CC BY
168
8 ЖР ршшиим
_20 12_
А.С.КОЛБИН, д.м.н., профессор, руководитель регионального Центра мониторинга безопасности лекарственных средств по С.-Петербургу и Северо-Западному федеральному округу; К.А.ЗАГОРОДНИКОВА, к.м.н. доцент; А.Т.БУРБЕЛЛО, д.м.н., профессор
ФАРМАКОНАДЗОР В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ И В ОБЪЕДИНЕННОЙ ЕВРОПЕ В СВЕТЕ НОВОЙ ДИРЕКТИВЫ ЕВРОСОЮЗА. ЖДУТ ЛИ НАС ИЗМЕНЕНИЯ?
В статье рассмотрены основные этапы развития системы фармаконад-зора в Российской Федерации. Указаны нормативные акты и законы, на основании которых происходил и происходит мониторинг безопасности лекарственных средств. Выделены основные участники процесса, в т. ч. региональные центры мониторинга безопасности лекарств, а также держатели регистрационных удостоверений. Далее, рассмотрена система фармаконадзора в Евросоюзе и его регулирующие структуры. Основным аспектом статьи является подробный анализ изменений в законодательстве о фармаконадзоре в Евросоюзе. Это, прежде всего, создание нового комитета, обновленные требования к держателям регистрационных удостоверений, создание файла системы фармаконадзора, подготовка модулей надлежащей практики по фармаконадзору, попытка улучшения качества получаемой информации, оптимизация анализов отчетов, открытость информации, обязанности стран-членов Евросоюза. Рассмотрен вопрос о том, отразятся ли новые изменения в Евросоюзе на территории РФ. Указаны основные проблемы и пути их решения.
Ключевые слова: нежелательная побочная реакция, лекарственное средство, фармаконадзор, Директива, Евросоюз, Российская Федерация
В соответствии с определением Всемирной организации по здравоохранению (ВОЗ, 2002 г.), фармаконадзор — это наука и деятельность, направленные на выявление,
оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных (нежелательных) побочных реакций (НПР) и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами
(ЛС). Отмечается, что крайне необходимым является осуществление фармаконадзора во все периоды жизни лекарства — на предрегис-трационном этапе и, что еще более значимо, на этапе после регистрации. Поскольку наблюдение за эффектами ЛС в разных условиях применения является важнейшим источником получения новой информации о них, важно, чтобы в сборе этой информации участвовали и представители фармацевтической индустрии, и государственные регулирующие органы, и непосредственно работники сферы здравоохранения.
• СТАНОВЛЕНИЕ
СИСТЕМЫ ФАРМАКОНАДЗОРА
В СССР И В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Key words: adverse drug reaction, medication, pharmacovigilance, Directive, European Union, Russian Federation
The paper concerns major steps of pharmacovigilance system development in Russia. Key regulative documents in adverse drug reaction monitoring system are discussed. Major process participants including regional centers and marketing authorization holders are highlighted. Regulating aspects of pharmacovigilance in European Union are discussed further. Main focus of the paper is the thorough analysis of legislative changes regarding pharmacovigilance. It is mostly new scientific committee establishment, renewed requirements for marketing authorization holders, new documentation and the document regarding good pharmacovigilance practice, quality improvement of pharmacovigilance information, optimization of the system, transparency and roles of pharmacovigilance system participants. Possible influence of the new changes in European Union on Russia is discussed including major problems and wais to solve them.
A.S.KOLBIN, MD, Prof., Director of the regional center for monitoring the safety of medicines for St. Petersburg and the North-West Federal District, K.A.ZAGORODNIKOVA, MD, A.T.BURBELLO. PHARMACOVIGILANCE IN THE RUSSIAN FEDERATION AND IN INCORPORATED EUROPE IN THE LIGHT OF THE NEW INSTRUCTION OF THE EUROPEAN UNION. CAN WE EXPECT CHANGES?
