CC BY
175
© М. А. Репина
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования: кафедра репродуктивного здоровья женщин
ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТОМ «АНЖЕЛИК» У ПАЦИЕНТОК С МЕНОПАУЗАЛЬНЫМ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
(В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ)
■ В статье представлены основные клинические характеристики менопаузального метаболического синдрома, отмечено влияние ожирения и альдостерона на активацию симпатической нервной системы и участие ренин-ангиотензиновой системы в развитии метаболических нарушений
и артериальной гипертензии. Приведены сведения о дроспиреноне, прогестагене, обладающем антагонизмом к рецепторам альдостерона, включенном в препарат «Анжелик», предназначенный для непрерывной комбинированной гормональной терапии в менопаузе. Приведены собственные данные относительно влияния препарата на систему гемостаза и состояние инсулинорезистентности.
■ Ключевые слова: гормональная терапия в менопаузе; метаболический синдром; дроспиренон — прогестаген с антиальдостероновой активностью
Период пери- и постменопаузы, связанный с нарастающим дефицитом эстрогенов, сопровождается комплексными нарушениями гомеостаза, обозначаемыми как «ме-нопаузальный метаболический синдром», приводящими к необратимым изменениям в сосудистой системе с развитием ишемической болезни сердца и нарушений мозгового кровообращения.
Компоненты метаболического синдрома, образующие порочный круг, хорошо известны. Это, прежде всего, гипер-холестеролемия с увеличением пула атерогенных липопро-теинов (ЛП) — ЛП низкой плотности, ЛП(а), — и снижением пула защитных ЛП высокой плотности, триглицеридемия более 1,5-2 ммоль/л, прогессирующая гиперкоагуляция со снижением антикоагулянтного и фибринолитического потенциала, что увеличивает возрастной риск тромботичес-ких и тромбоэмболических осложнений, и многие другие факторы:
повышение концентрации общего холестерола; увеличение фракций атерогенных липопротеинов: ЛП низкой плотности, ЛП(а); снижение пула ЛП высокой плотности; триглицеридемия более 1,5-2 ммоль/л; гиперкоагуляция;
снижение фибринолитической активности; ухудшение функции эндотелия;
развитие инсулинорезистентности вплоть до диабета II типа; избыточная масса тела; абдоминальный тип ожирения; гипергомоцистеинемия; усиление окислительного стресса.
Рецепторы к эстрогенам широко представлены в эндотелии: эстрогены участвуют в сохранении нормального сосудистого тонуса, поддержании эластических свойств сосудистой стенки. Как известно, на сосудистый тонус влияют многие факторы, среди которых очень значимыми являются такие химические посредники, как тромбоксан А2, эндотелин (обеспечивают сосудосуживающий эффект, повышают активность тромбоцитов), простациклин (про-стагландин 12), оксид азота (приводит к снижению тонуса гладкомышечных волокон сосудистой стенки, угнетает агрегацию тромбоцитов).
В пери- и постменопаузе баланс влияний на сосудистую стенку меняется в сторону вазоспазма, принимающего хроническое течение. Наряду с ухудшением защитной функции эндотелия, снижением биосинтеза и активности сосудорасширяющих компонентов и другими факторами, развитию вазоспазма способствуют активация симпатической нервной
системы и усиление окислительного стресса.
Активация симпатической нервной системы является неизбежным спутником ожирения, а также зависит от влияния минерало-кортикоида альдостерона. Главный источник альдостерона — кора надпочечников, его содержание в сыворотке крови в норме составляет 0,10-0,80 нмоль/л и зависит от положения тела. Альдостерон обеспечивает реабсорбцию воды и натрия в дистальных отделах канальцевого аппарата почек. Поэтому избыточная продукция альдостерона связана со снижением диуреза, натрийуреза, увеличением объема внеклеточной жидкости и объема плазмы, с развитием отечного синдрома и гипокалиемии. Альдостерон нарушает функцию эндотелиальных бароре-цепторов со следствием в виде артериальной гипертензии и усиливает процессы фиброза в сосудистой стенке со следствием в виде снижения эластичности сосудов и ухудшения условий кровотока.
