CC BY
33
11
2009 март ршшиим
Ирина ФИЛИППОВА, «Ремедиум»
ЗАЧЕМ НУЖНЫ НАБЛЮДЕНИЯ ЗА ПРИМЕНЕНИЕМ ЛС
Проведенные предрегистрационные клинические исследования с участием десятков тысяч пациентов, в которых были доказаны эффективность, качество и безопасность лекарственного препарата, не освобождают фарм-производителя от ответственности за безопасное применение продукта после его допуска на рынок.
Эффективность и безопасность препарата в полном объеме определяется лишь при широком медицинском применении, поскольку предрегистрационные клинические испытания имеют целый ряд ограничений. Во-первых, временное ограничение — как правило, исследования ограничены несколькими годами, а иногда и месяцами. При этом существуют лекарственные препараты, которые необходимо принимать всю жизнь, но охватить такой промежуток времени не мо-
жет ни одно клиническое исследование. Второе ограничение — определенное число участников испытаний, которое даже в самых больших КИ обычно не превышает десятка тысяч человек. Даже в крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 000 и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. После регистрации ЛС число больных, которые его принимают, резко возрастает — до сотен тысяч,
SSslES
Observational clinical study represents a reliable and efficient tool of medical research: conducted on a big group of subjects, it helps to define whether the effect of the medicine coincides with researcher’s expectations.
Irina FILIPPOVA, Remedium. WHY DO WE NEED OBSERVATIONAL STUDIES OF MEDICINES.
иногда до миллионов. В этой ситуации число серьезных побочных эффектов может увеличиться. Следующее ограничение — оговоренные протоколом исследования критерии включения и исключения в список испытуемых. Обыч-
Комментарии
П.А.Воробьев, зам. председателя Формулярного комитета РАМН, профессор
Проблема фармаконадзора для нашей страны является крайне болезненной: несмотря на попытки, предпринимаемые Росздравнадзором, до решения этой проблемы еще очень далеко. В то же время в ряде стран уже успешно внедрены и действуют развитые системы анализа осложнений от применения лекарств, например — система FDA в США. Эта система имеет соответствующее законодательное и нормативное оформление, в то время как у нас контроль осуществляется практически на любительском уровне. Впрочем, это не единственная проблема лекарственного обеспечения, которая не замечается ни законодательной, ни исполнительной властью. Например, у нас есть Закон «О лекарственных средствах», но в нем нет ни слова об оценке их безопасности, о присвоении статуса жизненно необходимых или редко применяемых лекарств и т.д.
Для того чтобы заработала система, необходимо принять целый ряд новых законов и поправок к уже существующим. Необходимо финансирование этого направления. Нужно наладить взаимодействие с аналогичными службами в странах СНГ (кое-что делается, например, в Украине) и других странах (Швеция, США и т.д.) и развивать «обратную связь» путем публикации результатов наблюдений в сети
Интернет. Поступающую информацию необходимо оперативно переводить и доводить до сведения российских врачей. Предпринимаемые у нас спорадические исследования дают мало информации, или она искажена в силу систематических ошибок. Сбор информации должен быть структурирован и четко налажен.
В нашей стране только несколько месяцев назад появилась веб-страница по лекарственным осложнениям, но на ней пока очень мало информации. Фармаконадзор в России практически не финансируется: несколько человек, получающих зарплату, — не в счет. А ведь в идеале подразделения такой службы должны быть во всех регионах, а ее представители — клинические фармакологи — в каждой больнице.
Но сегодня, из-за низких зарплат, и те немногие клинические фармакологи, которые есть, бегут из профессии.
В США FDA на своем сайте публикует сведения о потенциальном риске, который представляет прием тех или иных препаратов. Эта информация призвана насторожить врачей — «если вы увидите что-либо подобное, сообщите». Это значит, что убедительных данных о тех или иных осложнениях пока нет, не накоплено информации. Но данные фармаконадзора принимаются во внимание при составлении формуляров, и даже при допуске препарата в обращение. Примеров тому в мировой практике — масса, в нашей — единицы. Формулярный комитет РАМН с осторожностью относится к данным по лекарственным осложнени-
12 главная тема. наблюдения за лс: подозрения и доказательства
ршшиим 2009 март
но участниками клинического исследования становятся люди, страдающие одним заболеванием и не имеющие сопутствующей патологии. В реальной жизни такое случается редко, и препарат принимают пациенты, у которых одновременно с основным заболеванием диагностируются поражения и других органов. То есть клинические испытания не могут выявить весь спектр возможных взаимодействий организма и ЛС.
Лишь при широком длительном использовании препарата могут быть выявлены редкие взаимодействия, которые возникают при необычном комбинировании препаратов с другими ЛС или, в условиях одностороннего питания, с определенными продуктами питания. При этом возможно возникновение очень серьезных и даже фатальных неблагоприятных побочных реакций, иногда вызывающих гибель больного. Такие непредвиденные реакции подчас приводят к тому, что, после нескольких лет применения препарата, его изымают с рынка и запрещают к применению в медицинской практике, что наносит
значительный материальный и моральный урон производителю и всей фармацевтической отрасли.