Система фармаконадзора на территории CCCР была создана сразу после сообщения Lenz и Mcbride о талидомидо-вой эмбриопатии [1, 2]. Примерно в это же время ВОЗ была инициирована международная программа по безопасности лекарств. В 1967 г. принята резолюция Всемирной ассамблеи здравоохранения (ВАЗ) (WHA 20.51), положившая начало международной системе мониторинга безопасности лекарств. В то же время в 1969 г. в СССР был создан Отдел учета, систематизации и информации о побочном действии ЛС, ставший впоследствии Всесо-
юзным организационно-методическим центром по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ) [3]. Этот центр в целом выполнял все те функции, которые возлагаются на систему мониторинга безопасности лекарств сейчас, — выявление и регистрация побочного действия ЛС, анализ и систематизация данных по НПР отечественных и зарубежных ЛС, предоставление обобщенных материалов уполномоченным органам для принятия оперативных мер по изменению инструкций по применению или запрету применения ряда ЛС, организация работы по широкому ознакомлению медицинской общественности с вопросами побочного действия ЛС и профилактике их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области [4]. В дальнейшем, после упразднения этого центра в 1991 г., к необходимости контроля НПР лекарств обратились уже законодательно. В 1998 г. Федеральным законом «О лекарственных средствах» №86-ФЗ была введена «обязанность субъектов обращения лекарств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарств с другими средствами» [5]. В этот период времени, благодаря инициативе В.К.Лепахина, в то время руководителя Федерального центра по контролю безопасности лекарств, в РФ начала формироваться сеть региональных центров мониторинга безопасности ЛС (РЦ МБЛС). Тем не менее система сбора информации о НПР была несовершенной, и ее большим недостатком в РФ, так же как и во всем мире, была низкая осведомленность и активность работников здравоохранения (врачи, фармацевты, провизоры, огранизаторы здравоохранения). В 2008 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) был выпущен целый ряд рекомендательных (именно рекомендательных) писем по организации системы фар-маконадзора в РФ. Они регламентировали создание РЦ МБЛС (письмо от 29.01.08 №01И-29А/08), их организацию и функции (письмо от 07.10.08 №01И-653/08), детальный порядок осуществления сбора и обработки информации о побочных эффектах ле-
карств с опорой на регионы (письмо от 22.07.08 №01И-455/08). Был также предложен механизм сообщения о НПР в виде формы-извещения (письмо от 15.08.08 №01И-518/08). Одновременно с этим был создан прямой механизм сообщения о НПР, минуя стадию территориального анализа и принятия решений, путем сообщения информации во всероссийскую базу данных Росздравнадзора (письмо от 02.12.08 №01И-752/08). Это письмо рекомендовало также обеспечивать доступность основного инструмента фармаконадзора — извещения о НПР в каждой медицинской стационарной и амбулаторной карте. В настоящее время можно ретроспективно оценить данный шаг как самый радикальный и, скорее всего, высокоэффективный. Однако механизм в должной мере запущен не был. Только единичные ста-
ционары пошли по рекомендациям Росздравнадзора. Несмотря на успешное развитие РЦ МБЛС, которые могли своевременно выявлять проблемы безопасности лекарств на местах, вести разъяснительную работу, проводить собственную экспертизу полученных сообщений, это экспертное звено было фактически изъято из действующей системы фармаконадзора РФ письмом Росздравнадзора от 28.11.11 №04-1192/11 об отзыве предыдущих писем за исключением последнего (от 02.12.08 №01И-752/08). Функции мониторинга безопасности лекарств и экспертизы приобрели строго централизованный характер.
