CC BY
19© Коллектив авторов, 2013
Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом
С.Х. СЕДЫШЕВ1, В.И. ВАСИЛЬЕВ1, А.М. КОВРИГИНА2, О.А. ЛОГВИНЕНКО1, Е.Б. РОДИОНОВА1, Т.Н. САФОНОВА3, И.В. ГАЙДУК4, А.Ю. СИЛИН5, Д.В. КОМОВ6, Е.Л. НАСОНОВ1
1НИИ ревматологии РАМН, 2Гематологический научный центр Минздрава РФ, 3НИИ глазных болезней РАМН, 4Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава РФ, 5ГКБ №83 ФМБА РФ, 6Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
IgG4-related disease: patient group characterization and rituximab therapy
S.KH. SEDYSHEV1, V.I. VASILYEV1, A.M. KOVRIGINA2, O.A. LOGVINENKO1, E.B. RODIONOVA1, T.N. SAFONOVA3, I.V. GAIDUK4, A.YU. SILIN5, D.V. KOMOV6, E.L. NASONOV1
'Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences; 2Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia; 3Research Institute of Eye Diseases, Russian Academy of Medical Sciences; 4Moscow State University of Medicine and Dentistry; 5City Clinical Hospital Eighty-Three, Federal Biomedical Agency of the Russian Federation; 6N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow
Резюме
Цель исследования. Охарактеризовать группу пациентов с заболеванием, связанным с иммуноглобулином G 4-го подкласса — IgG4 (IgG4-03), в российской популяции и оценить эффективность терапии ритуксимабом. Материалы и методы. В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН 30 больным (16 мужчин, 14 женщин, средний возраст 44 года) поставлен диагноз IgG4-03, который подтвержден результатами определения уровня IgG4 в сыворотке и иммуногистохимического исследования биоптатов с окраской на плазмоциты, секретирующие IgG4. Терапию ритуксимабом получили 7 больных.
Результаты. У 12 (40%) пациентов изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. В случае вовлечения 2 локализаций и более состояние расценивали как многоочаговый фибросклероз (у 33%). У 20 (66,7%) больных выявлены локализованные формы. Среди них наибольшее число пациентов было с псевдотумором глазниц, болезнью Микулича и ретроперитонеальным фибросклерозом. Наиболее распространенными областями поражения оказались глазницы (66,7%), слюнные железы (70%) и лимфоузлы (36,7%). При сравнении уровня IgG4 в сыворотке крови у 28 больных с IgG4^3, у 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез и у 10 здоровых доноров в 1-й группе уровни IgG4 оказались достоверно выше (медиана 2,6 г/л; межквартильный размах от 1,22 до 4,65 г/л; р<0,001). Индекс IgG4/IgG в ткани варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности. При анализе лабораторных показателей выявлены повышение уровня С-реактивного белка (46,7%, средний 39,5 мг/л, норма до 5,0 мг/л), увеличение СОЭ (60%, средняя 37,6 мм/ч), гипергаммаглобулинемия (30%, средний уровень 29,4%, норма 13—22%), ревматоидный фактор (23,3%). После терапии ритуксимабом у всех больных уровень IgG4 снизился до нормы, отмечена положительная динамика по данным методов визуализации (компьютерная томография, магнитно-резонансная томография).
Заключение. IgG4^3 — новая проблема в современной медицине, обусловливающая необходимость мультидисциплинар-ного подхода и дальнейшего изучения. Перспективным методом лечения представляется терапия ритуксимабом.
Ключевые слова: IgG4; заболевание, связанное с IgG4; многоочаговый фибросклероз; болезнь Микулича; ритуксимаб.
Aim. To characterize a group of patients with IgG4-related disease (IgG4-RD) in a Russian population and to evaluate the efficiency of rituximab therapy.
Subjects and methods. In 2009 to 2011, at the Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, 30 patients (16 men and 14 women; mean age 44 years) were diagnosed with IgG4-RD that was confirmed by determination of serum IgG4 levels and immunohistochemical study of biopsy samples stained for IgG4-positive plasma cells. Seven patients received rituximab therapy.
