CC BY
56
УДК 541.69: 547.7
С. А. Кирлан (д.х.н., зав. лаб.)2, М. А. Тюрина (асп.)1, Л. Ш. Сементеева (к.х.н., асс.)1, Е. И. Мельницкая ( асп.) 1, И. М. Рахимова (асп.)1, М. К. Вовденко (студ.) 1
Влияние строения органических веществ на фунгицидность в рамках пестицидных свойств
1 Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра физики 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431878, e-mail: sk5567@maH.ru 2Научно-исследовательский технологический институт гербицидов и регуляторов роста растений с опытно-экспериментальным производством АН РБ 450029, г. Уфа, ул. Ульяновых, 65; тел. (347) 2433614, e-mail: sv55@rambler.ru
S. A. Kirlan2, M. A. Tyurina1, L. Sh. Sementeeva1, E. I. Melnitskaya1, I. М. Rakhimova1, М. К. Vovdenko1
Effect of the structure of organic compounds on the fungicidal properties of the pesticide in the
1 Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062 Ufa, Russia; ph. (347) 2431737, e-mail: sk5567@mail.ru 2The Scientific-research technological Institute of herbicides and plant growth regulators with the CES Academy of Sciences of the Republic of Bashkortostan 65, Ulyanovyih Str., 450029, Ufa, Russia; ph. (347) 2433614, e-mail: sv55@rambler.ru
Оценено влияние химических фрагментов ароматических и гетероциклических соединений на фунгицидную активность и комплекс пестицидных свойств. Определены более 400 сочетаний функциональных групп, повышающих фунгицидную активность. Выявлены общие химические фрагменты, характерные фунгицидной и гербицидной, фунгицидной и инсектицидной, фунгицидной и рострегулирующей активностям. Полученные результаты могут применяться для разработки новых пестицидных препаратов полифункционального назначения.
Ключевые слова: информативность; теория распознавания образов; фунгицидная активность; функциональная группа; химическое соединение.
Поиск новых соединений, обладающих фунгицидным действием, базируется на зна нии закономерных связей между их строением и активностью 1,2. Теоретические подходы являются эффективными при определении направлений синтеза новых биологически активных препаратов на основе доступных для синтеза ароматических и гетероциклических соединений 3-5. Выявить закономерности влияния химических фрагментов на проявление фунги-цидной активности соединений разнообразных по структуре химических классов возможно в рамках отечественной компьютерной системы 8ЛКО-21 5.
Дата поступления 30.10.12
The influence of the chemical fragments of aromatic and heterocyclic compounds on the fungicidal activity and complex pesticide properties. Identified more than 400 combinations of functional groups that increase the fungicidal activity. The common chemical fragments characteristic of fungicide and herbicide, fungicide and insecticide, fungicide and rostreguli-ruyuschey active. The results obtained can be used to develop new pesticides multifunctional purpose.
Key words: information density; the theory of pattern recognition; chemical compound; fungicidal propertie; functional group.
Сформированы банки химических структур ароматических и гетероциклических соединений с экспериментальными оценками фунгицидной, гербицидной, рострегулирую-щей и инсектицидной активности. Банки содержат более 600 соединений основных химических классов: бензимидазолы, оксипиримиди-ны, фунгицидные антибиотики, кротонанилиды, фосфорорганические соединения, производные азолов. В группу активных соединений включены более 160 структур действующих веществ, применяемых в качестве фунгицидов в мировой практике и разрешенные для применения в странах СНГ, а также патентные соединения. В группы активных структур входят
Фрагменты
<И о
о о оби
О о и- и-
о о п X V
^ О ~ " О м * ® и.