• НОВЫЕ ПРАВИЛА В РФ
С сентября 2010 г. обращение ЛС регулирует Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В нем безопасность ЛС упоминается как причина для отказа/прекращения регистрации ЛС. Помимо этого, статьи 64—66 гл. 13 посвящены непосредственно «мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории РФ». Вслед за ним приказом от 26.08.10 №757н был утвержден порядок осуществления мониторинга безопасности продуктов для медицин-
✓
ского применения, где была описана централизованная процедура регистрации и экспертизы НПР. Главная роль отводилась Росздравнадзору, который должен действовать с помощью электронной базы данных в тесном взаимодействии с Минздравсоцразвития России. Среди источников получения информации о НПР лекарств указаны сообщения от физических лиц (в т. ч. пациентов), юридических лиц, осуществляющих деятельность при обращении ЛС, периодических отчетов по безопасности ЛС предоставляемых держателями регистрационных удостоверений ЛС, информация, полученная при выполнении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения. Роль РЦ МБЛС до сих пор четко не освещена. В то же время ежемесячные отчеты из регионов для Росздрав-надзора и Министерства здравоохранения готовят именно РЦ МБЛС. Помимо этого, упомянутый Порядок содержит отсылку к информации о НПР, полученной от производителей. Фармаконадзор в компаниях-производителях ЛС или держателях регистрационных удостоверений (РУ) регламентируется наиболее гармонизированным с международным законодательством «Руководством по организации системы мониторинга безопасности ЛС (фарма-конадзора) в компаниях-производителях лекарств или держателях РУ (утв. Росздравнадзором 05.10.09). Несмотря на . то что требования к / предоставлению до/ . кументов по мониторингу безопасности регистрируемого ЛС отсутствуют в №б1-ФЗ, данное руководство описывает необходимый принцип организации фармаконадзо-ра в компаниях-держателях РУ. В нем прописана обязанность производителей ЛС представлять детальную схему фармаконадзора: наличие уполномоченного по фармаконадзору, структуру отдела по фармаконадзору, базу данных по фармаконадзору, информацию о тренингах по фармаконадзору, планы управления рисками, периодические отчеты по безопасности ЛС, предоставляемые в строго установ-
ленные сроки, что является непосредственным отражением существовавшей Европейской системы. В такой организации фармаконадзора можно увидеть черты гармонизации российского законодательства с европейским. Так, в Евросоюзе (ЕС) все сообщения о НПР лекарств регистрируются в единой электронной базе данных Eudravigilance (http://eudravigi-lance.ema.europa.eu).
• СИСТЕМА
ФАРМАКОНАДЗОРА В ЕС
В ЕС система фармаконадзора регулируется следующими структурами: уполномоченные органы по регуляции обращения лекарств в странах — членах ЕС, Европейская комиссия как уполномоченный орган по вопросам обращения ЛС, разрешенных к применению централизованно, и Европейское агентство по лекарственным средствам (ЕМА), структура, ответственная за препараты, зарегистрированные в ЕС, и за координацию работы системы. В составе ЕМА имеется Рабочая группа по фармаконадзору, консультирующая Комитет по медицинским продуктам, используемым у человека. В ее функции входила задача выявления сигналов из спонтанных сообщений о побочных эффектах ЛС, рекомендации по подтверждению и оценке рисков, оценка рисков, мониторинг регулирующих процедур, установление стандартов и методологий для обеспечения должной практики фармаконадзора, координирование действий внутри ЕС и за его пределами. Проводя аналогии с российской системой можно сказать, что аналогом ЕМА в аспекте фармако-надзора является Росздравнадзор, а аналогом рабочей группы по фарма-конадзору выступает в нашей стране подчиненный не Росздравнадзору, а Минздравсоцразвития России центр экспертизы безопасности ЛС в составе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». В последние годы можно было часто увидеть в официальных публикациях ЕМА сообщения о том, что в ЕС назрела необходимость усиления мер в отношении безопасности ЛС. Статисти-
ка показывала, что 5% госпитализаций связаны с НПР лекарств [6]. Побочные действия ЛС являются пятой по частоте причиной внутри-больничных смертей в Европе. Согласно той же статистике ЕС, ежегодно неблагоприятные побочные реакции лекарств являются причиной 197 000 смертей и стоят ЕС 79 млрд. евро в год [6].
• ИЗМЕНЕНИЯ В ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВЕ ЕС
В декабре 2010 г. Европейский парламент и Европейский совет приняли новую Директиву о фармаконадзоре и Постановление по его реализации [7, 8]. ЕМА называет этот закон самой большой переменой в регулировании медицинских продуктов для человека с 1995 г., когда, собственно, было организовано само Агентство. Новый закон вступил в силу с июля 2012 г. Непосредственными предпосылками его создания было независимое исследование «Анализ системы фармаконад-зора в европейском сообществе», проведенное по заказу Еврокомиссии в 2005 г. [9]. По результатам исследования было проведено публичное обсуждение, и на основании отзывов общественности в 2007 г. Еврокомиссия заключила, что необходим пересмотр существующих директив [10]. Внесение изменений было обосновано необходимостью уменьшить степень влияния НПР на здоровье и оптимизировать применение лекарств. Основными целями изменений были названы определение четких ролей и уровней ответственности, обеспечение научной обоснованности фарма-конадзора, формирование опережающей стратегии в планировании фар-маконадзора, уменьшение дублирования работы, интеграция пользы и риска, усиление точности и быстроты принятия решений ЕС, активное вовлечение в фармаконадзор пациентов и специалистов здравоохранения, увеличение прозрачности процедур и ответственности участников фарма-конадзора, обеспечение более полной информации о ЛC как для специалистов, так и для широкой общественности.
