CC BY
51
Е.А.МАЛЫШЕВА1, М.Э.ГУРЫЛЕВА2, Ю.Б.БЕЛОУСОВ3
ЗАЩИТА ПРАВ ПАЦИЕНТОВ -УЧАСТНИКОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИИ
Более 40 000 российских пациентов в 2004 г. приняли участие в международных многоцентровых клинических исследованиях. Однако, по мнению европейских экспертов, потенциал России используется менее чем на 15% и количество участников клинических исследований может составить 200 000 в год. Многомиллионное население и централизованная система здравоохранения, распространенность «treatment-naive» пациентов и ограниченный доступ больных к дорогостоящим медикаментам и лечению, специализация медицинских центров и качественное медицинское образование российских врачей создают все условия для проведения клинических исследований (КИ), считает Ж.П.Тассиньон, глава европейского форума по качественной клинической практике. Следовательно, все большее количество жителей нашей страны сталкивается с новой для себя областью, непривычными понятиями и процедурами, такими как информированное согласие, комитеты по этике и др.
ВКИ приходится решать две основные проблемы, тесно связанные между собой: одна из них — необходимость получения достоверных клинических данных, другая — соблюдение прав человека. Чем качественнее и эффективнее проведено исследование, тем большую пользу для здоровья получают его участники. В то же время четкое соблюдение этических стандартов создает наиболее благоприятные условия для его проведения, служит гарантией от ошибочных оценок и выводов.
С одной стороны, участие в исследованиях связано с возможностью получения пользы: появляются новые, более эффективные средства лечения или диагностики. Более того, часто стимулом для участия в КИ становится возможность получать препарат, пока не доступный из-за того, что он либо пока не зарегистрирован в стране (дальнейшая его регистрация в стране планируется) и отсутствует в продаже, либо из-за его дороговизны.
1,3 Кафедра клинической фармакологии РГМУ, Москва. 2 Кафедра медицинской этики и права КГМУ, Казань.
Однако любое экспериментальное исследование содержит и элемент риска. Участие в исследовании может создавать угрозу для здоровья пациента, прав, достоинства, благополучия и т.д. В настоящее время международное сообщество выработало эффективную систему государственного и общественного контроля соблюдения прав участников исследований и этичности проведения КИ. В эту систему входят правовое регулирование проведения КИ, деятельность независимых комитетов по этике и информированное согласие, без подписания которого ни один пациент не может быть включен в клиническое исследование. Таким образом, этико-правовое регулирование КИ — гарантия защиты участника исследования от риска или сведение его к минимуму. Существующие международные принципы этической экспертизы КИ обеспечивают надлежащую защиту интересов их участников и населения стран, в которых эти исследования проводятся.
МЕЖДУНАРОДНАЯ ПРАКТИКА И ГАРМОНИЗИРУЮЩИЕ ДОКУМЕНТЫ
Одним из первых международных документов, в котором были сформулированы этические принципы проведения КИ с участием человека, являлся Белмонтский доклад (Belmont Report), представленный Национальной комиссией США по защите прав участников исследований (US National Commission for the Protection of Human Rights). В нем сформулированы три основных этических принципа: польза для участника исследования, справедливость распределения и уважение к личности. В той или иной степени принципы, содержащиеся в Бельмонтском докладе, нашли отражение в последующих международных законодательных актах — Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (WMA; последняя, пятая редакция вышла в 2000 г.), а также в Международном руководстве по этике при проведении биомедицинских исследований с участием человека, разработанном Советом международных организаций медицинских наук (CIOMS). Последнее руководство в наибольшей степени учитывает особенности проведения КИ в развивающихся странах. В 1996 г. Международная конференция по гармонизации опубликовала Руководство по качественной клинической практике (ICH GCP), которое унифицировало технические стандарты проведения КИ, в т.ч. порядок их этической экспертизы.
В нашей стране новым документом, утвержденным в конце прошлого года, стал Национальный стандарт «Надлежащая клиническая практика», основа-
нием для разработки которого явилась реформа технического регулирования. Цель этого документа, разработанного AIPM, РАМН, КонфОП, — гармонизация требований к проведению клинических исследований с международными нормами, установление единых со странами Европейского союза, США и Японией правил, что должно способствовать взаимному признанию данных КИ уполномоченными органами названных стран. Документ прошел процедуру, предусмотренную Законом «О техническом регулировании», для разработки национальных стандартов, утвержден приказом Федерального агентства по техническому регулированию от 27 сентября 2005 г. в качестве национального стандарта и идентичен тексту Guideline for Good Clinical Practice ICH (ICH GCP). Стандарт необходимо соблюдать при проведении КИ, данные которых запланировано представить в уполномоченные органы. Принципы, установленные стандартом, применимы также и к иным КИ, которые могут оказать влияние на безопасность и благополучие человека, выступающего в качестве субъекта.
ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ
Хотелось бы более подробно остановиться на одном из этих принципов: уважение к личности. Соблюдение этого принципа требует от исследователя обеспечения добровольности участия пациента в исследовании. Это достигается путем специальной процедуры, позволяющей потенциальному участнику или его законному представителю получить всю необходимую информацию об исследовании и принять обдуманное решение. Процедура предполагает разработку надлежащей формы информированного согласия (ИС) участника и устанавливает обязанность исследователя — получить письменное согласие участника до начала исследования. ИС считается правильно полученным, только если потенциальный участник имел возможность сделать свободный выбор, был адекватно информирован и понимал представленную информацию. Важным условием соблюдения принципа уважения к лич-
ности является защита частной информации и конфиденциальных сведений, полученных как в ходе исследования, так и после его завершения. В Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации роль ИС оценивается очень высоко: «При проведении любого исследования с участием людей в качестве субъектов, каждый потенциальный субъект должен быть надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемой пользе и о возможном риске исследования, а также о неудобствах, которые могут быть вызваны экспериментом».
ИС является одним из самых важных элементов защиты прав пациента-уча-стника КИ. Идея оценить информированность российских пациентов о принципах проведения КИ, понимание элементов информированного согласия возникла при изучении результатов исследования, проведенного в нескольких крупных медицинских учреждениях Бостона. Исследование было проведено с помощью опросников (респондентами были 205 пациентов и 61 врач) и позволило сделать несколько важных выводов, основным из которых была необходимость обучения не
никами КИ предоставляемой им информации, оценить процесс информирования и получения ИС, сформулировать предложения по оптимизации информирования участников КИ. С этой целью нами был разработан специальный опросник, который получил одобрение Локального комитета по этике.
В исследование было включено 74 респондента (54 женщины и 20 мужчин), участвующих в 6 КИ. Критериями включения в исследование являлись возраст старше 18 лет и подписанное ИС на участие в КИ не ранее чем за 28 дней до проведения анкетирования (предполагалось, что к этому времени пациенты будут рандомизированы и станут получать исследуемый препарат или другое запланированное в протоколе лечение). Средний возраст участников исследования составил 59±11,2. Большинство респондентов на момент анкетирования жили в семье, процент одиноких среди них был низким. Все респонденты страдали сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 55% давность заболевания составила более 10 лет. Пациенты находились на амбулаторном лечении и участвовали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. 80% пациентов имели высшее или среднее специальное образова-
только врачей, но и пациентов для луч шего понимания важности КИ для ме дицинской практики и научного про гресса. Однако не всегда можно экстраполировать данные, полученные в зарубежных исследованиях, на российскую практику.