Results. It was assumed at baseline that there were different types of neoplasias in 12 (40%), non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas in 10 (33.3%), Sjogren's syndrome in 5 (16.7%), and Wegener's granulomatosis in 3 (10%). When 2 or more locations were involved, the condition was regarded as multifocal fibrosclerosis (33.3%). Localized forms were revealed in 20 (66.7%) patients. Among them, the largest number of patients was those who had orbital pseudotumor, Mikulicz's disease, or retroperitoneal fibrosclerosis. The most common sites of involvement were orbits (66.7%), salivary glands (70%) and lymph nodes (36.7%). Comparison of serum IgG4 levels in 28 patients with IgG4-RD, 22 patients with Sjogren's disease, salivary and lacrimal gland lymphomas, and 10 healthy controls showed that the concentration of IgG4 was significantly higher in Group 1 (median 2.6 g/l; IQR 1.22—4.65 (p<0.001). Tissue IgG4/IgG ratio varied from 25 to 50% and averaged 38%. A moire-like pattern of varying fibrosis was noted in 83% of cases. Analysis of laboratory data revealed elevated C-reactive protein concentrations (46.7% with a mean of 39.5 mg/l; normal values <5.0 mg/ l), increased erythrocyte sedimentation rate (60% with a mean of 37.6 mm/h), hypergammaglobulinemia (30% with a mean of 29.4%; normal range 13—22%), and rheumatoid factor (23.3%). After rituximab therapy, all the patients showed a decrease of IgG4 levels to the normal levels and positive changes evidenced by visualization techniques (computed tomography, magnetic resonance imaging).
Conclusion. IgG4-RD is a novel problem in modern medicine, which requires a multidisciplinary approach and further study. Rituximab therapy is a promising treatment.
Key words: IgG4, IgG4-related disease, multifocal fibrosclerosis, Mikulicz's disease, rituximab.
АИП — аутоиммунный панкреатит БМ — болезнь Микулича ГКС — глюкокортикостероиды ИЛ — интерлейкин КТ — компьютерная томография ЛУ — лимфоузлы
МеФ — медиастинальный фибросклероз МКР — межквартильный размах МОФС — многоочаговый фибросклероз МРТ — магнитно-резонансная томография
В последнее десятилетие выделена новая нозологическая единица — заболевание, связанное с иммуноглобулином О 4-го подкласса — ¡804 (^О4-СЗ). В него включена группа заболеваний, имеющая два сходных признака. Первый — серологический: повышение в сыворотке крови концентрации ¡804. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из плазмоцитов, секретирующих ¡804, эозинофи-лов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [1]. ¡804-СЗ характеризуется разнообразием клинических проявлений, число которых постоянно пополняется. Встречаются как формы с одной локализацией поражения, так и мультиорганные проявления.