✓
♦ Ключевые изменения, привнесенные директивой
Новая директива существенно расширяет область ответственности фармаконадзора. С самого начала бросается в глаза изменение в определении основного предмета фармаконадзора — неблагоприятной реакции. Теперь она касается непредвиденного и неблагоприятного ответа на применение лекарств не только по показаниям, но и при использовании их не по назначению, неправильном использовании, злоупотреблении и т. д. Соответственно, усиливается и контроль над всеми возможными способами применения ЛС — держатели РУ отныне должны фиксировать не только случаи выявления НПР, но и все случаи применения лекарств не должным образом — по незарегистрированным показаниям, с нарушением доз и режимов приема, случаи злоупотребления. Эту информацию европейские производители ЛС, по всей вероятности, будут собирать во всем мире. Безусловной целью является изучение как можно большего числа граней безопасности лекарств — тех, которые не могли быть изучены в ходе клинических испытаний, где применение ЛС строго подчинено протоколу. Поскольку объем работы существенно возрастает, директива предусмотрительно отмечает необходимость адекватного финансирования деятельности по фармаконад-зору и предлагает механизм в виде увеличения сборов с держателей РУ.
♦ Новый комитет
Принципиальным изменением является создание нового научного комитета в составе ЕМА — комитет по оценке рисков в фармаконадзоре (Pharmaco-vigilance Risk Assessment Committee). Согласно новой директиве этот комитет должен взять на себя экспертные функции, ранее возлагавшиеся на рабочую группу по фармаконадзору, и многие другие. Комитет по медицинским продуктам для применения у человека — основной комитет, регулирующий применение лекарств в ЕС, должен теперь целиком полагаться на анализ, проведенный именно этой но-
вой структурой, и прислушиваться к предложенным ей рекомендациям. В состав нового комитета входит по одному основному и одному альтернативному представителю каждого члена ЕС, а также Норвегии и Исландии, 6 независимых научных экспертов, выбранных Еврокомиссией, основной и альтернативный представитель от специалистов здравоохранения и основной и альтернативный представитель от общественных организаций пациентов, выбранных Еврокомиссией при участии Европарламента. На каждом заседании Комитета должен присутствовать официальный представитель ЕМА Агентство дает следующее официальное описание комитета: «Комитет отвечает за анализ всех аспектов управления рисками препаратов для применения у человека, что включает выявление, анализ, минимизацию и обсуждение, связанные с рисками неблагоприятных реакций, принимая во внимание терапевтические эффекты препаратов. Комитет также отвечает за дизайн и оценку пострегистрационных исследований безопасности лекарств и аудит в фармаконадзоре. Основная обязанность комитета — подготавливать рекомендации по всем вопросам, относящимся к деятельности в рамках фармако-надзора препаратов для применения у человека и системам управления рисками, включая мониторинг эффективности этих систем. Комитет предоставляет эти рекомендации Комитету по медицинским продуктам для применения у человека и Координационной группе по взаимному признанию и децентрализованным процедурам, секретариату ЕМА и при необходимости Исполнительному комитету Еврокомиссии». В его функции входит анализ данных фармаконадзора, проводимого на пред- и пострегистрационном этапе,
анализ периодических отчетов по безопасности, анализ и согласование планов управления рисками, внесение предложений по необходимым мероприятиям в случае, если возникли подозрения в небезопасности продукта. А также анализ и одобрение или отклонение протоколов пострегистрационных исследований безопасности, определение частоты предоставления периодических отчетов по безопасности держателями РУ, разработка и обнародование списка медицинских продуктов, требующих дополнительного мониторинга. Таким образом, вновь созданный, седьмой, научный комитет агентства получает всю полноту ответственности и экспертного доверия по вопросам как планирования фармаконадзора, так и оценки данных, получаемых в результате его проведения, и является средоточием важных нововведений.