ООО
' ^ Д 11 ~ Оо
о 0
в- -0,1 -
-0,2
-0,3 -
-0,4 -
Рис. 1. Влияние наиболее значимых дескрипторов на проявление фунгицидной активности, где коды циклов 341,143,208 и 150 соответственно 1,4-зам. триазол, 1,4-Аг, 1,2-оксазоциклопентани2,4,6-замещенный триазин
следующие химические соединения: азотсодержащие, кислородсодержащие и серусодержащие гетероциклические соединения, производные карбоновых и тиокарбоновых кислот, органические соединения, содержащие атомы Р, Б1, Бп и Н^, производные мочевины и тиомочевины.
Для выявления химических фрагментов, влияющих на повышение и снижение фунги-цидных свойств, сгенерированы более 6500 субструктурных дескрипторов. Субструктурные дескрипторы подразделяются на следующие виды:
1) Фрагментарные признаки — фрагменты структур в виде отдельных атомов, функциональных групп, циклических систем.
2) Сложные признаки с вовлечением двух и трех исходных фрагментарных признаков — дескрипторы второго и третьего окружения.
Расчетным методом проведена оценка влияния химических фрагментов на проявление фунгицидных свойств исследуемых органических соединений на основе значений информативности (г), которые вычисляются по формуле:
Г =
П ХП -П ХП
_1_4_2_3_
где п1 и п-2 — число структур группы А, содержащих и не содержащих данный химический фрагмент; пз и п4 — то же для группы В; N и М-2 — число структур в группах А и В; N = п1 + п3; Ы4 = п2 + п4.
Предел изменения оценок от —1 до +1. Чем выше абсолютное значение информативности, тем выше вероятность влияния данного признака на проявление анализируемого свойства (г>0.1 — увеличение активности, г<—0.1 — снижение активности).
Выявлены химические фрагменты, которые значительно повышают фунгицидную активность молекул (рис. 1). Среди них, например, 1,4-замещенный триазол, 1,4-Аг и 1,2-ок-сазоциклопентан. Также фрагменты циклов: (-Ы=С<) - (>Ы-) - (-Ы=С<), (-СН2Ье1:-)-(>К-)-(-Ы=С<), (Ж-)-(-К=С<)-(-К=С<), (>С<)-(-СН2Ье1-)-(>Ы-), (-СНз)-(>С=<)-(>С=0), (>СН-)-(-ЫН-)-(>С=0) и группы -СЫ и СС13.
Положительное влияние на проявление фунгицидной активности оказывают пятичлен-ные азотсодержащие циклы: триазол (г=0.259), 1,2-оксазоциклопентан (г=0.123), имидазол (г=0.110), а также, 2,4,5,6-замещен-ный пиримидин (г=0.095), бензимидазольный цикл (г=0.095) и морфолин (г=0.095). Среди азотсодержащих фрагментов двойного окружения (диады) за проявление фунгицидной активности ответственны следующие сочетания функциональных групп: изоциано- и ме-тильная группа; третичный атом азота (>Ы-) и 2,4,6-замещенный арил; вторичная аминогруппа (-ЫН-) с метиновой группой (>СН-) и арилом.
Атом серы в сочетаниях с этиленовой группой циклических систем повышает фун-гицидную активность (г=0.1). Оксигруппа и ее сочетания с метиленовыми группами (г=0.14),
этиленовой и карбонильной группами имеют также положительное влияние на активность (г=0.13).
Среди галоидсодержащих фрагментов группа -СС13 индивидуально и при любом окружении повышает (г=0.13) фунгицидные свойства ароматических и гетероциклических соединений.
В рамках комплекса пестицидных свойств выявлены как индивидуальные признаки, характерные только одной активности, так и общие химические фрагменты, характерные фунгицидной и гербицидной, фунгицидной и инсектицидной, фунгицидной и рострегулиру-ющей активностям. Дополнительно проанализировано сложное признаковое пространство, включающее более 8000 разнообразных фрагментарных признаков. В табл. 1 представлены химические фрагменты, характерные проявлению как фунгицидной активности, так и герби-цидной или рострегулирующей активности.