Начиная с 60-х годов ХХ века стали появляться сообщения, в которых выдвигались гипотезы о возможной взаимосвязи группы фиброзирующих заболеваний, таких как склерозирующий панкреатит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный фиброз (РПФ; болезнь Ормонда), медиастинальный фибросклероз (МеФ) [2]. Случаи вовлечения нескольких органов традиционно назывались многоочаговым фибросклерозом (МОФС), относившимся к группе склеродермоподобных заболеваний. В 1995 г. К. УозЫда и соавт. предложили концепцию аутоиммунного панкреатита (АИП) как заболевания, вызывающего сужение протока поджелудочной железы (ПЖ), «сосискообразное» увеличение ПЖ и гистологически характеризующегося фиброзом и плазмоцитарной инфильтрацией, хорошо отвечающее на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [3]. Позднее, в 2001 г. установлена ассоциация АИП с повышением уровня в сыворотке крови ¡804, описана типичная гистологическая картина плазмо-цитарной инфильтрации клетками, секретирующими ¡804, с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита [4,5]. В течение последующих нескольких лет была выявлена связь ¡804 с такими заболеваниями, как МеФ, РПФ, хронический склеро-зирующий сиалоаденит (опухоль Кюттнера), идиопатический воспалительный псевдотумор глазниц (ПТГ) и др. (рис. 1) [6—10]. В 2003 г. Т. Kamisawa и соавт. предложили объединить заболева-
Сведения об авторах:
Васильев Владимир Иванович — д.м.н., проф., в.н.с. лаб. интенсивных методов лечения НИИ ревматологии РАМН Ковригина Алла Михайловна — д.м.н., зав. патологоанатомическим отд-нием ФБГУ «Гематологический научный центр» Минздрава РФ
Логвиненко Оксана Алексеевна — к.м.н., ст.н.с. лаб. интенсивных методов лечения НИИ ревматологии РАМН Родионова Екатерина Борисовна — к.м.н., врач-стоматолог НИИ ревматологии РАМН
Сафонова Татьяна Николаевна — к.м.н., м.н.с. НИИ глазных болезней РАМН
Гайдук Игорь Викторович — к.м.н., доц. каф. факультетской хирургической стоматологии и имплантологии МГМСУ Силин Антон Юрьевич — врач-рентгенолог рентгенологического отделения ГКБ №83 ФМБА РФ
Комов Дмитрий Владимирович — д.м.н., проф., зав. диагностическим отд-нием РОНЦ им. Н.Н. Блохина
Насонов Евгений Львович — проф., акад. РАМН, дир. НИИ ревматологии РАМН
ПЖ — поджелудочная железа ПТГ — псевдотумор глазниц
РПФ — ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда)
РТМ — ритуксимаб
РФ — ревматоидный фактор
СРБ — С-реактивный белок
ТФР-р — трансформирующий р-фактор роста
¡804 — иммуноглобулин 0 4-го подкласса
^04-СЗ — заболевание, связанное с ¡804
ния, ассоциированные с IgG4, в отдельную нозологическую форму — аутоиммунное заболевание, связанное с IgG4 [11]. В течение последующих лет названия данного синдрома неоднократно менялись, в него включались новые патологии, но в феврале 2010 г. группа изучения IgG4 Министерства здравоохранения Японии разработала окончательное название — заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-related disease) и следующие рекомендации по его диагностике [11, 12].
Рекомендации по диагностике IgG4^S
Высокая вероятность наличия IgG4—C3:
1. Симметричное увеличение слезных, околоушных или поднижнечелюстных желез
2. АИП
3. Воспалительный псевдотумор разных локализаций
4. РПФ
Лабораторные признаки:
1. Концентрация IgG4 в сыворотке >1,35 г/л
2. В биоптате индекс клетки IgG4+/клетки IgG+ >40%
Вероятное IgG4-C3
1. Одностороннее увеличение хотя бы одной слезной, околоушной или поднижнечелюстной железы
2. ПТГ
3. Простатит
4. Гипертрофический пахименингит
5. Интерстициальный пневмонит
6. Тиреоидит/гипотиреоз
7. Гипофизит
8. Воспалительная аневризма
В 1892 г. J. von Mikulicz-Radecki описал пациента с массивным симметричным увеличением слезных и всех групп слюнных желез вследствие инфильтрации мононуклеарными клетками без развития «сухого» синдрома [13]. В дальнейшем это состояние было названо болезнью Микулича (БМ). Долгое время БМ считалась одной из форм болезни Шегрена, но, начиная с 60-х годов ХХ века, многие исследования показали четкие клинико-морфо-логические различия данных заболеваний. Обнаружено, что при БМ практически отсутствуют антинуклеарные антитела, не формируется паренхиматозный сиалоаденит, гистологически наблюдается формирование MALT-ткани без лимфоэпителиальных поражений и, соответственно, без развития «сухого» синдрома [14—16]. В 2004 г. M. Yamamoto и соавт. впервые описали ассоциацию БМ с повышением уровней IgG4 в сыворотке и тканях, что привело к включению БМ в состав IgG4-C3, несмотря на то что развитие фиброзных изменений нехарактерно для данной патологии [17].