♦ Требования к держателям РУ. Файл системы фармаконадзора
Вторым ключевым аспектом в новой директиве декларируется четкое разъяснение обязанностей и ответственности всех
\ участников фармако-
надзора и улучшение координации действий для принятия более быстрых и эффективных решений. Так, держатели РУ должны спланировать и наладить систему фармако-надзора за одним или более из своих продуктов и предоставлять описание этой системы при регистрации ЛС. В директиве введено принципиально новое понятие — основной файл системы фармаконадзора — детализированное описание системы фармако-надзора в отношении одного или нескольких продуктов. Каждый держатель РУ обязан создать такой файл для каждого из своих ЛС или других изделий, применяемых в медицине. Файл
должен быть доступен по запросу в любое время. Помимо основной информации о безопасности продукта и плана управления рисками, файл должен содержать результаты постоянно проводимого держателем РУ аудита фармаконадзора. Держатель РУ несет ответственность за поддержание в актуальном состоянии информации, содержащейся в файле. Файл должен отражать результаты постоянного аудита фармаконадзора и описание спланированных и предпринятых при необходимости мероприятий по уточнению и минимизации рисков. Важным является то, что ответственность по сбору информации, таким образом, не ограничивается ЕС. Держатели РУ обязаны сообщать обо всех ограничениях на продукт, введенных в других странах, а также о положительных и отрицательных результатах любых исследований, а также случаях использования ЛC вне показаний.
✓
Помимо сбора информации держатели РУ должны быть в постоянной готовности к проведению неинтервенционных пострегистрационных исследований. Новая директива предусматривает обязанность держателей РУ проводить такие исследования, посвященные не только изучению безопасности, но и дополнительному изучению эффективности своих ЛС в любое время по запросу регулирующих органов. Подобные исследования должны проводиться и для оценки эффективности мер, предпринятых для минимизации рисков. Возможность выполнения этих новых требований подтверждается предоставлением подробной информации о квалифицированных ответственных за фармаконадзор.
♦ Модули надлежащей практики по фармаконадзору
Для эффективного осуществления фармаконадзора в рамках введенных требований директива обозначает необходимость установления одинаковых условий и требований к качеству проведения фармаконадзора всеми участниками системы. Поэтому одновременно с директивой Европейское медицинское агентство подготовило 16 модулей надлежащей практики по
фармаконадзору. К настоящему моменту опубликовано и публично обсуждаются 11 из 16 [12]. Каждый модуль разъясняет все детали ключевых моментов обновленной директивы — система фармаконадзора, основной файл фармаконадзора, периодические отчеты по безопасности, пострегистрационные исследования, сообщение о неблагоприятных побочных реакциях и др. Европейские модули существенно отличаются от правил надлежащей практики фармаконадзора, опубликованных в 2005 г. Американским управлением по контролю качества пищевых продуктов и ЛС (FDA) [13]. Во-первых, объемом. Американский файл содержит 23 страницы текста, а Европейские модули исчисляются сотнями страниц. Кроме того, Европейское руководство отличается более строгой директивностью высказываний, которые в то же время имеют законодательную силу, что уже было подвергнуто критике со стороны некоторых специалистов в области фар-маконадзора [14].
♦ Качество
получаемой информации
Достижением новой директивы является попытка улучшить качество получаемой информации. Держатели РУ обязаны проводить мониторинг опубликованных в научной литературе данных о сво ем продукте и о других продуктах со сходными показаниями. На этой основе необходимо будет своевременно вносить изменения в анализ соотношения польза/риск для своего ЛС с учетом новых, возможно, более безопасных альтернатив, анализировать результаты проведенных клинических исследований в свете новых научных парадигм, модернизировать в свете современного состояния науки планы управления рисками и дизайн постмаркетинговых исследований безопасности своих продуктов. Директива заявляет: «Опыт показал, что требования к держателям РУ по проведению фармаконадзора должны быть более четкими. Держатели РУ должны отвечать за постоянный мониторинг безо-
пасности своих медицинских продуктов, за информирование регулирующих органов обо всем, что может повлиять на регистрацию ЛС, и за поддержание актуальности сведений о продукте. Поскольку медицинский продукт может быть использован не по зарегистрированным показаниям, держатели РУ ответственны за предоставление всей полноты информации — результаты клинических исследований, других исследований, а также информации о любых случаях использования препарата не по показаниям. Любая новая информация должна быть учтена при продлении регистрации ЛС».
