Заместительная гормональная терапия препаратом «Анжелик»: состояние углеводного обмена и гемостаз Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

© М.А. Репина, Т.А. Зинина, ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ С.р. Кузьмина-Крутецкая ПРЕПАРАТОМ «АНЖЕЛИК»: СОСТОЯНИЕ

Шдищшская академия УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ГЕМОСТАЗ

последипломного образования: кафедра репродуктивного здоровья женщин, Санкт-Петербург

■ Выполнено исследование состояния углеводного обмена и состояния гемостаза на фоне приема препарата «Анжелик» (1 мг эстрадиола гемигидрата и 2 мг дроспиренона) в сравнении с приемом КЭЭ (0,625 мг) или КЭЭ + МПА (соответственно

0,625 мг и 10 мг). Группы пациенток, вошедших в исследование, не имели значимых различий по возрасту и сопутствующим заболеваниям. Несмотря на нормальное содержание глюкозы крови (как исходное, так и в процессе ЗГТ), у части пациенток наблюдалось состояние инсулинорезистентности, о чем свидетельствовало повышенное содержание инсулина и особенно С-пептида. В процессе лечения препаратом «Анжелик» отмечено более чем двукратное снижение концентрации инсулина и С-пептида в сыворотке крови. ЗГТ препаратами конъюгированных эквинных эстрогенов и конъюгированных эквинных эстрогенов в сочетании с циклическим добавлением медроксипрогестерон ацетата способствовала обратному эффекту, т.е. двукратному повышению концентрации инсулина и С-пептида. Влияния разных программ ЗГТ на внутрисосудистую активацию тромбоцитов и концентрацию Д-димера не отмечено.

■ Ключевые слова: заместительная гормональная терапия (ЗГТ); дроспиренон

Сложности и проблемы, возникающие на пути использования заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с выпадением функции яичников, неизбежно способствуют развитию и совершенствованию этого метода лечения, созданию новых гормональных компонентов и на их основе новых эффективных и безопасных препаратов. К этим препаратам следует отнести «Анжелик» (Schering AG, Германия), который является современным средством непрерывной низкодозированной комбинированной терапии: каждая таблетка содержит 1 мг эстрадиола гемигидрата и 2 мг дроспиренона.

В отличие от прогестагенов, производных 19-нортестостеро-на или 17а-гидроксипрогестерона, дроспиренон является производным спиронолактона. В результате, обладая в полной мере свойствами прогестерона, дроспиренон одновременно оказывает сопутствующий антиминералокортикоидный и антиадрогенный эффект. Связываясь с рецепторами к минералокортикоиду альдо-стерону, дроспиренон блокирует его влияние на почки, тем самым, усиливая выведение натрия и воды. Как следствие этого снижается напряжение в молочных железах, снижается масса тела, улучшается общее состояние [4].

Известно, что в пери- и постменопаузе развивается гормональный дисбаланс за счет снижения биосинтеза эстрогенов при достаточно стабильном длительное время биосинтезе андрогенов. Поэтому использование дроспиренона, обладающего антиандро-генным действием, в определенной степени устраняет неблагоприятное влияние андрогенов на метаболические процессы. Выведение под влиянием дроспиренона избыточных количеств натрия способствует лучшей регуляции АД.

Кроме того, показано положительное действие дроспиренона (спиронолактона) на состояние и функцию эндотелия, усиление активности оксида азота, подавление конверсии ангиотензина I в ан-гиотензин II, что также способствует снижению АД, улучшению функции миокарда [1]. Дроспиренон оказывает хорошее влияние на состояние липидного профиля [2]. Также показано, что у пациенток в постменопаузе прием высоких доз дроспиренона (10 мг/сут в течение 5 дней) не ухудшает степень гликемии и результаты орального теста на толерантность к глюкозе. В то же время вопрос о влиянии прогес-тагенов, включая дроспиренон, на метаболизм углеводов у пациенток в перименопаузе имеет особое значение, т.к. выпадение функции яичников связано с развитием метаболического синдрома, немаловажной составляющей которого является формирование инсулинорезистентнос-ти, т.е. повышения устойчивости тканей к действию инсулина, влияющего на элиминацию глюкозы из сыворотки крови.