Терапевтическая эффективность нового лекарственного препарата также во многих случаях может быть точно оценена только спустя несколько лет пребывания препарата на рынке. Поэтому компании-производители лекарственных препаратов и регуляторные органы заинтересованы в регулярном получении данных о применении препаратов в повседневной жизни. Одним из основных инструментов получения ценной информации являются постмаркетин-говые исследования. Согласно данным исследовательской компании Cutting Edge Information в 2006 г. постмарке-тинговые исследования прошли 87% новых препаратов, выпускаемых компаниями, входящими в двадцатку крупнейших.
В странах ЕС законодательно закреплено требование к компаниям-произ-водителям о предоставлении регуляторным органам периодических отчетов по безопасности присутствующих на рынке препаратов. После поступле-
ния ЛС на рынок необходимо сначала раз в полгода предоставлять ведомствам отчеты, подтверждающие безопасность лекарственных препаратов в повседневной жизни, по истечении двухгодичного срока — 1 раз в год и позднее — каждые 3 года. В эти отчеты — Periodic Safety Update Reports (PSUR) — поступают научные выводы из различных источников. К ним относятся: сообщения медицинских работников о побочных явлениях или взаимодействиях, строго регламентируемые клинические исследования IV фазы и наблюдательные клинические исследования. При проведении клинических исследований требуется выявление причинно-следственных связей между нежелательным явлением и применением препарата. Все случаи, когда обоснованность предполагаемой причинно-следственной связи нежелательного явления с применением препарата подтверждается ответственным медицинским специалистом либо спонсором, рассматриваются как нежелательные лекарственные реакции.
ям, ссылаясь на то, что нередко эти сведения оказываются маневром конкурентов, а не результатами тщательных проверок. Например, изучив вопрос по безопасности мета-мизола (Анальгина), эксперты Формулярного комитета не нашли в мировой литературе убедительных доказательств высокой токсичности и способности вызывать агранулоцитоз, приписываемых ему. Последнее осложнение действительно часто связывают с приемом Анальгина, но ведь и Анальгин принимают практически все жители страны. Если говорить о частоте осложнений, то она оказывается такой же, как и у других лекарств. Поэтому метами-зол не отнесен к негативному списку лекарств.
В.К.Лепахин, член-корр. РАМН, эксперт ВОЗ
Эффективность и безопасность препарата в полной мере определяется при широком медицинском применении. Поэтому часто после регистрации препарата проводятся т.н. постмаркетинговые или наблюдательные клинические испытания.
В некоторых странах регуляторные органы требуют проведения таких испытаний, во многих странах это инициатива самой фирмы-производителя. Нужно сказать, что серьезные фирмы заинтересованы в том, чтобы как можно скорее определить возможные негативные реакции, поскольку поздно выявленные проблемы с лекарствами могут вылиться в огромные штрафы, убытки, судебные разбирательства. Поэтому они по своей инициативе очень часто
проводят широкие постмаркетинговые исследования, на основании которых уточняются данные о переносимости препарата и его эффективности. Регуляторными документами Европейского совета рекомендуется проведение постмаркетинговых исследований в целях выявления неблагоприятных побочных реакций, особенно редких, непредвиденных, т.е. тех, которые не отражены в инструкции по применению. В результате проведения исследований IV фазы часто происходит коррекция инструкции, вводятся какие-то дополнительные данные о противопоказаниях, возможных побочных эффектах или неблагоприятных реакциях, о взаимодействии лекарственных препаратов, приводящих к разным осложнениям.
Сейчас у нас воссоздается система фармаконадзора. Год назад при Росздравнадзоре был создан Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС, организованы 34 региональных центра. За прошлый год мы получили в несколько раз больше сообщений о неблагоприятных побочных реакциях, чем в предыдущие годы. Однако следует отметить, что за это время нами не было получено сообщений о неблагоприятных реакциях, выявленных в результате проведения по-стрегистрационных испытаний. За рубежом подобные центры получают сообщения от фирм-производителей, и эти сведения лежат в основе предпринимаемых ими мер по обеспечению безопасности лекарственной терапии. Мы также направили в Росздравнадзор несколько предложений по внесению определенных изменений в инструкции по применению, связанных именно с безопасностью лекарств.