Таблица 1
Химические фрагменты, характерные проявлению фунгицидной, гербицидной и рострегулирующей активности
Химические фрагменты И нформативность
ГА РРА ФА
(-CH3) - (>CH-) - (>C=O) 0.504 0.142 0.134
(-CH2het-) - (>C=O) 0.271 0.316 0.186
(-O-) - (-CH2het-) - (>C=O) 0.264 0.154 0.119
(-CH3) 0.261 0.152 0.119
(-NH-) - (-N=C<) 0.259 0.127 0.144
(-CH2het-) - (-CH2het-) - (-O-) 0.225 0.147 0.102
(-CH2het-) - (-O-) - (>C=C<) 0.222 0.198 0.115
(-NH-) - (-N=C<) - (>C=C<) 0.222 0.165 0.181
(-CH2-) - (-CH2het-) 0.187 0.236 0.17
(-CH2-) - (-CH2het-) - (-O-) 0.179 0.116 0.147
(-CH2het-) - (-CH2het-) 0.166 0.175 0.125
(-H_het) 0.161 0.379 0.118
(>N-) - (>C=C<) 0.135 0.216 0.264
(-N=C<) - (>N-) - (>C=C<) 0.125 0.168 0.116
(>N-) - (>C=C<) - (-N=C<) 0.117 0.11 0.154
(-CH2het-) - (>C=O) - (>N-) 0.102 0.116 0.191
Примечание: ФА — фунгицидная активность, ГА — гербицидная активность, РРА — рострегулирую-щая активность.
В табл. 2 представлены химические фрагменты, характерные проявлению фунгицид-ной и инсектицидной активности.
Таблица 2
Химические фрагменты, характерные для проявления инсектицидной и фунгицидной активности
Фрагменты ИА ФА
(->P=S) 0.353 0.107
(-O-) - (->P=S) 0.353 0.107
(-O-) - (->P=S) - (-O-) 0.341 0.107
(-CH2het-) - (-S-) 0.134 0.09
(-S-) 0.113 0.183
(-CH2het-) - (-S-) 0.134 0.09
(>C=O) - (-O-) - (>C=C<) 0.207 0.122
(-O-) - (->P=S) 0.353 0.107
(-O-) - (->P=S) - (-O-) 0.341 0.107
(>C=O) - (-O-) - (>C=C<) 0.207 0.122
Примечание: ИА — инсектицидная активность
Таким образом, влияние химических групп на проявление активности является результатом взаимного фрагментарного окружения, что отражает определенный характер существующих химических связей, молекулярные параметры, в частности квантово-химические характеристики и механизмы межмолекулярного взаимодействия.
Полученные результаты расчетных исследований возможно применить для анализа очередности модификации химических фрагментов химических соединений при разработке направлений синтеза новых пестицидных препаратов полифункционального назначения.
Литература
1. Poroikov V., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads.In: Rational Approaches to Drug Design, H. - D. Holtje, W. Sippl (ed.) Prous Science, Barcelona. 2001.- P.403.
2. Раевский О. А. Сапегин A. M. // Успехи хи-мии.-1988.- Т.57, №9.- С.1565.
3. Белик А. В., Попелкин В. А., Новикова А. П. // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология.- 1992.- Т.35, вып.9.- C.99.
4. Keigo Gohda, Ichiro Mori, Daisaku Ohta, Takeshi Kikuchi. // Journal of Computer-Aided Molecular Design.- 2000.- V.14(3).- Р.265.
5. Кирлан С. А., Кантор Е. А., Димогло А. С., Вовденко М. К. // Баш. хим. ж.- 2011.- Т.18, №2.- С.30.
6. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ. №2011612273. Программные модули компьютерной системы SARD-21 для прогноза и моделирования биологически активных химических соединений / Кирлан С.А. (RU). Зарегистрировано в Реестре баз данных 17.03.2011.
Исследования проведены в рамках ГК № 14.740.11.1375