Если биосинтез альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников осуществляется из прогестерона через его метаболит 11-дезоксикорти-костерон, то секреция находится под влиянием ренин-ангиотензиновой системы (схема 1).
Как известно, ренин-ангиотензиновая система (РАС) представлена мощным сосудосуживающим агентом — ангиотензином II, образующимся из неактивного предшественника ангиотензина I при участии ангиотензин-пре-вращающего фермента (АПФ). Источником для ангиотензина I является печеночный глобулин ангиотензиноген, процесс превращения регулирует ренин, образующийся в юкстагломеруляр-ном аппарате почек (схема 2).
О влиянии РАС и его главного компонента ангиотензина II на сосудистый тонус свидетельствует тот факт, что подавляющее большинство препаратов, используемых для лечения гипертонической болезни, относится или к ингибиторам ангиотензин-превращающего фермента
Биосинтез в клубочковой зоне коры надпочечников:
Прогестерон
I
11-дезоксикортикостерон
I
Альдостерон
Секреция:
Клубочковая зона коры надпочечников РАС * ^ | Альдостерон
Схема 1. Биосинтез и секреция альдостерона
Примечание: * — ренин-ангиотензиновая система
(энап, престариум, ренитек и др.), или к антагонистам рецепторов к ангиотензину II (теветен, диован и др.).
Повышение активности РАС в менопаузе связано с рядом причин: показано, что вторым на иболее крупным источником предшественника ренина (проренин) и ангиотензина II являются яичники. Этот источник усиливает свое значение за счет активации присутствующего в них ангиотензин-превращающего фермента. Кроме того, показано, что у женщин, в отличие от мужчин, с возрастом повышается активность ренина плазмы, т. е. фактора, влияющего на образование ангиотензина I. Повышается и биосинтез в печени субстрата для ангиотензи-на I — ангиотензиногена. Этот процесс зависим от влияния андрогенов (тестостерон), пул которых в менопаузе перевешивает влияние эстрогенов. Наконец, усиливается непосредственный биосинтез ренина в почках, чему способствуют продукт окислительного стресса Б2-изоп рос-тан или малондиальдегид, а также активация фун кции симпатической нервной системы. Кроме того, Б2- изопростан является и независимым сосудосуживающим фактором.
Таким образом, формируется порочный круг, в котором метаболические нарушения оказывают многофакторное отрицательное влияние на сосудистую систему, результирующееся в гипертоническую болезнь с повреждением миокарда, мозга, почек, а сосудистая патология, в свою очередь, усугубляет метаболические нарушения (схема 3).
Исследования последних лет выявили гендер-ные различия в течении и исходах сердечно-сосудистых заболеваний у людей старшего возраста. Так, курение, диабет и гипертоническая болезнь являются более значимыми факторами риска тяжелых и смертельных эпизодов (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) у женщин по сравнению с мужчинами. Для женщин также характерно малосим-птомное течение ишемической болезни сердца.
Ангиотензиноген (печеночный глобулин)
Юкстагломерулярный аппарат почек Ренин ^ |
Ангиотензин I
Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) ^ |
Ангиотензин I I
Схема 2. Ренин-ангиотензиновая система
46
оригинальные исследования
Схема 3. Факторы, влияющие на артериальную гипертензию в менопаузе
Тендерные различия отмечены и в липидном спектре: у женщин старше 60 лет наблюдается прогрессивное повышение атерогенной фракции липопротеинов, в то время как у мужчин того же возраста эта фракция снижается. У женщин значительно чаще развивается состояние инсулино-резистентности и диабета II типа, но они остаются недиагностируемыми у каждой второй пациентки.
