CC BY
128Заместительная гормональная терапия: "за и против". Часть I
А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе
Препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) применяются женщинами уже несколько десятилетий. Однако, если в 1970 г лишь небольшой процент женщин отваживался принимать гормональные препараты, то с 90-х годов прошлого столетия препараты ЗГТ стали широко использоваться женщинами во всем мире. Во многом это связано с появлением такого понятия, как качество жизни. Основной целью ЗГТ вначале являлось купирование менопау-зальных симптомов, однако позднее исследования показали, что препараты ЗГТ могут оказывать и другие положительные эффекты. Поскольку было обращено внимание на то, что после менопаузы у женщин возрастает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и быстро прогрессирует остеопороз, появилась гипотеза о протективном эффекте ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и развития остеопороза.
Известно, что если в возрасте до 50 лет соотношение сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин составляет 1/2, то к 80 годам -1/1. Заболевания коронарных сосудов, вызванные атеросклерозом, относительно редки у женщин в преме-нопаузе. Поскольку атеросклероз связан с нарушением липидного обмена, у женщин в пременопаузе ли-пидный профиль более благоприятный, чем у мужчин-ровесников и жен-
Кафедра акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова. Александр Давидович Макацария - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой.
Виктория Омаровна Бицадзе -
канд. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории патологии гемостаза.
щин в постменопаузе. Помимо нарушений липидного обмена изменения в системе гемостаза также являются важным фактором риска острого инфаркта миокарда (ИМ) и инсультов.
Известно, что высокий уровень фибриногена повышает риск развития ИМ в 2 раза - эффект, сравнимый с аналогичным действием холестерина. Повышение уровня фактора У!!!:С (что имеет место часто при субклинических и клинически проявляющихся сосудистых заболеваниях) ассоциируется с повышением уровня vWF (фактор фон Виллебрандта). В большинстве клинических исследований демонстрируется связь между повышением уровня этих факторов и заболеваниями коронарных сосудов сердца. С повышенным риском фатального острого ИМ ассоциируется и высокий уровень фактора V!!!. Центральную роль в возникновении коронарных и мозговых тромбозов играют тромбоциты. В настоящее время исследования сконцентрированы на изучении генетических нарушений на уровне поверхностных рецепторов тромбоцитов.
Несмотря на интенсивное изучение в последние годы феномена старения, единого объяснения происходящим при этом изменениям на клеточном уровне по-прежнему нет. В настоящее время имеют хождение две теории: теория повреждения клеток ("накопления ошибок") и теория "запрограммированности".
Теория "накопления ошибок" подразумевает, что во время синтеза белков могут происходить "случайные ошибки", что, соответственно, ведет к быстрому накоплению содержащих такие "ошибки" молекул и нарушению их нормальных функций, а следовательно, и функций клеток.
А поскольку с возрастом "ошибки" накапливаются, то, соответственно, и функциональные возможности клеток, органов, систем органов и организма в целом снижаются. В качестве основных источников "ошибок" на уровне синтеза белков рассматриваются свободные радикалы и гликози-лирование (рис. 1). Высокореактивные свободные радикалы, взаимодействуя с ключевыми клеточными компонентами, ведут к повреждению функции клеток.
Неэнзиматическое гликозилиро-вание основных клеточных компонентов, включая ДНК и белки, ведет к перекрестному связыванию и аккумуляции перекрестно связанных белков в клетках и тканях, оказывая негативные эффекты на функционирование клеток, в частности, биосинтез и энергетические системы.
Теория "запрограммированности" подразумевает, что процесс старения является результатом генетической программы, аналогичной тем, которые контролируют эмбриогенез
Рис. 1. Теория повреждения клетки.
Лекция
j _
и рост. Существует мнение, что по меньшей мере несколько генов вовлечены в генетический контроль максимальной продолжительности жизни. Недавно в экспериментах in vitro было показано, что активация теломеразы в человеческих клетках может значительно замедлить физиологическое старение.
Широкий спектр физиологических изменений нормального процесса старения развивается независимо от заболеваний. В связи с этим при ведении гериатрических пациентов необходимо учитывать снижение функциональных резервов всех органов и систем.