Последствиями инсулинорезистентности, помимо нарушения снабжения тканей глюкозой (мозг, эритроциты, мышцы и др.), являются гипергликемия и гиперинсулинемия, облегченный липоге-нез и др.

Известно, что концентрацию глюкозы в сыворотке крови поддерживают два процесса, происходящие в гепатоцитах — гликогенолиз и глю-конеогенез. Гликогенолиз или распад запасного полисахарида гликогена обеспечивает уровень глюкозы в «голодные» часы, включая ночь, тогда как глюконеогенез способствует ее образованию из неуглеводных компонентов — глицерина, лак-тата, аминокислот. Третьим источником глюкозы являются пищевые продукты.

Во время беременности процесс глюконе-огенеза снижен в связи с уменьшением запасов аминокислот, необходимых плодово-пла-центарному комплексу. Поэтому включается механизм, снижающий поглощение глюкозы материнскими тканями, т.е. блокада ее потребления через повышение резистентности тканей к инсулину под влиянием плацентарных гормонов — плацентарного лактогена и прогестерона. Таким образом, прогестерон является своеобразным индуктором развития состояния инсулинорезистентности, что обеспечивает плод необходимой ему глюкозой. С учетом этого своеобразного антагонизма инсулина и прогестерона, необходимость включения того или иного прогестагена в программу ЗГТ всегда вызывает вопрос, связано ли его действие с усилением инсулинорезистентности и повышением степени гликемии.

Другая проблема — влияние дроспиренона на гемостаз, т. к. ЗГТ относят к одному из факторов риска развития венозных тромбозов. Указанные вопросы явились целью настоящего исследования.

Материал и методы

В исследование были включены 37 пациенток: 15 из них получали препарат «Анжелик», 12 — конъюгированные эквинные эстрогены (КЭЭ) в виде монотерапии (0,625 мг/сут, препарат «Премелла») и 10 — КЭЭ в дозе 0,625 мг/сут в сочетании с циклическим добавлением медрок-сипрогестерон ацетата (МПА) в дозе 10 мг/сут (препарат «Премелла цикл»).

Возраст пациенток, получавших «Анжелик» был самым старшим (56,0 ± 3,1 лет, индивидуальные колебания 47-66 лет). Возраст женщин, находившихся на монотерапии КЭЭ, равнялся 52,9 ± 2,2 годам с индивидуальными колебаниями 47-55 лет, а возраст пациенток, находившихся на циклической терапии КЭЭ + МПА, равнялся 46,3 ± 1,2 годам с индивидуальными колебаниями 42-54 года.

Девять пациенток, получавших «Анжелик», находились в состоянии постменопаузы 2-5 лет (восемь) и 11 лет (одна), шесть из них ранее получали ЗГТ разной длительности другими препаратами, шесть находились в периоде перименопа-узы, не хотели сохранять менструальноподобные кровоотделения или имели другие показания для непрерывной комбинированной терапии (миома матки, оперативное лечение по поводу эндомет-риоза). Среди получавших циклическую терапию КЭЭ и МПА семь женщин были в периоде пери-менопаузы, у трех — последнее менструально-подобное кровоотделение было более 1-1,5 лет назад и имелась заинтересованность в восстановлении регулярных кровоотделений. У 12 женщин,

Анжелик'

1 мг 17(3-эстрадиола, 2 мг дроспиренона

SCH6RING

making medicine work

Низкодозированный препарат с дроспиреноном для терапии климактерических расстройств и профилактики остеопороза

• Высокая эффективность

• Стабильный вес

• Контроль артериального давления

• Аменорея

Пусть легкими будут годы!

Представительство Шеринг в Москве (495)231 1200 www.angelik.ru

находившихся на монотерапии КЭЭ, в анамнезе была экстирпация матки с придатками в связи с обширным воспалительным процессом (у четырех) или экстирпация матки с трубами, в основном в связи с миомой матки (у восьми).

