Закономерности связи «Структура-активность-токсичность» регуляторов роста и развития растений Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

УДК 547.954.681.3.06

С. А. Кирлан (к.х.н., рук. лаб.)1, Е. А. Кантор (д.х.н., проф., зав.каф.)2, А. С. Димогло (д.х.н., проф.)3, М. К. Вовденко (студ.)2

Закономерности связи «структура—активность—токсичность» регуляторов роста и развития растений

1 Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений c опытно-экспериментальным производством АН РБ, лаборатория НОЦ при ГОУ ВПО УГНТУ и ГУ «НИТИГ АН РБ», 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел. (347) 2433614, [email protected] 2Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра физики 450032, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347)2420718, e-mail: [email protected] 3Высший технический институт высоких технологий, кафедра органической химии г. Гебзе (Турция), ул. Каирова 101; тел.-факс +90 262 605 3206, [email protected]

S. A. Kirlan1, E. A. Kantor2, А. S. Dimoglo3, M. K. Vovdenko2

Laws of communication «structure-activity-toxicity» of plants growth regulators

1 Technological Institute of Herbicides and Plants Growth Regulators with skilled-experimental manufacture of Academy of Sciences of Bashkortostan Republic 65, Uljanovish Str, 450029, Ufa, Russia; ph. (347) 2433614, [email protected] 2Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450032, Ufa, Russia; ph. (347)2420718, e-mail: [email protected] 3The higher technical institute of high technologies 101, Kairova Str, Gebze, Turkey ; ph./fax +90 262 605 3206, [email protected]

Представлены результаты исследований зависимости между строением, пестицидной активностью и токсичными свойствами гетероциклических соединений. Выявлены закономерности влияния функциональных групп и их определенных сочетаний на проявление активности и токсичности, которые могут быть использованы при оценке свойств, моделировании и целенаправленном синтезе эффективных и менее токсичных пестицидноактивных гетероциклических соединений.

Ключевые слова: молекулярная модификация; пестицидная активность; структура; теория распознавания образов; токсичность.

Для защиты экосистемы в настоящее время развивается направление разумного использования пестицидов 1. Для разработки более экологичных пестицидных средств изучается загрязнение земельных и водных ресурсов антропогенными остатками уже применяемых препаратов 2. Поиск новых пестицидных соединений требует значительных временных и финансовых затрат на проведение множества

Дата поступления 07.03.11

Results of researches of dependence between a structure, pesticidal activity and toxic properties of heterocyclic compounds are presented. Laws of influence of functional groups and their certain combinations on activity and toxicity are revealed. Results of research can be used at an estimation of properties, modeling and purposeful synthesis of effective and small toxic heterocyclic compounds.

Key words: structure; pesticidal activity; toxicity; molecular updating; theory of pattern recognition.

экспериментов по оценке биологических свойств. Часто уже синтезированные и тестируемые соединения не проявляют активность или их токсичность исключает возможность практического применения. Для оптимизации поиска безопасных препаратов целесообразно проводить предварительные исследования закономерностей влияния структурных характеристик молекул на проявление активности и

токсичности 3. Особенно актуален поиск молекул безопасных химических соединений с применением подхода предварительной оценки комплекса биологических свойств с учетом

4

токсичности .

Результаты исследования

Выявление закономерностей связи «струк-тура—пестицидная активность—токсичность» проводилось на основе теории распознавания образов с использованием аналитического модуля системы «SARD-21 » (Structure Activity Relationship & Design) 3. Исходной информацией являются фрагменты молекулярных формул и опытные данные об активности и значениях острой токсичности (ЛД50 мг/кг) химических соединений.

Группу регуляторов роста растений (РРР) представляют 196 различных производные бензотриазинов, пиразолов, фенилмочеви-ны, сульфонилмочевины, бензимидазолов, пи-римидинов, бензтиазолов, индолов 5. Исследование закономерностей влияния функциональных групп на токсичные свойства проводилось в рамках трех массивов химических структур. В первый массив (Т1) включены 352 производных азолов, второй массив (Т2) содержит 200 различных (арил)гетерилпроизводных окси-карбоновых кислот, третий массив (Т3) включает 151 структур (арил)гетерилпроизводных карбаминовых кислот.

Для определения влияния фрагментов на комплекс исследуемых пестицидных и токсичных свойств молекул сгенерировано и оценено на основе коэффициента информативности (г) более миллиона фрагментных признаков: отдельных атомов, функциональных групп, циклических систем и образованных ими сложных химически связанных фрагментов, отражающих взаимное влияние исходных функциональных групп. Определено влияние функциональных групп и их сочетаний на проявление рострегулирующей активности и токсичности.