Этиология IgG4-C3 на данный момент неясна. Среди потенциальных аутоантигенов рассматриваются карбоангидраза II, лактоферрин, плазминогенсвязывающий белок, трипсиноген, панкреатический секреторный ингибитор трипсиногена [18]. Однако эти данные относятся в основном к АИП. Пока не известно, участвует ли молекула IgG4 непосредственно в патогенезе заболеваний или является лишь маркером процесса.
Контактная информация:
Седышев Самир Хассанович — м.н.с. лаб. интенсивных методов лечения НИИ ревматологии РАМН; 115522 Москва, Каширское ш., 34А; тел.: +7(926)236-3697; e-mail: sedishev@mail.ru
Аутоиммунный гипофизит
ПТГ
БМ
Опухоль Кюттнера Тиреоидит Риделя Склерозирующий медиастинит Интерстициальная пневмония АИП
^04-склерозирующий холангит РПФ
Лимфоплазмоцитарный аортит IgG4-склерозирующий простатит Склерозирующий лимфаденит Болезнь Розаи-Дорфмана
Важной характеристикой является наличие миофибробла-стов и так называемого муароподобного фиброза, состоящего из коротких, извитых волокон коллагена IV типа. Подобный тип фиброплазии наблюдается при некоторых опухолях (фиброзная гистиоцитома, нейрофиброма, дерматофибросаркома и т.д.). Необходимо отметить, что соотношения выраженности фиброза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата сильно варьирует и зависит, очевидно, от формы и стадии заболевания.
Характерна эозинофилия, причем зачастую очень выраженная, в то время как обнаружение большого числа нейтрофи-лов должно вызывать сомнение в диагнозе. Практически при всех формах IgG4-C3 обнаруживается облитерирующий флебит [22, 23].
Подходы к терапии IgG4-C3 недостаточно разработаны. Не проведено ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования. В настоящее время препаратами выбора лечения IgG4-C3 являются ГКС. Т. Kamisawa и соавт. [24] проведено многоцентровое ретроспективное исследование по оценке эффективности ГКС при лечении больных АИП. Показана эффективность поддерживающих доз ГКС (2,5—10 мг/сут), которые обеспечивали сохранение эффекта в 98% случаев по сравнению с 74% при применении одного курса без последующих поддерживающих доз. В настоящее время применяется следующая схема приема ГКС: внутрь начальная доза преднизолона из расчета 0,6 мг/кг/сут в течение 2—4 нед, затем снижение дозы в течение 3 мес до поддерживающей 5 мг/сут, которую пациент получает в течение 3 лет. Иммуносупрессивная терапия применяется у больных, резистентных к ГКС. Данные литературы основываются на единичных описаниях случаев. В основном используются метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, 6-меркап-топурин.
Перспективным методом лечения представляется анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (РТМ). Несмотря на то что IgG4-клетки в инфильтрате являются зрелыми плазмоцитами и не экспрессируют CD20, эффект РТМ может быть обусловлен нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в IgG4-плазматические клетки. K тому же имеются данные об ассоциации IgG4^3 с развитием лимфом, наиболее часто — экстрано-дальных В-клеточных лимфом MALT-типа [25—27]. Этот факт делает терапию РТМ еще более патогенетически оправданной. В литературе описано несколько случаев применения РТМ при IgG4^3. В.И. Васильев и соавт. в 2010 г. впервые описали успешное применение РТМ у пациентки с БМ [28]. A. Khosroshahi и соавт. [29] описана терапия РТМ у 4 больных с IgG4^3 с многоочаговым характером поражения, резистентным к применению ГКС и цитостатиков. У всех больных получен выраженный положительный эффект в виде снижения уровня IgG4 до нормы (уровень IgG остальных подклассов не снижался) и в ряде случаев полного исчезновения клинических симптомов в течение 1 мес. Описан также один случай успешного применения ингибитора протео-сом бортезомиба, используемого в основном для лечения множе-
Рис. 1. Заболевания, связанные с IgG4.
Рис. 2. Патогенез IgG4-СЗ.