По сопутствующей соматической патологии (аутоиммунный тиреоидит, гипертоническая болезнь с АД не более 150/100, хронический пиелонефрит и нефролитаз, хронические бронхо-легоч-ные заболевания и др.), частоте ее встречаемости группы были однородными. Индекс массы тела (ИМТ) у семи женщин, получавших «Анжелик», был 26 и меньше, у восьми он составлял 27-30 кг/м2, ИМТ у шести, получавших КЭЭ и МПА в циклическом режиме также был 26 и меньше, и у четырех 27-30 кг/м2. В случаях монотерапии КЭЭ ИМТ 26 и меньше был у пяти женщин, 27-30 кг/м2 у шести и 32 кг/м2 у одной.

По результатам маммографии (инволютивные изменения, фиброзная мастопатия), данным УЗИ органов малого таза (наличие миоматозных узлов диаметром от 0,6 до 17 мм у части женщин), концентрации ФСГ (от 28,7 до 128,3 МЕ/л) группы также были однородными. При денситометрии минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у трети пациенток выявлен остеопороз, еще у трети — остеопения.

Перед назначением препаратов, через один месяц (у части пациенток) и через три месяца (у всех пациенток), исследовали липидограмму, коа-гулограмму, внутрисосудистую активацию тромбоцитов, концентрацию инсулина и С-пептида в сыворотке крови. По показаниям включали дополнительные методы исследования (определение гомоцистеина в сыворотке крови, скрининг на наследственные формы тромбофилии).

Результаты и обсуждение

Исследование показало, что исходный нормальный уровень гликемии сохранялся у всех, без исключения, пациенток. У женщин, получавших гормональную терапию препаратом «Анжелик», исходная и последующая концентрация глюкозы в сыворотке крови фактически не менялась (соответственно 5,4 ± 0,2 и 5,1 ± 0,3 ммоль/л, инди-

Концентрация глюкозы, инсулина и С-пептида в сыворот «Анжелик» или КЭЭ (М ± m)

видуальные колебания 4,8-5,9 ммоль/л). У пациенток, получавших КЭЭ, отмечалась небольшая тенденция к нарастанию степени гликемии: при исходной 4,49 ± 0,3 ммоль/л концентрация глюкозы повышалась до 4,95 ± 0,4 и 5,1 ± 0,2 ммоль/л (в случаях приема КЭЭ в сочетании с МПА).

Иная динамика отмечена в отношении концентрации инсулина и С-пептида. Исходный уровень инсулина у всех пациенток также оставался в пределах физиологических значений, составляя 8,86 ± 1,2 мЕ/л (индивидуальные колебания 5,712,5 мЕ/л) у женщин, которым в дальнейшем был назначен «Анжелик», и 9,6 ± 1,0 мЕ/л (индивидуальные колебания 2-19 мЕ/л) у пациенток, которым затем были назначены КЭЭ.

Через 1 месяц приема «Анжелик» отмечена тенденция к снижению концентрации инсулина (7,1 ± 0,9 мЕ/л, индивидуальные колебания 4,810,4 мЕ/л).

Через 3 месяца приема «Анжелик» отмечено достоверное снижение концентрации инсулина (табл. 1) с индивидуальными колебаниями от 2,7 до 4,6 мЕ/л.

Иная динамика наблюдалась у получавших препараты КЭЭ: даже прием КЭЭ в виде монопрепарата способствовал достоверному повышению концентрации инсулина по сравнению с исходной (16,9 ± 2,8 мЕ/л, индивидуальные колебания 7-32 мЕ/л).

Еще более значимое повышение концентрации инсулина — двукратное по сравнению с исходной (19,0 ± 1,9 мЕ/л, индивидуальные колебания 9-27 мЕ/л) — отмечено у пациенток, получавших КЭЭ + МПА (см. табл. 1).

Как известно, незрелый предшественник инсулина (проинсулин) превращается в зрелый инсулин при отщеплении от молекулы концевого аминокислотного компонента или С-пептида. Нормальная концентрация С-пептида в сыворотке крови составляет 0,78-1,89 нг/мл. Собственные исследования показали, что повышение концентрации С-пептида у женщин в пери-постменопаузе происходит раньше, чем повышение концентрации инсулина. Следовательно, С-пептид является более информативным показателем развивающегося состояния инсулинорезистентности, чем инсулин.

Таблица 1

крови у пациенток, получавших ЗГТ препаратом

Показатели Норма «Анжелик» КЭЭ

исходно через 3 мес.