С современной точки зрения теория "запрограммированности" процесса старения и смерти кажется наиболее привлекательной, учитывая последние успехи в изучении процесса апоптоза - "запрограммированной" смерти клеток - в патогенезе множества заболеваний, и, в первую очередь, в процессе атероматоза и атеросклероза, а также онкологических заболеваний. Однако не следует сбрасывать со счетов и то, что, наряду с "запрограммированным" старением, повреждением и смертью клеток, важнейшую дополнительную роль могут играть и свободные радикалы, и гликозилирование как экзогенные повреждающие факторы.
Возможно, некоторая "неразбериха" в механизмах старения, апоптоза, атеросклероза, липидного обмена и эндотелиальных нарушений, а также отсутствие учета ряда изменений в системе гемостаза (как приобретенных, так и генетически обусловленных) стали причиной весьма разноречивых результатов широкого применения ЗГТ.
Поскольку было обнаружено, что эстрогенсодержащие препараты у женщин в постменопаузе положительно влияют на липидный профиль, было предположено (с нашей точки зрения, весьма легковесно), что ЗГТ может значительно снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует заметить, что эта идея зародилась в те времена, когда исключительной, если не единственной, причиной возникновения атеросклероза,
ИБС, острого ИМ и инсульта считали высокий уровень холестерина и липо-протеидов низкой плотности (ЛНП) в крови.
Наблюдательные исследования в начале 80-х годов подтвердили гипотезу о кардиопротективном эффекте ЗГТ. Было отмечено значительное снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.
На фоне первых весьма обнадеживающих результатов неожиданным для многих исследователей оказалось то, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэм-болических осложнений.
При первом изучении побочных эффектов ЗГТ в 1974 г. было отмечено некоторое преобладание среди пациентов с венозными тромбозами женщин, получавших ЗГТ (14 и 8% соответственно). Тем не менее, в последующих исследованиях не выявлялось увеличение частоты возникновения тромбозов на фоне ЗГТ (Young, 1991; Devor, 1992). Bounamex et al. (1996) также не обнаружили существенных изменений параметров гемостаза, особенно при трансдермальном пути введения.
В исследованиях, проведенных позже, был отмечен более высокий риск развития венозных тромбозов (в 2-4 раза выше, чем у женщин, не получающих ЗГТ). В дальнейшем исследования типа "случай-контроль" и проспективные наблюдательные исследования также подтвердили взаимосвязь между ЗГТ и венозными тромбозами. Характерно, что наибольший риск развития венозных тромбозов отмечается в первый год приема ЗГТ Увеличение частоты тромбозов было обнаружено как при пероральном, так и при трансдер-мальном пути введения ЗГТ; как при использовании конъюгированных эстрогенов, так и эстрадиола.
Противоречивость результатов ранних и поздних исследований обусловлена по меньшей мере тремя факторами:
- несовершенством объективных диагностических методов выявления
венозных тромбозов в ранних исследованиях;
- низкой распространенностью использования ЗГТ в ранних исследованиях, в связи с чем были получены недостоверные результаты в определении разницы относительного риска. Так, в ранних исследованиях частота применения ЗГТ среди здоровой популяции женщин составляла 5-6%;
- отсутствием учета возможного наличия скрытых генетических форм тромбофилии и/или антифосфоли-пидного синдрома (АФС).
Тот факт, что как при гормональной контрацепции, так и при ЗГТ частота тромбозов выше в течение первого года, свидетельствует в значительной степени о существовании дополнительных факторов риска, в частности скрытой генетической тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация протромбина G20210A и др.) или АФС. Что касается последнего, то следует отметить: часто АФС игнорируется, поскольку отягощенный акушерский анамнез (синдром потери плода, тяжелый гестоз, преждевременное отслоение нормально расположенной плаценты) не учитывается при назначении препаратов ЗГТ, не говоря уже о лабораторном выявлении антифос-фолипидных антител. Результаты исследования HERS (The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), кроме того, свидетельствуют и о повышении риска артериальных тромбозов у пациентов с генетически обусловленной и приобретенной (АФС) тромбофилией на фоне ЗГТ.
Весьма интересны в свете вышеизложенного результаты одного рандомизированного исследования (EVTET, 2000) по применению ЗГТ у женщин с венозными тромбозами в анамнезе. Исследование было прекращено досрочно на основании полученных результатов: частота рецидивов тромбозов составила 10,7% в группе пациенток с тромбозами в анамнезе на фоне ЗГТ и 2,3% - в группе плацебо.