Вторичная аминогруппа как индивидуальный фрагмент вносит значительный вклад (г>1) в проявление рострегулирующей активности (информативность по активности гррр = =0.118) и вносит значительный вклад в снижение (г<1) токсичности (информативность по токсичности гТ1=—0.141, гТ2=—0.325) молекул (рис. 1). Она также образует оптимальные по влиянию на активность и токсичность фрагменты второго порядка (включают две функциональные группы) с изоцианидной, этиленовой или сульфонильной группами, а также с м-замещенным фенилом. Среди фрагментов третьего порядка (включают три функциональные группы) наиболее оптимальны различные сочетания вторичной аминогруппы с изоцианидной и этиленовыми группами (рис. 1).

Активный фрагмент, содержащий вторичную аминогруппу и карбонил, может изменять

0,3-, — _

_ V

X О

О V о Î? "

о w X о

О 0

ФРАГМЕНТЫ

Рис. 1. Влияние азотсодержащих фрагментов на комплекс биологических свойств:

коды циклов 187 — м-Рк , 192 — о,м-Рк, 143 — п-Рк

влияние на токсичные свойства: в сочетании с фенилом или с сульфонильной группой снижает токсичность, а с метиленовым фрагментом (при гетероатоме или в качестве заместителя при цикле) способен повышать уровень токсичности молекулы.

Третичный атом азота образует как оптимальные по активности и токсичности, так и опасные с точки зрения повышения уровня токсичности фрагменты второго и третьего порядка. Среди фрагментов второго порядка наиболее оптимальны сочетания третичного азота с п-замещенным фенилом, а также с о,м-замещенным фенилом, однако он имеет тенденцию к повышению токсичности с этиленовой группой (гТ2=0.093).

Среди фрагментов третьего порядка также выявлены оптимальные по активности и токсичности определенные сочетания, например: третичный атом азота в окружении карбонильного и этиленового, а так же карбонильного и п-замещенного фенильного или о,м-за-мещенного фенильного фрагментов (рис. 1). В то же время атом азота повышает уровень токсичности активной молекулы в различных сочетаниях: с этиленовой и изоцианидной группами, с метиленовым фрагментом (при ге-тероатоме) и этиленовой группой, с этиленовой и метильной группами.

Нитро-группа индивидуально и в составе сложных фрагментов вносит значительный вклад в повышение активности (гррр=0.198) и токсичности (гт2.=0.166). Она образует наиболее опасные токсичные структурно различные

сочетания с этиленовыми группами и полностью замещенным атомом углерода (гТ1=0.133, гТ2=0.143).

Окси-группа образует различные фрагменты третьего порядка, вносящие значительный вклад в проявление рострегулирующей активности и при этом они более характерны для умеренно- и малотоксичных соединений (рис. 2). Например, оптимальны сочетания с метиленовым (при гетероатоме) и карбонильным или этиленовым фрагментами (ГТ3=-0.172-0.185, гррр=0.154—0.198).

Карбонильная группа в основном образует активные структурно различные сочетания третьего порядка, не оказывающие влияния на опасное повышение уровня токсичности, например: с азотным и метиленовым (при гетеро-атоме) или этиленовым фрагментами; с мети-новой и гидроксильной группами; с втор. аминной и сульфонильной группами или фе-нильным фрагментом. Однако, при структурном анализе необходимо учитывать, что карбонильная группа образует нежелательную с точки зрения влияния на токсичность фрагментную комбинацию в окружении втор. аминного и метиленового (при гетероатоме) фрагментов.

Гидроксильная группа как индивидуальный фрагмент повышает вероятность проявления рострегулирующих свойств молекул (гррр= =0.411) и при этом не проявляет опасных высокотоксичных свойств (гТ3=—0.143). В то же время она сохраняет активные и нетоксичные свойства с сочетанием метинового и карбониевого фрагментов, но образует высо-

• •

Ё 0-

о

в

К >с

II

О

о

II

о

0 О л

& I

А О !

1 I

л ~ 5

А

и V

о

г?

о ~

(I й

9 ~

Т I

8 &

и ^

о Л

1 о ■ ^ ~ "

41 ТТ — 41

Т £ X ~

о ± 11 2 о 5г

— о —

Т О

□

по, — ч II к

<ч с. о а О Т * .

Я г Г г

I й

х—

о

II

о

л

й Т

О т м

л О ~ ^ и О

о £

II о

о

п, О

ЖТ1-150 ДТ2-150 □ Т3-150 • РРР

1 СО Ж п

О о

ФРАГМЕНТЫ

Л О

Т II

X о

О л

л *

Рис. 2. Влияние кислородсодержащих фрагментов на комплекс биологических свойств:

коды циклов 192 — о,м-зам. РН, 238 — о,о,п-зам. РН

0,5 -

0,4 -

0,3 -

0,2

0,1 -

-0,1

-0,3

-0,4

V О

•о

II

о л

о л

N

V О

А*

л

V О

л

О®

л N X

о

ф

£

Жм X

о

V

до

^ II

о л

ЖТ1-150 ДТ2-150 □ Т3-150 »РРР

г

Л л . II

о?* л

г V

■а. о

I ■■

— о

о Л

II ~

А ~

г

—

V О

II

О л

ОС »'

N .А X .