исходно через 3мес. КЭЭ КЭЭ + МПА

Глюкоза, ммоль/л 4,8-6,3 5,4 ± 0,2 5,1 ± 0,3 4,49 ± 0,3 4,95 ± 0,4 5,1 ± 0,2

Инсулин, мЕ/л 3-17 8,86 ± 1,2 3,2 ± 0,6* 9,6 ± 1,0 16,9 ± 2,8* 19,0 ± 1,9*

С-пептид, нг/мл 0,78-1,89 1,81 ± 0,2 0,82 ± 0,1* 1,26 ± 0,3 1,66 ± 0,5 3,7 ± 1,0*

* — p < 0,01

В отличие от инсулина, исходные концентрации С-пептида у части пациенток, в дальнейшем получавших разные программы ЗГТ, оказались выше нормальных значений (см. табл. 1). Индивидуальные колебания исходно равнялись 0,76-1,91-2,44 нг/мл. Через 3 месяца приема «Анжелик» концентрация С-пептида в среднем достоверно снизилась (0,82 ± 0,1 нг/мл), индивидуальные колебания находились в пределах 0,751,26 нг/мл, и лишь у одной пациентки концентрация С-пептида повысилась до 2,84 (при исходной 1,31 нг/мл).

У женщин, получавших КЭЭ, наблюдалась иная динамика этого показателя: отмечены исходно более низкие уровни С-пептида по сравнению с таковыми в группе женщин, получавших «Анжелик», а именно 1,26 ± 0,3 нг/мл, индивидуальные колебания 0,2-3,4 нг/мл. Через 3 месяца приема КЭЭ концентрация С-пептида повысилась до 1,66 ± 0,5 нг/мл (индивидуальные колебания 0,65,2 нг/мл), а через 3 месяца приема КЭЭ+МПА его концентрация повысилась еще больше и оказалась достоверно выше исходной, и превысив верхние физиологические пределы (3,7 ± 1,0 нг/мл, индивидуальные колебания 0,6-13,0 нг/мл). Фактически у двух пациенток прием КЭЭ + МПА явился своеобразным тестом на инсулинорезис-тентность, т. к. способствовал повышению концентрации С-пептида от исходно нормальных значений до 11-13 нг/мл.

Таким образом, на основании полученных данных можно полагать, что ЗГТ назначением КЭЭ и КЭЭ + МПА оказывает отрицательное влияние на углеводный обмен, индуцируя или усиливая состояние инсулинорезистентности у пациенток в пери- и постменопаузе.

В отличие от КЭЭ, препарат «Анжелик», содержащий натуральный эстрадиол и дроспире-нон, прогестаген на основе спиронолактона, не только не повышает концентрацию инсулина и С-пептида в сыворотке крови, но, напротив, способствует их снижению, поддерживает физиологические колебания указанных компонентов.

Одним из широко обсуждаемых факторов риска ЗГТ являются тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии магистральной легочной артерии или ее ветвей (ТЭЛА). Внимание к проблеме тромбозов на фоне ЗГТ привлечено в 1996 году (E. Daly et al., 1996; F. Grodstein et al., 1996). С этого времени начаты клинические исследования с целью выявления значимых факторов риска тромбозов: исследования путей введения препаратов, сопутствующих моментов (ожирение, наследственные тромбофилии и др.), качества используемых средств ЗГТ, особенно их прогес-тагенных компонентов и др. [3, 5, 6].

Собственные исследования показали, что высокую группу риска составляют женщины с наследственными формами тромбофилии (мутация в гене метилентетрагидрофолат редуктазы С677Т, мутация в гене протромбина G20210A, мутация Лейден в гене фактораУ, мутация 675 4G^5G в гене PAI-1, мутация G455A в гене фибриногена, мутация 1565 Т^С (1А/2А) в гене гликопротеина IIIa. Эти мутации способствуют не только высокому риску тромбозов, но и существенно осложняют течение беременности (самопроизвольный и привычный аборт, преждевременные роды, маточно-плацентарная недостаточность, внутриутробная смерть плода, преэклампсия и др.). Поэтому при назначении ЗГТ, помимо оценки соматического, гинекологического анамнеза, наличия избыточной массы тела, варикозной болезни, мы придаем большое значение акушерскому анамнезу пациентки и по показаниям проводим молеку-лярно-генетическое типирование факторов системы гемостаза.