Все случаи тромбозов были отмечены в течение первого года ЗГТ. Большинство женщин с рецидивом
венозного тромбоза на фоне приема ЗГТ имели генетически обусловленный (мутация фактора V Leiden) или приобретенный (антифосфолипидные антитела) дефект гемостаза. При повторном анализе Оксфордского исследования типа "случай-контроль" риск тромбозов был выше у женщин с резистентностью и АФС. По данным Rosendaal et al., если риск тромбозов глубоких вен (ТГВ) при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210A повышает риск в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раза, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз. Таким образом, ЗГТ, так же как и комбинированная оральная контрацепция (КОК), обладает синер-гичным эффектом с генетической и приобретенной тромбофилиями в отношении риска развития венозных тромбозов. Недавно появились сообщения о повышении в 11 раз риска развития ИМ у пациенток с мутацией протромбина G20210A и гипертензи-ей на фоне ЗГТ.
Биологические эффекты ЗГТ на систему гемостаза схожи с таковыми КОК, однако следует учесть, что если пользовательницами КОК являются в основном молодые женщины, то ЗГТ -женщины в пери- и постменопаузе, что увеличивает риск развития тромбозов, поскольку кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромбофиличес-ких нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функции системы гемостаза (табл. 1).
Влияние ЗГТ на гемостаз интенсивно изучается, но на сегодняшний день известно, что имеет место активация коагуляции. Весьма противоречивы данные о влиянии ЗГТ на отдельные факторы свертывания, однако известно, что наряду с активацией коагуляции активируется и фибринолиз, о чем свидетельствует повышение уровня t-PA, снижение PAI-1.
Что касается влияния ЗГТ на фактор VII, то здесь необходимо отметить, что при пероральном приеме неконъ-югированных эстрогенов его уровень повышается, в то время как в большинстве исследований при приеме
комбинированных препаратов или трансдермальном пути введения уровень фактора VII не меняется или слабо снижается.
В отличие от эффектов КОК и беременности, ЗГТ снижает уровень фибриногена (как комбинированные, так и чисто эстрогенные препараты ЗГТ). Поскольку высокие уровни фактора VII и фибриногена ассоциируются с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, то их снижение может быть успешным в снижении этого риска. Тем не менее, успех снижения уровня фибриногена (уровень фактора VII снижается реже) может быть сведен к минимуму влиянием ЗГТ на естественные антикоагулянты - снижением АТ III, протеина С и протеина S. Хотя в некоторых исследованиях отмечается повышение уровня протеина С и отсутствие влияния на протеин S ЗГТ, однозначно определяется во всех исследованиях появление резистентности к АРС. А если учесть, что с возрастом АРС-R, не связанная с мутацией фактора V Leiden, также может появляться (вследствие возможного увеличения фактора VIII : С), то риск развития тромбозов также возрастает. И, конечно, вероятность тромбоза значительно увеличивается, если в дополнение к двум указанным выше причинам добавляется еще и скрытая форма мутации фактора V Leiden или другие формы тромбофилии.
Маркеры тромбофилии, так же как F1+2, фибринопептид А и растворимый фибрин, повышаются на фоне ЗГТ. Несмотря на различные эффекты ЗГТ на отдельные факторы свертывания, все они свидетельствуют об активации свертывающей системы. Повышение же уровней Д-димера и комплексов плазмин-антиплазмин свидетельствует, что при ЗГТ повышена не только коагуляционная активность, но также активизирован фибринолиз.
Однако в некоторых исследованиях не обнаруживается увеличение уровней F1+2, ТАТ или Д-димера. В тех же случаях, когда обнаруживается активация коагуляционного каскада и фибринолиза, корреляция между уровнем повышения маркеров тром-
Таблица 1. Изменения в системе гемостаза, обусловленные ЗГТ и возрастом
Показатель Влияние возраста Влияние ЗГТ
Фактор VII + + или N
Фактор X + N или +
Фактор VIII:C + или N + или N
Фибриноген + -
Антитромбин III - - или N
Протеин С + N или +?
Протеин S N -
TAT + N или +
F1+2 + N или +
Плазминоген - + или N
t-PA - +
PAI-1 + -
PAP ? +
Растворимый ? +
фибрин
APC-R + или N +
Обозначения: N - норма, — снижение, + - повышение, ? - влияние фактора окончательно не установлено.