Нарушения метаболизма и повреждение сосудистой системы могут быть минимизированы при условии своевременного начала заместительной терапии эстрогенами. Такую терапию относят к первичной профилактике сердечно-сосудистой патологии. Однако эффективность лечения во многом зависит не только от времени его начала, но и от качества прогестагена, включенного в программу ЗГТ. Оптимальными являются препараты, не оказывающие значимого влияния на метаболизм липидов и углеводов, т. е. метаболически нейтральные.
К числу таких прогестагенов относится дроспиренон. Этот прогестаген включен в препарат «Анжелик» (Байер-Шеринг, Германия), используемый для низкодозированной непрерывной комбинированной гормональной терапии в постменопаузе. В состав препарата входят эстрадиола гемигидрат (1 мг) и дроспиренон (2 мг).
Дроспиренон — прогестаген, производный из спиролактона, обладающего антиминералокор-тикоидным и антиандрогенным эффектом. Эти свойства спиролактона переданы дроспиренону, который, связываясь с рецепторами к альдосте-рону, блокирует (снижает) его влияние на реаб-сорбцию воды и натрия на уровне дистальных канальцев нефрона. Потенция антагонизма к альдостерону у дроспиренона в 7 раз выше, чем у спиронолактона. В результате усиливается выведение этих компонентов из организма и, как
следствие, снижается напряжение в молочных железах, снижается масса тела, улучшается общее состояние [3].
Поэтому дроспиренон определяют как прогестаген с антагонизмом к рецепторам альдостерона (Progestogen with Aldosterone Receptor Antagonism или PARA).
Дроспиренон оказывает положительное влияние на функциональное состояние сосудистого эндотелия, усиливает активность вазодилататоров (оксид азота), снижает степень конверсии ангиотензина I в ангиотензин II, тем самым способствуя улучшению функции миокарда и снижению артериального давления [4]. Снижению АД способствует и выведение избыточных количеств натрия из организма.
Дроспиренон не ухудшает состояние липид-ного профиля [5] и не усиливает коагуляционный потенциал сыворотки крови [1]. Последнее обстоятельство представляется особенно значимым в связи с увеличением частоты тромбозов и тром-боэмболических осложнений по мере старения и длительности постменопаузы.
Помимо возраста, на увеличение частоты тром-ботических осложнений в постменопаузе влияют и многие другие факторы: прогрессирующая патология сердечно-сосудистой системы, ожирение, иммобилизация в связи с травмой, операцией, но-сительство мутаций генов, кодирующих факторы гемостаза, противосвертывающей и фибриноли-тической систем крови.
Согласно собственным данным, группу риска тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или ее ветвей составляют пациентки с наследственными формами тромбофилии. Наиболее часто встречаются полиморфизм (мутации) в гене метилентетрагидрофолат редук-тазы (MTHFR), в гене ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), в гене фибриноге-
на (мутация G455A), в гене гликопротеина IIIa, входящего в состав тромбоцитарной мембраны (мутация 1565Т^С (1А/2А)), реже — мутация Лейден в гене фактора V и мутация G20210A в гене протромбина [2].
Указанные мутации способствуют не только высокому риску развития тромбозов, но и существенно осложняют течение беременности, вызывая такие осложнения, как самопроизвольный и привычный аборт, преждевременные роды, маточно-плацен-тарная недостаточность, внутриутробная смерть плода, преэклампсия. Поэтому при назначении гормональной терапии в менопаузе, наряду с оценкой соматического, гинекологического анамнеза и статуса, необходимо придавать значение акушерскому анамнезу пациентки, который позволит заподозрить состояние тромбофилии и при необходимости провести молекулярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза (табл.).
При повышенном риске развития тромбозов (начальная или прогрессирующая форма атеросклероза и связанная с ним сердечно-сосудистая патология, состояние наследственной тром-бофилии, ожирение и др.) гормональная терапия может вызвать эффект раннего повреждения (early harm), т. е. развитие эпизода сосудистой недостаточности (тромбоз, инфаркт миокарда, инсульт) в течение первых месяцев — года заместительного лечения эстрогенами. Такие достаточно редкие осложнения отмечены в американском исследовании «Во имя здоровья женщин» (WHI, 2002) при назначении конъюгированных эквинных эстроге-
Факторы риска венозных тромбозов, их профилактика пе
нов в сочетании с медроксипрогестерон ацетатом пациенткам старшего возраста с тяжелым метаболическим синдромом и тяжелыми формами гипертонической болезни.