Последние исследования показали, что при ^04-СЗ преобладает ТЬ2-иммунный ответ. После Т-клеточной стимуляции мононуклеарные клетки больных ^04-СЗ синтезируют цитоки-ны ТЪ2-спектра — интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 [19]. Кроме того, в нескольких исследованиях при ^04-СЗ выявлено значительное увеличение числа Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FoxP3+ и синтезируемых ими цитокинов ИЛ-10 и трансформирующий р-фактор роста (ТФР-р), как с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), так и иммуногистохими-чески [20]. ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 участвуют в миграции и активации эозинофилов и переключении синтеза между ^04 и ^Е. У многих пациентов с ^04-СЗ отмечается предрасположенность к аллергии, примерно у 20% регистрируются аллергические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) [21]. Это предполагает участие хронических аллергических реакций в патогенезе, однако конкретный аллерген не установлен. Примерная схема патогенеза ^04-СЗ представлена на рис. 2.
Гистологическая картина характеризуется поликлональной инфильтрацией, состоящей из Т- и В-лимфоцитов, плазмоцитов и эозинофилов. Отличительная особенность ^04-СЗ заключается в высоком содержании зрелых плазматических клеток, экс-прессирующих ^04. Часто формируются зародышевые центры из В-лимфоцитов, особенно в слюнных и слезных железах, в большом количестве содержащие плазматические клетки, секре-тирующие ^04.
ственной миеломы и AL-амилоидоза, у больного с фиброзом легких и ПТГ [30].
Материалы и методы
В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом IgG4-C3. Признаками, позволяющими предполагать у пациента IgG4-C3, были увеличение слюнных и/или слезных желез, пери-орбитальный отек, лимфаденопатия (периферическая, внутри-грудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в легких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объемных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной томографии — КТ и магнитно-резонансной томографии — МРТ, дебют с желтухи, блок почки или тромбоза, увеличение размеров ПЖ. Среди лабораторных проявлений обращали внимание на гипергаммаглобулине-мию, увеличение СОЭ, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ). Большинство пациентов из этой группы предварительно обследовались в лечебных учреждениях онкогематологи-ческого профиля с подозрением на лимфомы и солидные опухоли. Как правило, результаты диагностических биопсий свидетельствовали об отсутствии опухолевого субстрата, выраженных фиброзно-воспалительных изменений. Ряд таких больных были направлены в НИИ ревматологии РАМН. В протокол обследования входили определение уровня ревматоидного фактора (РФ), СРБ, антинуклеарного фактора hep2, антител к Ro(SSA) и La(SSB), криоглобулинов, компонентов С3- и С4-комплемента, IgG, IgG4, IgA, IgM. Из методов визуализации применялись МРТ головы, брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, КТ органов грудной клетки. При необходимости производили инцизионные биопсии околоушных, поднижнечелюстных и слезных желез. Гистологические исследования выполняли на базе патологоанатомического отделения Гематологического научного центра Минздравсоцразви-тия России. На всех препаратах осуществляли иммунофенотипи-рование иммунопероксидазным методом с применением антисывороток к CD20, CD138, к, y, IgG, IgG4 (клон HP6025, Zymed). Все пациенты подвергались стоматологическому (сиалометрия, сиалография) и офтальмологическому (тест Ширмера, тест с флюоресцеином, УЗИ глазниц) обследованию.
Результаты
3%
\ 33%
13% / \ \ \ ® \\\ ®\ 1 - МОФС 2 - ФПГ 3 - РПФ
10% © ^^ 4 - БМ 5 - Опухоль Кюттнера 6 - МеФ 7 - АИП
32%
Рис. 3. Диагнозы у пациентов с IgG4-СЗ (n=30).