бинемии и фибринолиза отсутствует. Это свидетельствует о том, что активация фибринолиза на фоне ЗГТ не является ответом на повышение коа-гуляционной активности.
Поскольку липопротеин (а) (Lpa) является независимым фактором риска атеросклероза и ИБС, его определение у женщин, получающих ЗГТ, также представляет большой интерес. Lpa обладает структурным сходством с плазминогеном и при повышенном уровне Lpa, конкурируя с плазминоге-ном, ингибирует фибринолитическую активность. У женщин в постменопаузе уровень Lpa обычно повышен, что может влиять на протромботическую тенденцию. По данным некоторых исследований, ЗГТ снижает уровень Lpa, что, возможно, отчасти объясняет снижение PAI-1 на фоне ЗГТ и активацию фибринолиза.
ЗГТ обладает широким спектром биологических эффектов. Помимо указанных выше, на фоне ЗГТ отмечается снижение растворимого Е-селектина наряду с другим растворимым маркером воспаления, ICAM (молекулы межклеточной адгезии). Тем не менее, результаты клинического испытания РЕР1 (Postmenopausal Estrogen/Progestin
Лекция
Локальная вазодила-тация
I
Антиоксидантный и антиатерогенный эффекты
Улучшение микроциркуляции и трофики
Рис. 2. Протективные эффекты эстрогенов.
Interventions) и других исследований свидетельствуют о повышении уровня С-реактивного белка, что усложняет
интерпретацию заявленных ранее противовоспалительных эффектов ЗГТ.
Рассуждая об антиатерогенных эффектах ЗГТ, нельзя обойти стороной вопрос о влиянии на уровень го-моцистеина. В последние годы гипер-гомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска и атеросклероза, и ИБС, и вено-окклюзи-онных заболеваний, поэтому влияние ЗГТ на уровень гомоцистеина представляет большой интерес. Согласно имеющимся на сегодняшний день данным, ЗГТ снижает уровень гомо-цистеина в плазме. Так, в двойном слепом рандомизированном плаце-боконтролируемом исследовании 390 здоровых женщин в постменопаузе, проведенном Walsh et al., после 8 мес терапии конъюгированными
эстрогенами (0,625 мг/сут в сочетании с 2,5 мг/сут медроксипрогестеро-на ацетата) или применения селективного модулятора эстрогеновых рецепторов, ралоксифена отмечалось снижение уровня гомоцистеина (в среднем на 8% по сравнению с плацебо). Безусловно, это является положительным эффектом ЗГТ
Одним из наиболее рано выявленных эффектов ЗГТ является нормализация липидного обмена, при этом отмечается повышение уровня липо-протеидов высокой плотности, снижение ЛНП и повышение уровня три-глицеридов.
Хотя ранее было отмечено кардио-протективное влияние ЗГТ вследствие благоприятного влияния на липидный профиль, функцию эндотелия (рис. 2)
Таблица 2. Основные характеристики и результаты исследований HERS, NHS и WHI
Характеристики и результаты
Общая характеристика
Длительность, лет
Количество женщин Возраст, лет Особенности популяции Тип ЗГТ
Результаты
Выводы/рекомендации
HERS
Проспективное двойное слепое пла-цебоконтролируемое исследование по вторичной профилактике ИБС и повторных ИМ у женщин в постменопаузе с помощью ЗГТ
4,1 2763
66,7 (средний)
Конъюгированные эстрогены (0,625 мг) + медроксипрогестерона ацетат (2,5 мг)
Риск нефатального ИМ и других проявлений ИБС на 50% выше в течение первого года приема ЗГТ; риск снижается после 3 лет приема ЗГТ; риск венозных тромбозов повышается в 2,7 раза
На основании результатов HERS и других исследований по вторичной профилактике Американская ассоциация кардиологов не рекомендует ЗГТ женщинам в постменопаузе для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
NHS
Наблюдательное исследование по первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний женщин в постменопаузе с помощью ЗГТ и эффектами длительной ЗГТ
20
86000
34-59
Чистые эстрогены или комбинированные препараты
Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 40% меньше при приеме ЗГТ чистыми эстрогенами и на 61% меньше при комбинированной ЗГТ по сравнению с женщинами, не получающими ЗГТ
WHI
Рандомизированное плацебоконтро-лируемое исследование по первичной профилактике заболеваний коронарных сосудов и оценка риска/положительных эффектов ЗГТ у здоровых женщин в постменопаузе 8,5 (плановая длительность)