Очень важным также считаем динамический контроль за состоянием гемостаза, особенно в 1-й год приема препаратов ЗГТ. Для такого контроля пригодны только некоторые тесты коагулограммы, а именно те, которые отражают степень активации системы гемостаза (фрагменты протромбина F1+2, комплексы тромбин-антитромбин, растворимые комплексы мономеров фибрина, Д-димер, внутрисосудистая активация тромбоцитов).

В настоящем исследовании проведена оценка внутрисосудистой активации тромбоцитов в тех же группах женщин и оценка концентрации Д-ди-мера в группе пациенток, принимавших «Анжелик».

Тромбоциты являются первыми и очень активными участниками гемостатического процесса. Их активация сопровождается адгезией к субэндотелию и адгезивным белкам (фактор Вил-лебранда, фибриноген и др.), агрегацией, реакцией высвобождения ряда компонентов (АДФ, ионы кальция, фибриноген и др.) из гранул, расположенных в цитоплазме тромбоцитов, а также перемещением фосфолипидов (обязательных компонентов комплекса протромбиназы) на поверхность тромбоцитарной мембраны. Указанный процесс сопровождается изменениями формы тромбоцита: из овоидной, дисковидной, характерной для неактивного состояния (дискоцит) в овоидную с появлением отростков, округлую, округлую с отростками (дискоэхиноцит, сфероцит, сфероэхино-цит).

Д-димер является продуктом деградации нерастворимого фибрина и, следовательно, свидетельствует об активации фибринолиза, т.е. заключительного этапа гемокоагуляции.

Таблица 2

Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов и концентрация Д-димера на фоне ЗГТ

Показатели Норма «Анжелик» КЭЭ

исходно через 3 мес.

исходно через 3 мес. КЭЭ КЭЭ + МПА

Дискоциты, % 81,5-91,6 80,3 ± 2,0 84,0 ± 1,7 80,0 ± 1,7 85,2 ± 1,0 79,7 ± 4,1

Сумма активированных форм, % 7,9-17,7 15,9 ± 1,6 14,5 ± 1,7 20,0 ± 0,9 14,7 ± 1,0 19,7 ± 1,4

Число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты 6,1-7,4 7,6 ± 0,3 6,1 ± 0,1 7,4 ± 0,2 6,8 ± 0,2 7,2 ± 0,5

Число малых агрегатов на 100 тромбоцитов 1,8-3,9 3,6 ± 0,4 3,9 ± 0,5 3,5 ± 0,1 3,0 ± 0,3 3,1 ± 0,5

Д-димер, мкг/мл < 0,5 < 0,5 < 0,5 -

Исследование показало, что у пациенток, принимавших «Анжелик», исходные параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов, а именно процент неактивных форм или диско-цитов, процент активированных клеток, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, а также концентрация Д-димера находились в пределах нормальных значений, что свидетельствовало об отсутствии признаков активации системы гемостаза (табл. 2). Прием препарата в течение трех месяцев не отразился на состоянии системы гемостаза, о чем свидетельствовало нормальное число неактивных форм тромбоцитов (84,0 ± 1,7 % против 80,3 ± 2,0 % до начала приема), нормальное содержание объема активированных форм (14,5 ± 1,7 % против 15,9 ± 1,6 % до начала приема) и нормальное число тромбоцитарных агрегатов (3,9 ± 0,5 % против 3,6 ± 0,4 %). Также не отмечено увеличения концентрации Д-димера (см. табл. 2).

Аналогичные результаты получены у пациенток, получавших монотерапию КЭЭ: три месяца их приема в основном не оказали влияния на исходные нормальные показатели числа дис-коцитов и одновременно способствовали снижению объема активированных форм тромбоцитов (см. табл. 2). В то же время при добавлении в программу ЗГТ медроксипрогестерон ацетата у пациенток сохранился увеличенный объем активированных форм тромбоцитов (19,7 ± 1,4 % при нормальных референтных пределах 7,9-17,7 %).