ИССЛЕДОВАНИЕ | ИНФОРМИРОВАННОСТИ РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ
I
Нам представлялось интересным оценить ситуацию среди российских пациен-тов-участников КИ. Наше исследование было направлено на изучение того, насколько хорошо они информированы об исследованиях, как оценивают свое участие в них, знают ли о защите своих прав. Мы хотели изучить степень понимания пациентами-участ-
ние, по социальному положению основную массу участников составили пенсионеры (63%), 27% — служащие, 10% — рабочие. Чуть больше половины пациентов (54%) имели инвалидность, из них 80% II группы, остальные III. Большинство пациентов (62%) ранее в КИ не участвовали. Опрос проводился анонимно, отказов в заполнении анкеты не было. Врачи-исследователи при анкетировании не присутствовали. Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью параметрической статистики. Нас интересовала мотивация пациентов к участию в КИ. При обсуждении возможности приобретения лекарственных препаратов большинство пациентов (70%) отметили, что могут купить ЛС для лечения своего заболевания, но покупка серьезно отразится на семейном бюджете. Логично было бы ожидать, что единственной причиной участия в клиническом исследовании могла быть возможность получения бесплатных лекарственных препаратов, однако большинство (77%) основной причиной назвали возможность наблюдения и лечения у хорошего специалиста, 10% — понимание того, что в практической медицине пока не существует лекарственных препаратов для эффективного лечения их заболевания. Получение бесплатных лекарств назвали причиной только 6% респондентов! Две трети пациентов до участия в КИ получали медицинскую помощь в поликлинике по месту жительства, и половина опрошенных была недовольна качеством бесплатного медицинского обслуживания. Большинству пациентов (77%) участие в КИ предложили лечащие врачи стационаров, на базе которых имеются исследовательские центры, или врач-исследователь, ранее лечивший пациента в рамках другого КИ. Остальные узнали о возможности участия от родственников и знакомых. Информацию из СМИ или Интернета не получил никто. Врачи, наблюдающие пациентов в поликлинике по месту жительства, также источником информации не являлись. Подавляющее большинство пациентов (94%) были уверены в том, что участие в исследовании принесет им пользу, и
только 3% считали, что польза для них сомнительна. Около 81% пациентов предполагали, что, участвуя в КИ, они получат лучший из существующих на сегодняшний день вариантов лечения их заболевания и более полное обследование, нежели при наблюдении в поликлинике по месту жительства. Обращает на себя внимание то, что только 16% опрошенных признавали наличие риска, большего, чем при обычном стандартном лечении по месту жительства, а остальные в равной пропорции считали, что риска нет или затруднялись с ответом на этот вопрос. Несмотря на это, две трети пациентов (61%) все же считали, что существует защита их прав, здоровья и благополучия в КИ. Почти половина (46%) инструментом защиты признавали тщательное наблюдение за их здоровьем врачом-исследователем, 16,6% — полноту объема информации, представленную в ИС, еще 13% отмечали совокупность этих двух факторов. Никто из опрошенных не отметил в качестве мер защиты контроль со стороны комитетов по этике или наличие страховой защиты. Около 3% считали себя абсолютно незащищенными, а остальные затруднялись ответить на этот вопрос. 78% респондентов считали, что могут отказаться от участия в исследовании
в любой момент, 8% — были уверены, что отказ невозможен, остальные полагали, что отказ возможен только до начала КИ или после завершения определенного этапа исследования. 78% респондентов считали, что отказ от участия в исследовании ничего не изменит или приведет к отмене исследуемого препарата и назначению рутинной терапии без ухудшения качества медицинской помощи, 15% были уверены в сокращении объема и ухудшении качества оказания медицинской помощи и уменьшении внимания со стороны врача-исследователя. Очень интересные данные были получены по поводу информированности о применении плацебо. Несмотря на то, что все респонденты принимали участие в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, только половина отмечала вероятность того, что они могут принимать неактивный препарат, 42% отрицали такую возможность, остальные затруднялись ответить на этот вопрос.
94% пациентов были удовлетворены получаемой в КИ медицинской помощью, все отмечали взаимопонимание с врачом-исследователем, эти же пациенты были согласны участвовать в других КИ и порекомендовать участие в них своим родственникам, друзьям и знакомым. У половины пациентов отсутствовал какой-либо дискомфорт от участия в КИ, остальные основное неудобство видели в необходимости регулярных поездок в исследовательский центр и потере времени на эти поездки. В основном это относилось к работающим и далеко живущим от исследовательского центра пациентам. Никто не указал в качестве дискомфорта дополнительные диагностические процедуры или ограничения, предусмотренные протоколом (запрет на прием привычной терапии, усиленная контрацепция, необходимость соблюдения диеты). А 78% пациентов верили в то, что лечение, полученное в КИ, принесет им значительное улучшение или выздоровление, остальные не были уверены в этом, однако никто не ответил «нет»! Отрадные результаты получены при обработке ответов относительно процесса получения ИС: все
пациенты отмечают, что им была предоставлена информация о предстоящем исследовании, 94% считают, что она достаточна. Все пациенты подписали ИС и один экземпляр получили на руки. Большинство пациентов считают, что имели достаточно времени на обдумывание. Обсуждали возможность своего участия в КИ с родственниками и друзьями 81% (44), а вот с врачом, осуществляющим постоянное наблюдение по месту жительства, консультировались только 11% пациентов (!), что говорит о невысоком авторитете врача первичного звена. Половина респондентов отметили, что для принятия решения об участии в КИ им понадобилось несколько часов, трети хватило несколько минут, остальным понадобилось несколько дней. Половина пациентов поняли в тексте ИС все, 47% — большую часть. Основными причинами неполного понимания явились, по мнению пациентов, обилие медицинской терминологии и отсутствие в тексте расшифровки незнакомых слов, длинные предложения и повторы, мелкий шрифт. Около 94% респондентов задавали вопросы вра-чу-исследователю и полностью удовлетворены ответами на них. Все пациенты отмечали, что принуждения к участию в исследовании, «давления» со стороны врача-исследователя не было, все были проинформированы о наличии альтернативных методов лечения. При выяснении, к кому может обращаться участник исследования для получения дополнительной информации или помощи, большинство респондентов назвали врача-исследовате-ля. И всего 10% знали, что доступ к их медицинской документации кроме врача-исследователя могут иметь члены комитета по этике, организаторы данного исследования и представители официальных инстанций. Сохранение в тайне участия в КИ было безразлично или желательно, но необязательно подавляющему большинству пациентов. Скорее всего, это связано с конкретным заболеванием, можно предположить, что у пациентов с туберкулезом или ВИЧ/СПИД вопросы конфиденциальности участия были бы гораздо более актуальны.