Необходимо отметить, что подобный подход к заместительной гормональной терапии абсолютно не отвечает требованиям европейского и международного обществ по менопаузе, как и не отвечают необходимым современным стандартам конъюгированные эквинные эстрогены и медроксипрогестерон ацетат.
Тем не менее, с учетом данных WHI, в начале применения препарата «Анжелик» нами был проведен контроль за состоянием гемостаза у пациенток. Следует подчеркнуть, что для контроля пригодны далеко не все параметры коагулограммы, а только те, которые способны отражать степень активации гемостаза в ответ на лечение. Таких тестов немного, часть из них мало доступна для скрининга в силу дороговизны исследований. Активацию системы гемостаза отражают фрагменты протромбина Б , комплексы тромбин — антитромбин, растворимые фибрин-мономерные комплексы, D-димер, внутрисосудистая активация тромбоцитов.
Достаточно информативным из этих критериев является метод оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов, т. е. первых и очень активных участников гемостатического процесса. Активация выражается в их адгезии к субэндотелию и адгезивным белкам (фактор Виллебранда, фибриноген и др.), их агрегации
Таблица
д назначением ЗГТ
Факторы риска ВТ Обследование перед началом ЗГТ
Обусловленные стазом: • Оценка личного и семейного соматического анамнеза
• возраст; • Оценка акушерского анамнеза
• недостаточность глубоких вен (осложненный с высокой вероятностью указывает на
(варикозная болезнь); тромбофилию)
• ожирение; • Исключение варикозной болезни
• иммобилизация; • Исключение ревматизма, СКВ (АФС)
• инфекция; • При указании на мигрени, головокружения — оценка
• заболевания сердца функции тромбоцитов
Обусловленные активацией гемостаза: • По показаниям:
• тромбофилии: наследственные, обследование на наиболее частые формы
приобретенные (АФС); наследственных тромбофилий
• ХПН;
• заболевания крови, опухоли;
• триглицеридемия;
• прием КОК;
• ЗГТ
Профилактика ВТ в прoцессе ЗГТ
• В динамике ЗГТ (особенно в 1-й год лечения) оценка состояния гемостаза по 1-2 информативным тестам
• Курсовые добавки дезагрегантов и витаминных препаратов, особенно в течение 1-го года
• Рекомендации физической активности
и реакции высвобождения ряда компонентов (АДФ, ионы кальция, фибриноген и др.) из гранул, расположенных в цитоплазме тромбоцитов, а также перемещении фосфолипидов (обязательных компонентов комплекса протромбина-зы) на поверхность тромбоцитарной мембраны. Указанный процесс сопровождается изменениями формы тромбоцита: из овоидной, дисковид-ной, характерной для неактивного состояния (дискоцит), клетка приобретает овоидную форму с появлением отростков, а также округлую, округлую с отростками (дискоэхиноцит, сферо-цит, сфероэхиноцит).
Собственное исследование показало, что назначение препарата «Анжелик» в течение шести и более месяцев не приводит к внутрисосудистой активации тромбоцитарного пула: как исходно, так и через три, шесть месяцев число неактивных клеток оставалось в нормальных пределах (соответственно 80,3 ± 2,0; 84,0 ± 1,7; 81,9 ± 3,0 % при норме 81,5-91,5 %). Соответственно не увеличивались сумма активированных форм и число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты. Число последних составило 7,6 ± 0,3; 6,1 ± 0,1; 6,9 ± 0,3 % при норме 6,1-7,4 %.