♦ Механизмы мониторинга безопасности лекарств
Еще одной значимой особенностью новой директивы является оптимизация механизмов осуществления мониторинга безопасности ЛС. Облегчение сбора спонтанных сообщений обеспечивается тем, что все сообщения без исключения должны регистрироваться в единой базе данных ЕС — Eudravigilance. Текст директивы звучит таю «С целью упростить сообщение о подозреваемых побочных реакциях члены ЕС и владельцы РУ должны сообщать об этих реакциях только в общую базу данных ЕС по фармаконадзору (Eudravigilance database). Устройство этой системы должно позволять немедленно передавать информацию, полученную от держателей РУ, членам ЕС, на территории которых была зарегистрирована реакция». Таким образом, система будет уведомлять страны ЕС обо всех подозреваемых НПР, чтобы они могли самостоятельно проводить идентификацию сигналов. С этим упрощением связано оптимизирующее изменение к требованиям по составлению периодических отчетов о безопасности лекарств. Теперь в этих отчетах не нужно перечислять все зарегистрированные НПР, поскольку все они должны быть уже зарегистрирова-
ны в базе данных. Вместо этого периодические отчеты должны содержать в себе анализ соотношения польза/риск на основе всей накопленной к этому времени информации.
♦ Координационная группа
Оптимизации фармаконадзора на этапе регистрации лекарств способствуют нововведения, касающиеся координационной группы. Координационная группа была введена в предыдущей версии директивы [11] для анализа вопросов регистрации лекарств на территории более чем одного государства ЕС. В новой версии звучит следующее: «С целью обеспечения тесного взаимодействия между странами ЕС в области фармаконадзора следует расширить обязанности координационной группы и включить в них рассмотрение вопросов, связанных с фармаконадзо-ром за всеми медицинскими продуктами, зарегистрированными на территории ЕС. Для этого координационная группа должна быть усилена путем принятия четких правил и порядков достижения соглашений. Во избежание двойной работы координационная группа должна определить одного ответственного за мониторинг безопасности продукта, зарегистрированного более чем в одной стране. Координационный совет должен принять соглашение по внесению необходимых мер во всем ЕС».
♦ Анализ отчетов о НПР
Оптимизируется и процедура анализа периодических отчетов о безопасности. Уменьшению бюрократических процедур способствует электронное принятие документов. Анализироваться они должны так, чтобы анализ одной и той же субстанции не проводился одновременно, что означает, что производители дженериков могут не подавать такие отчеты (важный аспект). Любые изменения в регистрационную документацию, предложенные по результатам анализа периодических отчетов, должны проходить централизованную процедуру для гармонизации внесения соответствующих изменений на территории всего ЕС.
✓
ф Открытость информации о мониторинге
Следующим ключевым нововведением является достижение открытости информации о мониторинге безопасности ЛС. ЕМА должно составить перечень лекарств, подлежащих дополнительному пострегистрационному мониторингу. К таким ЛС будут относиться все новые субстанции и биологические продукты, включая биоаналоги. Новшеством является то, что листки-вкладыши в упаковку таких продуктов будут помечены специальным знаком — «черным квадратом», а перечень таких препаратов будет постоянно обновляем и доступен в сети Интернет. Директива предусматривает глобальный пересмотр информационных листков к ЛС в ближайшее время после вступления ее в законную силу. «Европейская комиссия должна в сотрудничестве с Европейским медицинским агентством, уполномоченными представителями стран, после консультаций с организациями, представляющими врачей, пациентов, потребителей, специалистов страховой системы и других заинтересованных сторон, предоставить в парламент ЕС отчет о содержании информационного листа к лекарству, его пользы для работников здравоохранения и пациентов. При необходимости, после такой оценки, Комиссия должна внести предложения по изменению информации». Большей прозрачности системы фармаконадзо-ра должна способствовать обязанность стран-членов ЕС создать и поддерживать работу web-порталов, посвященных ЛС, а держатели РУ обязаны своевременно предоставлять информацию о безопасности и эффективности лекарств для публикации на этих порталах. В целом в новой директиве однозначно определено, что пациенты должны участвовать в фармаконадзоре. Директива говорит: «Правила ЕС в отношении фар-маконадзора должны опираться, как и прежде, на решающую роль специалистов здравоохранения, а также прини-
мать во внимание роль пациентов. Поэтому следует поощрять сообщение о подозреваемых побочных реакциях как врачей, так и пациентов, и предоставлять им инструменты для этого». Члены ЕС обязаны стимулировать врачей, фармацевтов и пациентов сообщать о НПР. Они обязаны предоставлять пациентам альтернативные способы сообщения о безопасности ЛС, информировать о состоянии фармаконадзора с помощью публикаций на web-сайтах и другими способами.