Интересные результаты были получены при анализе мнений о необходимости ИС: больше половины пациентов считали, что письменное ИС нужно обязательно, 18% хотели видеть его менее подробным, четвертая часть респондентов была готова удовольствоваться устным согласием. Основная масса респондентов считали, что КИ принесет им пользу.
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ
В настоящем исследовании было впервые изучено информирование российских пациентов-участников КИ о принципах проведения клинических исследований; защите прав, здоровья и благополучия участников; рисках и пользе.
Полученные результаты явственно показали, что большинство респондентов, подписавших ИС, положительно оценивают свое участие в КИ, мотивированы, готовы сотрудничать с врачами-ис-следователями и выполнять требования протокола. Они высоко оценивают возможность наблюдения и лечения у хорошего специалиста. Большинство участников верят в пользу лечения и готовы способствовать распространению позитивной информации о КИ среди потенциальных участников.
Тем не менее очевидно, что степень информированности участников КИ в России явно недостаточна. И это связано с целым рядом факторов. Предоставление большого объема малопонятной информации может приводить к ситуации, когда потенциальный участник не в состоянии адекватно ее оценить и принять решение. Недостаточное время для изучения информации для участника и формы ИС, а также неподходящие условия для ознакомления ограничивают возможность принятия осознанного решения. Попытки выдачи этой информации для первичного ознакомления в домашних условиях часто приводят к тому, что потенциальный участник не может задать возникающие у него вопросы членам исследовательской группы и адресует их родственникам, соседям, знакомым, другим медицинским работникам. В результате решение об участии в КИ строится на мнениях и опыте людей, не имеющих достаточной информации об исследовании. К сожалению, к врачам первичного звена степень доверия у российских пациентов низкая: лишь десятая часть пациентов готовы обсуждать с ними перспективы своего участия в КИ. Эти результаты согласуются и с результатами опроса, проведенного Всероссийским центром изучения общественного мнения (ВЦИОМ) в 2005 г. По данным ВЦИОМа, более половины россиян (57%) не довольны качеством медицинского обслуживания, негативные оценки особенно характерны для пенсионеров (52%). Для сравнения хотелось бы привести данные из уже упоминаемого нами исследования в онкологии QuIC, где почти половина пациентов сочла необходимым обсудить полученную информацию с лечащим врачом, продемонстрировав тем самым гораздо более высокую степень доверия.
Хотелось бы обратить внимание и на то, что пациенту неоткуда получить объективную информацию о КИ — врач-исследователь зачастую оказывается единственным источником знаний. Публикаций на эту тему, написанных доступным для человека, не имеющего медицинского образования, язы-
ком, крайне мало. И еще раз обратимся к результатам, полученным в QuIC, — половина респондентов пользовалась дополнительной информацией об исследованиях, получая ее из книг и журналов, Интернета. Сегодня на многих англоязычных медицинских сайтах (крупных фармацевтических компаний, контрактно-исследовательских организаций) можно найти информацию о закончившихся, продолжающихся и начинающихся исследованиях. В качестве примера можно привести сайт Национального института здоровья в США (ClinicalTrials.gov), где информация представлена дифференцированно для специалистов и пациентов. Пациент может стать участником какого-либо исследования, зарегистрировавшись на сайте и отправив свои данные по указанному адресу. На данный момент представлена информация о 8993(!) КИ, проходящих на территории 50 штатов США и о 5840 исследованиях за пределами страны.