О -т ~ г й л

г

л

V О л

¡К Ж Ж ^ ¡К Ж * х 1 V у £

~ гт?

!2л г ~

о °

7 11

? О л

О — _

•А м

м X

о

V

о V

л +

■

л

V

_ О " о

й.

о °

о л

л. ^ =г

V О л

V Я £

V ^

я *

г

л

ФРАГМЕНТЫ

Рис. 3. Фрагменты, повышающие рострегулирующую активность и уровень токсичности молекул:

коды циклов: 105 — 1,2,3,5-зам. циклогексан, 238 — о,о,п-зам. Рк

СНз

// \ Л Л 1 13

с ^-802——СО—[^щ-СН т* СООС3Н7

2, 2*

СЕ3

0-О

С00СН3

802—NH—СО—N—СН2—С00С2Н5

БС 1 (РРР, прогноз ЛДп50: 1000-2000 мг/кг) Н, ГЛ

802—NH— СО—N— СН2-С00СН3

2

(прогноз РРР, ЛДп50: 2000-5000 мг/кг)

СООСН

3

3

(прогноз РРР, ЛДп50: 2000-5000 мг/кг)

Рис. 4. Анализ структур регуляторов роста растений с учетом токсичности:

Д — «антитоксофоры»; 1-3, 1*-3* — приоритеты модификации по активности и токсичности

0,25 -

0,2

0,15 -

0,1 -

0,05

0

котоксичные сочетания с двумя метиновыми группами или с о,о,п-замещенным фенилом (рис. 2).

В результате анализа выявлены определенные сложные фрагменты, присутствие которых способно повышать уровень токсичности регуляторов роста растений (рис. 3).

При структурно-токсикологическом анализе активных соединений важно учитывать наличие фрагментов-«токсофоров», способных, несмотря на общий малотоксичный уровень молекул, проявлять свои негативные свойства при их биотрансформации. Например, производные сульфонилмочевины (ПСМ) перспективны в качестве эффективных гербицидов, регуляторов роста растений, фунгицидов. При этом они проявляют малую токсичность при однократном воздействии (4 класс опасности). В то же время, наличие функциональной кумуляции (ФК), установленное экспериментально (1 класс опасности, ГОСТ 12.1.007-76) свидетельствует о вероятности токсического эффекта при длительном воздействии даже малых доз этих соединений 6. Низкий уровень острой токсичности ПСМ определяет наличие в молекуле незамещенного суль-фонилмочевинного мостика, который разрушается при биотрансформации молекул. Расчетные данные структурно-токсикологического анализа молекул показал, что функциональные группы фрагмента -(802)-(МИ)-(С=0)- наименее токсичны (гТ<1) и стоят на последних местах замены, что определяет их как «антитоксофоры». Опасны сочетания бензольного цикла с хлор-заместителем в о-поло-жении и триазинового цикла; карбоэтокси группы при фениле и пиримидинового цикла; диметиламино- и изопропилидениминокси групп в 4 и 6 положениях триазинового цикла. Данные фрагменты молекул стоят на первых трех местах замены в и принадлежат к группе «токсофоров».

При модификации базовой структуры 1 (БС1, рис. 4) исключение токсичного фрагмента — хлорзамещенного фенила — снижает возможность проявления как острой токсичности, так и ФК полученных молекулярных структур 2 и 3. При проведении моделирования с учетом комплекса биологических свойств важно выявить и исключить сочетания функциональных групп, способных оказывать как явное, так и отдаленное токсичное влияние на живые организмы.

Полученные результаты внесены в информационный банк данных, содержащий оценки влияния функциональных групп и их сочетаний на комплекс биологических свойств «пес-тицидная активность-токсичность» и могут применяться для определения оптимальных направлений моделирования и целенаправленного синтеза безопасных гетероциклических соединений с комплексом биологических свойств.

Литература

1. Опыт адаптации отдельных стран к закону REACH [Электрон. ресурс]. Новые химические технологии. - Режим доступа: http://www. newchemistry.ru

2. Johnson R. M. Pepperman A. B. // J. Agric. Food Chem.- 1995.- №43.- Р. 241.

3. Тюрина Л. А., Тюрина О. В., Колбин А. М. Методы и результаты дизайна и прогноза биологически активных веществ.- Уфа: Гилем, 2007.— 331 с.

4. Кирлан С. А., Рольник Л. З. // Изв. вузов. Сер. хим. и хим. технол.- 2010.- Т. 53, №12.-С.112.

5. Мельников Н. Н., Новожилов К. В., Белан С. Р. Пестициды и регуляторы роста растений.- М.: Химия, 1995.- 576 с.

6. Повякель Л. И., Любинская Л. А. Структура -пестицидная активность - токсичность производных сульфонилмочевин // Актуальные вопросы токсикологии, гигиены применения пестицидов и полимерных материалов в народном хозяйстве.- Киев.- 1991.- С.40.

Работа проведена в рамках госконтракта № 14.740.11.0366 от 20.09.2010