Помимо внутрисосудистой активации тромбоцитов была исследована концентрация D-ди-мера, который является продуктом деградации нерастворимого фибрина и, таким образом, отражает состояние фибринолитической системы крови, завершающей этап гемокоагуляции и контролирующей «проходимость» сосудистого русла, его свободу от тромбов. На фоне приема препарата «Анжелик» концентрация D-димера оставалась в пределах нормальных значений, т. е. < 0,5 мкг/мл.
Выше отмечено значение инсулинорезистен-тности как компонента менопаузального метаболического синдрома, фактора развития гипергликемии и ускоренного липогенеза с ожирением. Многие прогестагены, включаемые в препараты гормональной терапии, и особенно прогестагены прегнаны, т. е. непосредственные производные прогестерона, как и прогестерон, обладают глюко-кортикоидной активностью. Эта активность преимущественно свойственна кортизолу и альдосте-рону. Таким образом, прогестагены, производные прогестерона, как и кортизол, являются стимуляторами глюконеогенеза. Одновременно они блокируют влияние инсулина на поглощение глюкозы тканями организма (мозг, мышечная ткань, эритроциты и др.).
Глюкокортикоидная активность прогестерона и его влияние на инсулинорезистентность становятся понятными при рассмотрении особенностей углеводного обмена у беременных женщин.
Как известно, содержание глюкозы в сыворотке крови, т. е. степень гликемии, зависит от двух процессов, происходящих в печеночных клетках (гепатоцитах) — гликогенолиза и глюконеогенеза.
Гликогенолиз — это распад запасного полисахарида гликогена, в результате чего сохраняется необходимая концентрация глюкозы в периоды голода, в том числе в ночное время.
Глюконеогенез — процесс образования глюкозы из неуглеводных предшественников (глицерин, аминокислоты, лактат). Этот процесс у беременных женщин несколько затруднен из-за расхода аминокислот на нужды плодово-плацентарного комплекса. Но развивающемуся плодному яйцу глюкоза также необходима. Поэтому включаются процессы, снижающие потребление глюкозы материнскими тканями, т. е. развивается состояние их резистентности к инсулину под воздействием плацентарных гормонов (прогестерон, плацентарный лактоген). Иными словами, прогестерон является своеобразным антагонистом инсулина, блокирует восприимчивость к нему тканей организма. Если эту особенность прогестерона наследует тот или иной прогестаген, то очевидно его влияние на усиление инсулинорезистентности у пациенток, следовательно, нежелательное влияние на метаболические процессы в целом.
С учетом этого обстоятельства нами было проведено сравнительное исследование концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови у пациенток, получавших гормональное лечение препаратом «Анжелик» или конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) в дозе 0,625 мг в виде монотерапии (препарат «Премелла»), или в сочетании с медроксипрогестерон ацетатом (МПА), 10 мг (препарат «Премелла плюс»). Результаты исследования позволили сделать несколько выводов.
1. Динамическое исследование концентрации глюкозы в сыворотке крови женщин, получающих гормональную терапию в менопаузе, не является информативным для оценки состояния углеводного обмена: фактически у всех пациенток этот показатель оставался в пределах нормальных значений как до, так и после начала лечения и независимо от назначенного препарата.
2. Информативным показателем развития ин-сулинорезистентности является С-пептид, который представляет собой концевой аминокислотный компонент молекулы незрелого инсулина (проинсулина). При нормальных референтных пределах его концентрации 0,78-1,89 нг/мл, исходное содержание у пациенток составляло 0,76-2,44-3,40 нг/мл, хотя исходная концентрация инсулина у них не
превышала 5,7-12,5 мЕ/л (лишь в одном случае составила 19 мЕ/л), т. е. оставалась нормальной (референтные пределы нормальных значений инсулина 3-17 мЕ/л).
3. Прием КЭЭ и особенно КЭЭ с МПА способствовал развитию или усилению состояния ин-сулинорезистентности: через три месяца приема КЭЭ концентрация инсулина в сыворотке крови составила 16,9 ± 2,8 мЕ/л по сравнению с 9,6 ± 1,0 мЕ/л исходно (р < 0,01), соответственно повысилась и концентрация С-пепти-да. Но особенно неблагоприятные результаты получены в группе пациенток, получавших КЭЭ в сочетании с МПА. Концентрация инсулина в сыворотке крови у них достигла 19,0 ± 1,9 мЕ/л, т. е. двукратно превысила исходный уровень и превысила верхнюю границу физиологической нормы.