Отрадно, что информация о КИ стала появляться и на русском языке (например, Регистр продолжающихся клинических исследований на Кардиосайте). Вся информация, способствующая привлечению потенциальных пациентов в исследования, где бы она ни размещалась, должна быть одобрена Комитетом по этике (п. 3.1.2. ЮН GCP). ИС необходимо в равной степени и тем, кто участвовал ранее в КИ, и тем, кто сталкивается с этим впервые. Мы не ставили задачи проанализировать качество составления ИС и перевода их на родной язык пациента, тем не менее, опираясь на полученные данные, считаем целесообразным объяснять в тексте медицинские термины или прикладывать глоссарий. Детальный анализ анкет показал, что более четкое понимание элементов и процесса ИС ассоциируется с высшим образованием, достаточным количеством времени на чтение и обдумывание. Однако нам кажется, что одной из основных проблем является то, что врачи-исследователи мало внимания и времени уделяют качественному информированию пациента. Исследователь не всегда прикладывает достаточ-
ные усилия, чтобы убедиться в том, что участник исследования действительно понял содержание документа, который он подписал. Позднее осознание участником обязательств, связанных с участием в исследовании (например, необходимость регулярно посещать исследовательский центр и звонить врачу-исследователю, заполнять дневники, возвращать неиспользованный препарат, сообщать о нежелательных явлениях в процессе исследования, сдавать образцы крови и т.д.), приводит к его преждевременному выбыванию из исследования. В результате и участник утрачивает пользу от участия в КИ, и спонсоры исследования вынуждены увеличивать выборку пациентов, что в конечном счете сказывается на себестоимости ЛС.
К сожалению, в наше исследование не включались пациенты, выбывшие из исследования в течение 28 дней. Вполне возможно, причиной их выбытия была недостаточная информированность об исследовании, а в связи с этим этапы обследования, назначение лечения, ограничения и изменения привычного образа жизни оказались для пациентов неожиданными и неприемлемыми. Возможно, если бы врач-исследователь уделил больше времени и внимания элементам информированного согласия; обратил внимание на наиболее важные моменты и постарался активно выяснить, все ли термины знакомы пациенту, четко ли он представляет себе цели и дизайн исследования, число пациентов, выбывших из исследования, можно было бы сократить. В дальнейших работах мы планируем включить и эту группу пациентов.
Анализ полученных результатов показал, что пациенты недостаточно информированы о защите своих прав, в частности об условиях страхования и о порядке взаимодействия со страховой компанией. Для решения этой проблемы представляется целесообразным выдача участнику КИ памятки для пациентов, в которой разъяснены основные положения страховой защиты участников клинических исследований. Наличие комитетов по этике и их роль гаранта защиты от риска или
сведения его к минимуму также практически неизвестна российским участникам КИ. И это несмотря на то, что в тексте ИС, в разделе «информация для пациента», указана контактная информация, дающая возможность связаться при необходимости не только с членами исследовательского коллектива, но и с представителями комитета по этике, а также оговорена необходимость одобрения проведения исследования. Кроме того, исходя из результатов можно сказать, что и основной принцип добровольности участия в КИ осознан не всеми респондентами — не все признают возможность отказа от участия в любое время без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод.
Данное исследование, проведенное с целью изучения понимания пациентами их этической и правовой защиты, а также целей КИ позволило сделать несколько важных выводов.
Нужно обучать работников здравоохранения для лучшего понимания важности КИ для медицинской практики и научного прогресса. В сложившихся условиях чрезвычайно важными являются разработка образовательных программ, проведение конференций, семинаров, школ, тематических лекций для врачей, посвященных современным подходам к проведению КИ как к доказательной базе для рациональной фармакотерапии. Столь же необходимо обучение врачей-иссле-дователей и пациентов совместной работе в КИ.
Широкое предоставление объективной информации о КИ в СМИ и привлечение представителей сообществ пациентов для проведения обучения пациентов также должны способствовать более полному информированию о защите прав участников клинических исследований.
Ф
Авторы выражают признательность всем врачам-исследовате-лям, оказавшим помощь в проведении данного исследования.