Ф
13
2009 март РШШ1ШМ
ЗА ПРИМЕНЕНИЕМ ЛС
таблица И Различия классических клинических исследований и наблюдений
за применением ЛС в рутинной клинической практике
Клинические исследования I—IV фаз Наблюдательные исследования
Основные характеристики
Постановка цели Поиски объективных научных доказательств эффективности и безопасности ЛС перед регистрацией и уточнение зарегистрированных характеристик после нее Исследование определенных аспектов результатов применения зарегистрированного ЛС в условиях рутинной практики
Условия проведения Четко заданные параметры лечения и проведения клинического исследования Чистое воспроизведение и документация наблюдений применения ЛС в популяции
Основные исследуемые показатели Эффективность и безопасность Эффективность, безопасность, качество жизни, комплаенс
Дизайн Как правило, проспективное сравнение нового ЛС, лекарственной формы или вида введения в сравнении со стандартной (традиционной рутинной) терапией; в большинстве случаев рандомизированное, слепое или двойное слепое Проспективное или ретроспективное наблюдение за применением ЛС, иногда в сравнении с несколькими активными веществами, дозами и пр.; без рандомизации и «ослепления»
Препарат сравнения Традиционная фармакотерапия или, при определенных обстоятельствах, плацебо Возможен, но не обязателен
Оценка качества жизни Иногда в качестве дополнительного показателя Часто является конечной точкой исследования
Масштаб исследования Как правило, от сотен до тысяч пациентов. Определенное число клинических баз в сравнении с наблюдательными исследованиями Как правило, возможно большее число пациентов (иногда до десятков тысяч). Число баз не ограничено
Контингент пациентов Ограничен критериями включения, невключения и исключения в соответствии с протоколом, гомогенный Гетерогенный, не ограничен условиями исследования
Включение пациентов До применения исследуемого препарата После применения исследуемого препарата
Условия проведения в РФ
Информированное согласие пациентов Обязательно Не требуется, но желательно
Соблюдение конфиденциальности персональных данных пациентов Обязательно Обязательно
Одобрение Комитета по этике Обязательно Желательно, но в законодательстве такого требования нет
Разрешение регуляторного органа на проведение исследования Разрешение Росздравнадзора Не требуется
Предоставление отчета о результатах в регуляторные органы Обязательно Не требуется
Наблюдательные клинические исследования, не будучи строго регламентированными, служат важным источником сведений о безопасности применяемых препаратов. В этих исследованиях отсутствуют т.н. критерии включения и исключения, по которым четко дифференцируется контингент пациентов-участников. Осо-
бенностью подобных исследований является их неинтервенционность, означающая, что лечащий врач не получает указаний, как и кому следует проводить лечение. В этом случае врач должен проводить лечение с использованием наблюдаемых препаратов без чьих-либо указаний. Эти обстоятельства имеют
большое значение, т.к. только так можно гарантировать, что собранные данные являются реальной картиной повседневного лечения, а не находятся под влиянием определенных норм или ограничений. Именно наблюдательные исследования применения ЛС являются надежным и безотказным инструментом, позволяю-
17282627
14
главная тема. наблюдения за лс: подозрения и доказательства
РШШииМ 2009 март
щим среди большого числа пациентов выявить, действует ли лекарственный препарат в соответствии с ожидаемым, если его не принимать в нужное время, как нередко случается в повседневной практике; узнать, столь же надежно ЛС, как показали клинические исследования, если его принимать очень длительное время; оказывает ли оно такое же действие спустя несколько лет после получения допуска, если его принимать с другими, реже назначаемыми или позже разрешенными препаратами, или при этом возможны неожиданные взаимодействия; так же безопасен лекарственный препарат, если врач в повседневном лечении меняет дозировку. В России фармкомпании спонсируют проведение значительного числа пост-маркетинговых исследований, целями которых являются выявление отличий нового лекарственного препарата от других препаратов в данной фармгруп-пе, сравнение его эффективности с присутствующими на рынке аналогами и демонстрация его фармакоэкономи-ческих преимуществ. При этом результаты исследований могут быть как по-
ложительными, так и отрицательными. Однако широко публикуются, как правило, лишь данные, свидетельствующие в пользу препарата компании-спонсора исследования.
В других странах таким явлениям активно препятствуют регуляторные органы и ассоциации производителей. Одним из эффективных методов борьбы с утаиванием результатов является требование предоставления сведений о начатом исследовании в регистр, доступные на сайтах многих ассоциаций. Создание подобного регистра клинических исследований в нашей стране также могло бы обеспечить доступ к информации об исследованиях, однако пока о таком российском проекте ничего не известно. Между тем Росздрав-надзор опубликовал Информационные письма №01И-49/09 от 05.02.2009 «О предоставлении информации о выявленных неблагоприятных побочных реакциях на ЛС» и №11И—53/09 от 09.02.2009 «О непредоставлении информации о неблагоприятных побочных явлениях», в которых звучат требования предоставления информации о
серьезных неблагоприятных явлениях на какой-либо исследуемый препарат всем участвующим в исследованиях данного препарата исследователям и организациям, а также в Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития и Комитет по этике. Сообщать необходимо обо всех серьезных неблагоприятных явлениях, зарегистрированных во всех странах в рамках всех клинических исследований на ЛС, получившие разрешение на проведение клинических испытаний в Российской Федерации. Если ЛС разрешено для применения в других странах, необходимо представлять Периодические обновляемые отчеты по безопасности (Р8Ш).
Учет всех результатов исследований имеет значение для регуляторных органов, формулярных комитетов разного уровня и для каждого пациента, поскольку влияют на принятие решения о применении препарата и включении его в различные списки и перечни.
Ф