4. Назначение препарата «Анжелик», в отличие от препаратов КЭЭ, приводило к достоверному снижению концентрации инсулина и С-пептида у всех без исключения женщин: концентрация инсулина через три месяца лечения равнялась 3,2 ± 0,6 мЕ/л при 8,86 ± 1,20 мЕ/л исходно, а концентрация С-пептида на фоне лечения и исходно соответственно составила 0,82 ± 0,1 и 1,81 ± 0,20 нг/мл (р < 0,001).
Таким образом, в отличие от КЭЭ и от КЭЭ в сочетании с МПА, являющихся своеобразными «провокаторами» состояния инсулинорезистент-ности, препарат «Анжелик», напротив, положительно влияет на углеводный обмен у пациенток в менопаузе. Не исключено, что характерное для препарата снижение массы тела на фоне его приема связано не только с выведением избытков натрия и устранением отечного синдрома, но также и с уменьшением влияния инсулина на жировую ткань, что в результате облегчает процессы липо-лиза, т. е. разрушения жировой ткани.
Высокая биодоступность дроспиренона при пероральном введении (75-85 %), отсутствие влияния на биодоступность пищевых компонентов, большой период полураспада (более 30 часов) в сочетании с хорошей переносимостью препарата «Анжелик», отсутствием его влияния на систему гемостаза и фибринолиз, отсутствие выраженных побочных эффектов (редко — напряжение молочных желез, возможность кровомазания и крово-отделения в 1-й год приема препарата, которая не отражается на безопасном состоянии эндометрия), отсутствие у дроспиренона мутагенных и карци-ногенных свойств и ряд других преимуществ (блокада биосинтеза тестостерона, отсутствие влияния
на биосинтез глобулина, связывающего половые гормоны и отсутствие связи у дроспиренона с этим глобулином) позволяют рекомендовать «Анжелик» как эффективное и безопасное средство для низко-дозированной непрерывной комбинированной гормональной терапии в менопаузе.
Литература
1. Репина М. А. Заместительная гормональная терапия препаратом «Анжелик»: состояние углеводного обмена и гемостаз / Репина М. А., Зинина Т. А., Кузьмина-Кру-тецкая С. Р. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2006. — № 1. — С. 70-75.
2. Репина М. А. Особенности течения беременности у женщин с наследственными формами тромбофилии / Репина М. А., Сумская Г. Ф., Лапина Е. Н., Кузьмина-Крутец-кая С. Р. // Ж. акуш. и жен. болезн. — 2006. — № 2. — С.31-39.
3. Dihidrospirenone — a new progestogen with antimineralo-corticoid activity effects on ovulation, electrolite excretion and the renin-aldosterone system in normal women / Oelkers W. K., Berger V., Bolik A. [et al.] // J. Clin. Endocrinal. Metab. — 1991. — Vol. 75. — P. 837-842.
4. Farguharson C. A. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppreses vascular angiotensin I /angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure. / Farguharson C. A., Struthers A. D. // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 594- 597.
5. Godsland I. F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein(a) concentrations, analysis of studies published from 1974-2000 / Godsland I. F. // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 898-915.
Статья представлена М. А. Тарасовой НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН,
Санкт-Петербург
angeliq hormone therapy for a patients with menopausal metabolic syndrome
Repina M. A.
■ Summary: Angeliq or estradiol/drospirenone combination tablets has a anti-aldosterone and anti-androgenic activity. The effects on carbohydrate metabolism and haemostasis have been investigated in studies lasting 3 month or more. Results shows, that drospirenone improve carbohydrate metabolism and no impairment haemostasis.
■ Key words: hormone therapy; menopausa; methabolic syndrome; drospirenone