Тенденция к публичности данных будет развиваться. Так, планируется проведение публичных слушаний по оценке данных фармаконадзора, а на сайте базы данных Eudravigilance сделано официальное заявление о том, что пациенты получат доступ к прямому сообщению о НПР на лекарства.
♦ Обязанности стран-членов ЕС
В директиве введено определение системы управления рисками — комплекс мероприятий в области фармаконад-зора, направленный на выявление, характеристику, предотвращение и минимизацию рисков, связанных с медицинскими продуктами, а также эффективность этих мер. Такой план обязаны поддерживать страны-члены ЕС. «Члены ЕС должны наладить систему фармаконадзора для сбора информации, полезной для мониторинга за медицинскими продуктами, включая информацию о подозреваемых побочных эффектах при применении лекарств по показаниям, а также вне показаний, включая передозировку, неправильное использование, злоупотребление, медицинские ошибки, а также побочные эффекты, связанные с воздействием препарата из внешней среды. Члены ЕС должны обеспечить качество работы системы путем отслеживания исходов побочных эффектов.
С этой целью члены ЕС должны наладить постоянно действующую систему на основе профессионального экспертного анализа». Для оптимизации деятельности директива предусматривает возможность делегировать часть задач по фармаконадзору другим членам ЕС, на территории которых зарегистрировано данное ЛС. Информирование обо всех полученных данных должно осуществляться централизованно через вновь созданный Комитет по оценке рисков. Помимо перечисленных обязанностей страны-члены ЕС должны создавать и поддерживать web-pecyp-сы, посвященные безопасности зарегистрированных на их территории ЛС, разрабатывать механизмы и стимулировать заполнение карт-извещений о НПР врачами и пациентами. Также на страны-члены ЕС возлагается обязанность наказывать участников фармацевтического рынка, не подчиняющихся требованиям данной директивы. Правда, какие наказания будут применены, остается не совсем ясным.
• ОТРАЗИТСЯ ЛИ НОВАЯ ДИРЕКТИВА НА РФ?
C одной стороны, безусловно — да. Директива предусматривает сбор информации обо всех случаях НПР и неадекватного использования лекарств во всех странах, где зарегистрировано ЛС. В числе источников информации могут оказаться и российские пациенты.
C другой стороны, существующая в РФ система требований к регистрации и пострегистрационному наблюдению за ЛС (обозначенная в нескольких общих фразах) окажется оторванной от Европейских норм. Вероятнее всего, в нашей стране потребуется предпринять серьезные меры по детализации и гармонизации требований к системе фар-маконадзора. Несмотря на то что аналог единой базы данных для регистрации НПР, а также центр экспертизы в РФ существуют, полностью отсутствует механизм стимулирования спонтанных сообщений. Нет четко обозначенной
✓
✓
роли РЦ МБЛС, в то время как такие центры могли бы выступать официальными представителями системы фар-маконадзора в регионах. Такие центры способны выполнять на местном уровне информационные, стимулирующие функции, оперативную детекцию сигналов и мониторинг локального состояния фармаконадзора. Вразрез с существующим законодательством пойдет и предоставление периодических отчетов по безопасности лекарств — это будет касаться различий в сроках предоставления отчетов и необходимости предоставления отчетов держателями РУ генерических ЛС. Очевидна появляющаяся возможность получать достоверную информацию о соотношении риск/польза европейских ЛС, зарегистрированных на территории РФ, которая будет доступна на официальных web-ресурсах ЕС, и экстраполировать эти данные на зарегистрированные в РФ дженерики. Однако при существующем законодательстве в РФ механизм использования такой информации не предусмотрен, что делает уязвимым вопрос безопасности применяемых на территории РФ воспроизведенных средств. Одной из основных сложностей, сопровождающих внедрение новой директивы, называют необходимость привлечения большого количества дополнительных ресурсов — как профессиональных, так и финансовых. Большая часть бремени при этом ложится на держателей РУ. На сегодняшний момент сложно сказать, насколько это отразится на представительстве европейских производителей на российском фармацевтическом рынке. Неоспоримо лишь то, что в условиях тесного взаимодействия РФ и ЕС в ближайшем будущем будут необходимы существенные изменения и подготовка квалифицированных кадров в системе фармаконадзора как на центральном регулирующем уровне, так и на территориальных уровнях.
• ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При выборе ЛС или любой другой технологии, применяемой в медицине, необходимо опираться на четыре основных критерия. Лекарство должно
быть высококачественным, достаточно эффективным, иметь высокий профиль безопасности и удовлетворительные фармакоэкономические показатели. В настоящее время существует единственный механизм полноценного изучения безопасности ЛС — фар-маконадзор. В большинстве стран мира к данному заключению пришли еще в прошлом столетии. Действительно, понимание пришло. Однако реализация механизмов системы фармаконад-зора в разных странах мира остается не гармонизированной. Наиболее «далеко» продвинулись страны ЕС. Особую надежду вселяет новая директива, которая введена в июле 2012 г. Если она будет реально внедрена и начнет работать, это будет существенный прогресс в обеспечении безопасности лекарств и изделий медицинского на-
значения. К сожалению, система мониторинга безопасности лекарств в РФ остается аутсайдером международных процессов. Это вызывает огромное разочарование, учитывая то, что СССР в свое время был лидером данных процессов. Помимо большого количества неясностей и противоречий в законодательной базе, отсутствия системы администрирования и финансирования РЦ МБЛС, не выработаны механизмы стимулирования медицинских работников к вовлечению их в общий процесс мониторинга. Безусловно, данные вопросы должны быть решены в ближайшее время, т. к. РФ позиционирует себя как будущего полноправного игрока на международном фармацевтическом рынке.
✓
Ф
ИСТОЧНИКИ
1. Lenz W., Knapp K Thalidomide embryopathy// Dtsch Med Wochenschr. — 1962;15(87):1232-42.
2. Mcbride W.G. Thalidomide and congenital abnormalities.// The Lancet.— 1961;278(7216):1358.
3. Бабаян Э.А Некоторые аспекты побочного действия лекарств. // «Побочное действие лекарств». — 1976. — Вып. 6. — C. 7—10.
4. Лепахин В.К., Астахова А.В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. — М.: «Когито-центр»». — 2004. — C. 200.
5. Федеральный закон « О лекарственных средствах»» №86-ФЗ от 22.06.1998 г.
6. Fitt H. The new pharmacovigilance legislation: an EMA perspective. — IPA Conference Reinforcing patient safety in Europe. — 2011. Опубликовано онлайн: URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2011/06/WC500107888.pdf (доступ 05.07.12).
7. Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance, Directive 2001/83/EC on the community code relating to medicinal products for human use [online]. URL:http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri= 0J:L:2010:348:0074:0099:EN:PDF (доступ 05.07.12).
8. Regulation (EU) No 1235/2010 of the European Parliament and of the Council of 15 December 2010 amending, as regards pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No 726/2004 laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products [online]. URL: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=0J:L:2010:348:0001:0016:EN:PDF (доступ 05.07.12).
9. Buhrlen B., Reiß T., Beckmann C., et al. Assessment of the European community system of pharmacovigilance. — Stuttgart: Fraunhofer IRB Verlag, 2006.
10. Borg J.J., Aislaitner G., Pirozynski M., et al. Strengthening and Rationalizing Pharmacovigilance in the EU: Where is Europe Heading to?: A Review of the New EU Legislation on Pharmacovigilance.// Drug Saf. — 2011;34(3):187—97.
11. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the community code relating to medicinal products for human use. 2001L0083-EN-30.12.2008-006.001-1 [online].
http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guide-line/2009/10/WC500004481.pdf (доступ 05.07.12).
12. European Medicines Agency Guideline on good pharmacovigilance practices. [online]. URL:http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_lis ting_000345.jsp&mid=WC0b01ac058058f32c#section2 (доступ 05.07.12).
13. US FDA. Guidance for industry: Good pharmacovigilance practices and pharmacoepidemiologic assessment [online]. Available from URL: http://www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/ac/05/briefing/2005-4136b1_02_Good%20Pharmacovigilance%20Practices.pdf (доступ 05.07.12).
14. Edwards R. Good pharmacovigilance practice and the curate's egg.// Drug Saf.— 2012; 35 (6): 429—435.