Полученные данные, с нашей точки зрения, еще раз свидетельствуют о неоднозначных эффектах различных препаратов ЗГТ. Отчетливое отрицательное влияние КЭЭ и МПА на состояние инсулинорезистентности у женщин в пери-постменопаузе, очевидно, внесло свой вклад в результаты исследования WHI (Women Health Initiative, Инициатива во имя Здоровья Женщин) [7].

В то же время отсутствие отрицательного влияния препарата «Анжелик» на показатели гемостаза подтверждает тезис о необоснованности единого подхода к оценке препаратов ЗГТ: разные

составы и режимы способствуют разным тканевым и метаболическим эффектам.

Низкодозированный препарат «Анжелик» обладает хорошей переносимостью, малым числом незначительных побочных эффектов, что обеспечивает большую длительность приема, позволяющую эффективно влиять на сохранение МПКТ, уменьшать атрофические процессы в урогени-тальной системе, профилактировать нарушения когнитивной функции и сосудистые заболевания. Важным и впервые установленным свойством препарата, связанным с входящим в его состав дроспиреноном, является положительное влияние на содержание в сыворотке крови инсулина и С-пептида. Другие эффекты, свойственные дроспи-ренону — выведение воды и натрия, дополняют значимость препарата, так как способствуют устранению отечного синдрома, снижению массы тела. Не исключено, что снижению массы тела также способствует уменьшение концентрации инсулина в процессе приема «Анжелик»: инсулин усиливает липогенез и тормозит липолиз, поэтому снижение его уровня облегчает разрушение жировой ткани. Препарат не влияет на состояние системы гемостаза, оцениваемое по внутрисосу-дистой активации тромбоцитов и концентрации Д-димера.

Полученные данные позволяют рекомендовать препарат «Анжелик» для ЗГТ у пациенток в постменопаузе, как эффективный, безопасный и обладающий рядом дополнительных положительных свойств.

Литература

1. Farquharson C.A. Spironolactone increases nitric oxide bioactivity, improves endothelial vasodilator dysfunction, and suppresses vascular angiotensin I/angiotensin II conversion in patients with chronic heart failure / Farquharson C.A., Struthers A.D. // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 594597.

2. Godsland I.F. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 19742000 / Godsland I.F. // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 75. -P. 898-915.

3. Hoibraaten E. Increased risk of recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy / Hoibraaten E., Qvigstad E., Arnesen H. [et al.] // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 84. - P. 961-967.

4. Olkers W. Effects of a new oral contraceptive containing an antimineralalocorticoid progestagen, drospirenon, on the renin-aldosteron systems, body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lopid metabolism / Olkers W., Foidart J. M., Dombrovicz N. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80. - P. 1816-1821.

5. RosendaalF.R. Hormonal replacement therapy, prothrombotic mutations and the risk of venous thrombosis / Rosendaal F. R., Vessey M., Rumley A. [et al.] // Br. J. Haematol. - 2002. -Vol. 116. - P. 851-854.

6. Teede H.J. Postmenopausal hormone replacement therapy increases coagulation activity and fibrinolisis / Teede H.J., McGrath B.P., Smolich J.J. [et al.] // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 1404-1409.

7. Writing Group for the Women Health Initiative Investigators. Risk and Benefits of Hormone Replacement Therapy in healthy postmenopausal women // JAMA. - 2002. - Vol. 288. -P. 321-333.

HRT WITH ANGELIQ: EFFECTS ON CARBOHYDRATE METABOLISM AND HEMOSTASIS

Repina M.A., Zinina T.A., Kuzmina-Krutetzka S.R.

■ Summary: For postmenopausal HRT 2 mg drospirenone were combined with 1 mg 17P-estradiol ("Angeliq") for 3-th month treatment. To evaluate the carbohydrate metabolism of this combination and CEE + MPA data were assessed 37 peri- postmenopausal women. Data from two studies with a treatment "Angeliq" and CEE + MPA showed a decrease insulin and C-peptide in the first group and its increase in the second group. The administration of "Angeliq" was not associated with increased intravascular activity of platelets and increased level of D-dimers.

■ Key words: hormone replacement therapy (HRT); drospirenone