16608
50-79
С "интактной" маткой
Комбинированные препараты -конъюгированные эстрогены (0,625 мг) + медроксипрогестерона ацетат (2,5 мг)
Заболевания коронарных сосудов увеличились на 29%; инсульты увеличились на 41%; венозный тромбо-эмболизм увеличился в 2 раза; инвазивный рак молочной железы увеличился на 26%; колоректальный рак снизился на 37%; остеопоротические поражения снизились на 23%; исследование досрочно прервано в связи с полученными данными и по заключению комитета по безопасности исследований через 5,2 лет Результаты WHI свидетельствуют, что постменопаузальные гормоны, содержащие 0,625 мг конъюгированного эстрадиола и 2,5 мг медроксипро-гестерона ацетата, не должны использоваться для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
(благодаря некоторым противовоспалительным эффектам), последние данные (HERS и др.) демонстрируют, что в первый год ЗГТ не только повышен риск венозных тромбозов, но и наблюдается также незначительное повышение риска инфаркта миокарда. Учитывая вышеуказанное, вопрос об отдаленной эффективности ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых осложнений остается нерешенным и требует дополнительных исследований. В то же время риск тромботичес-ких осложнений повышен в 3,5-4 раза.
Кроме того, исследования HERS и NHS (Nurses' Health Study) показали, что положительный эффект ЗГТ в профилактике заболеваний коронарных сосудов в значительной степени зависит от функционального состояния эндотелия коронарных сосудов. В связи с этим при назначении ЗГТ следует учитывать возраст пациентки и соответственно оценивать степень повреждения коронарных артерий. В условиях "сохранного", функционирующего эндотелия ЗГТ (как только эстрогенными препаратами, так и комбинированными) у здоровых женщин в постменопаузе значительно
улучшает эндотелиальную функцию, вазодилататорный ответ, липидный профиль, в значительной степени тормозит экспрессию медиаторов воспаления и, возможно, снижает уровень гомоцистеина - важнейшего фактора атеросклероза и заболеваний коронарных сосудов.
Пожилой возраст и атеросклеро-тическое повреждение сосудов сопровождаются снижением функциональной активности эндотелия (анти-тромботической) и, в частности, снижением количества эстрогеновых рецепторов, что, соответственно, значительно снижает потенциальный кардиопротективный и васкулопро-тективный эффекты ЗГТ Таким образом, кардиопротективный и эндоте-лиопротективный эффекты ЗГТ в настоящее время все больше рассматриваются в связи с концепцией так называемого "здорового" эндотелия. В связи с этим положительные эффекты ЗГТ отмечаются у относительно молодых женщин в постменопаузе без заболеваний коронарных сосудов или других коронарных факторов риска или инфаркта миокарда и/или тромбозов в анамнезе. Более высо-
кий риск артериального тромбоэмбо-лизма связан с такими сопутствующими факторами риска, как возраст, курение, диабет, артериальная гипер-тензия, гиперлипидемия, гипергомо-цистеинемия, мигрень и семейный анамнез артериальных тромбозов.
В этой связи следует отметить, что исследования HERS по вторичной профилактике артериальных заболеваний у 2500 женщин с заболеваниями коронарных сосудов с помощью ЗГТ в течение более чем 5 лет показали увеличение числа венозных тромбозов и отсутствие положительного эффекта в отношении артериальных заболеваний.
Также в большом плацебокон-тролируемом исследовании WHI (Women's Health Initiative) по первичной профилактике, в котором планировалось участие 30000 женщин, в первые 2 года отмечалось увеличение как частоты инфарктов миокарда, так и венозных тромбозов.
Результаты исследований HERS, NHS и WHI представлены в табл. 2.
Окончание читайте в следующем номере журнала.
Hi И .TIJ.'-I fr.^W Ж Л «г
JIJk9L-flE-kl.il I
Г
i
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81166.
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода - 30 руб., на один номер - 15 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге "Роспечати" в разделе "Научно-популярные издания".
