайней мере, хроническое иммунное гранулематоз-ное, рассматривать как приспособительный процесс, не только обеспечивающий защиту организма от генерализации инфекции, во всяком случае, до тех пор, пока сохраняется достаточно высокая функция его иммунной системы, но и предохраняющий его от повторного заражения определёнными микобактериями.
О том, что в организме здоровых людей, но перенесших инфицирование или заболевание туберкулёзом, сохраняются микобактерии в очагах Гона, Симона и др., свидетельствует наличие у них специфических аллергических реакций, выявляемых известными пробами, а также то, что при ослаблении иммунитета у инфицированных больных в результате разнообразных дополнительных воздействий на иммунную систему развивается обострение туберкулёза и при этом гранулёмы теряют черты эпителиоидно-клеточных. Эта гипотеза достаточно дискуссионна, может вызвать ряд возражений и нуждается в каких-то уточнениях, но она может заставить отказаться от сложившихся шаблонов и быть стимулом для попытки иного осмысления не вполне понятных механизмов патогенеза многих заболеваний и их осложнений.
В заключении хочется подчеркнуть, что если порой сложно что-то понять и объяснить какой-то феномен, повторяющийся у всех больных на протяжении многих сотен лет, не надо искать дефект в защите организма в виде нарушения функций определённых клеток - макрофагов, лейкоцитов, лимфоцитов и др. Если исходить, прежде всего, из целесообразности всех реакций организма и общих законо-
мерностей развития патологических процессов, то часто за кажущимся дефектом защиты организма скрывается своеобразное приспособление. Понимание этого представляется принципиально важным для раскрытия патогенеза многих заболеваний и патологических процессов.
Источники:
1. ДавыдовскийИ. В.Проблемы причинности в медицине / М: Медгиз, 1962. - 170 с.
2. Давыдовский И.В.Обшая патология человека / М.: Медицина, 1969. - 612 с.
3. Парахонский А.П. Современные представления о состоянии иммунореактивности при хронических рецидивирующих воспалительных процессах // Наука в современном мире / Научные труды. - Москва: «Спутник+», 2011. - С. 52-56.
4. Парахонский А.П. Нейроэндокринноиммунные связи механизмов воспаления, боли и иммунитета // В мире научных открытий / Научные труды. - Москва: «Спутник+», 2012. - с. 4852.
5. Парахонский А.П. Синдром системного воспалительного ответа // Наука и эпоха / Колл. монография. - Кн. 9. - Москва: Наука: информ, Воронеж, 2012. - Гл. XV, с. 224-241.
6. Пауков B.C., Салтыков Б.Б., Ермакова Н.Г.Патогенетические аспекты хронического воспаления // Архив патологии. - 1998. - № 1. - С. 34-38.
7. Пауков B.C., Даабуль С.А., Беляева Н.Ю.Роль макрофагов в патогенезе ограниченного воспаления // Архив патологии. - 2005. - № 4. - С. 3-10.
8. Пауков B.C., Коган Е.А. Иммунное грануломатозное воспаление как приспособительная реакция организма // Архив патологии. - 2014. - № 4. - С. 39-44.
9. Петленко В.П., Струков A.M., Хмельницкий О.К.Детерминизм и теория причинности в патологии / М.: Медицина, 1978. - 256 с.
10. Струков A.M., Кауфман О.Я.Гранулематозное воспаление и гранулематозные болезни / М.: Медицина, 1989. - 180 с.
11. Цинзерлинг А.В.Характер воспаления в зависимости от особенностей причинного фактора // В кн.: Воспаление. Руководстводляврачей / М.: Медицина, 1995. С. 326-432.
12. Hart В.Е., Tapping Я I. Differential trafficking of TLR1 IG02S underlies host protection against pathogenic mycobacteria // J. Immunol. - 2012. - V. 189, N. 11. - P. 5347-5355.
13. Singha I., Yadavb A.R., Mohantya K.K. et al.Molecular mimicry between HSP 65 of Mycobacterium leprae and cytokeratin 10 of the host keratin: Role in pathogenesis of leprosy // Cell. Immunol. - 2012. - V. 278, N. 1-2. - P. 63-75.
14. Kawai T., Akira S.Pathogen recognition with Toll-Like receptors // Curr. Opin. Immunol. -2005. - V. 17, N 4. - P. 338-344.
15. Martiniuk E., Giovinazzo J., Tan A. U. et al.Lessons of Leprosi: the emergence of TH17 cytokines during type II reactions (ENL) is teaching us about T-cell plasticity // J. Drugs Dermatol. -2012. - V.11, N 5. - P. 626-630.
16. Matzuyama M., Akagawa K, Kobayashi K. et al.Up-to-date understanding of tuberculosis immunity // Kekkaku. - 2003. - V. 78, N 1. - P.51-55.
17. Kapoor N.. Pawar S., Sirakova T.D. et al.Human granuloma in vitro model, for ТВ dormancy and resuscitation // PLoS One. - 2013. - V. 8, N 1. - P. 1-15.
18. Ottenhoff T.KNew pathways of protective and pathological host defense to mycobacteria // Trends in Microbiology. - 2012. - V. 20, N 9. - P. 419-428.
19. Sirakova Т.П., Deb C, Daniel J. et al. Wax ester synthesis is required for Mycobacterium tuberculosis to enter in vitro dormancy // PLoS One. - 2012. - V. 7, N. 12. - e 51641.
20. Pelosi A., Smith D., Brammananth R. et al. Identification of a novel gene product that promotes survival of Mycobacterium smegmatis in macrophages // PLoS One. - 2012. V. 7, N 2, - e 31788.
21. Nakata N., Kai M., Makino M.Mutation analysis of mycobacterial rpoB genes and rifampin resistance using recombinant Mycobacterium smegmatis // Antimicrob. Agents Chemother. -2012. - V. 56, N 4. - P. 2008-2013.