25
20 ■
о 15 ■
п
и
10 ■
п
А 5 ■
0 ■
3 4 5 6 7 Локализация
1 - Глазница
2 - Слюнные железы
3 - Забрюшинное
пространство
4 - ПЖ, ЛУ
5 - Средостение
6 - Желчные протоки
7 - Придаточные пазухи
8 - Легкие
9 - ЛУ
Выявлены 30 пациентов с достоверным диагнозом IgG4-C3, подтвержденным клинически, иммунологически и морфологически. Среди них 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст которых составил 44 года (межквартильный размах — МКР от 22 до 71 года). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 мес (МКР от 2 до 220 мес). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в НИИ ревматологии РАМН не совпадал с окончательным. У 12 (40%) изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжкинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. Из 30 больных 9 (30%) получали предшествующую терапию ГКС на протяжении от 10 до 50 мес, из них одна пациентка также принимала длительно циклоспорин (после пересадки почки), 2 больных получали полихимиотерапию по поводу предполагаемых лимфом (режимы COP и CHOP). Именно у пациентов, получавших предшествующую терапию ГКС и цитостатиками, выявлены наименьшие уровни IgG4 сыворотки, даже при наличии выраженной клинической симптоматики.
Диагнозы, установленные пациентам с IgG4^3, представлены на рис. 3. В случае вовлечения 2 локализаций и более состояние расценивали как МОФС. У 20 (66,7%) больных выявлены локализованные формы. Среди них наибольшее число пациентов было с ПТГ, БМ и РПФ. Частота вовлечения различных локализаций представлена на рис. 4. Наиболее распространенным было поражение глазниц (66,7%), слюнных желез (70%) и лимфоузлов
Рис. 4. Локализации поражения у больных с IgG4-СЗ (и=30).
— ЛУ (36,7%). Важно отметить, что в глазнице в процесс вовлекались не только слезные железы (90%), но, как правило и пара-бульбарная клетчатка (55%), глазодвигательные мышцы (35%), верхние и нижние веки (80%). Больные предъявляли жалобы на боли в глазах, ограничение подвижности глазного яблока, пери-орбитальный отек, диплопию и экзофтальм. Среди слюнных желез поражались в основном большие железы — околоушные и поднижнечелюстные. Несмотря на столь частое вовлечение экзо-кринных желез, «сухой» синдром у пациентов с ^04-СЗ развивался относительно редко. Сухость рта по данным сиалометрии отмечена у 10% больных, сухость глаз по данным теста Ширмера и пробы с окраской флюоресцеином — у 30%. При анализе лабораторных показателей наиболее часто отмечали повышение уровня СРБ (46,7%, средний 39,5 мг/л, норма до 5,0 мг/л), СОЭ (60%, средняя 37,6 мм/ч), гипергаммаглобулинемию (30%, средний уровень 29,4%, норма 13—22%). РФ выявлен у 3 (23,3%) больных, среднее содержание составило 51 ед/мл (норма до 15,0 ед/мл). Следует отметить, что РФ выявлялся у всех пациентов с БМ, что не совпадает с данными зарубежных авторов.
Проведено сравнение уровня ^04 в сыворотке у 28 больных с ^04-СЗ (медиана 2,6 г/л, МКР от 1,22 до 4,65 г/л), 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез (медиана 0,32 г/л, МКР от 0,11 до 0,44 г/л) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58 г/л, МКР от 0,29 до 0,81 г/л; в норме уровень ^04 сыворотки составляет <1,35 г/л). При обработке данных выявлено статистически значимое повышение концентрации ^04 в группе ^04-СЗ по сравнению с двумя другими группами (критерий Краскела—Уоллиса; сравнение 3 независимых групп, р<0,001; ¿/-критерий Манна—Уитни, _р<0,001) (рис. 5). Наиболее высокие уровни ^04 зафиксированы у больных с БМ. Уровень общего ^О также был повышен у 46,7% больных.
Диагноз ^04-СЗ установлен по данным биопсии тканей глазницы (п=15), подднижнечелюстной (п=4) и околоушной
(и=1) слюнных желез, забрюшинного пространства (и=6), средостения (п=2), ЛУ (и=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату ^04-СЗ. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспресси-руют ¡804. Индекс ^04/^0 варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобно-го» фиброза различной степени выраженности (см. рис. 6 на цв. вклейке). У больных с БМ наблюдались формирование МАЦТ-ткани с большим количеством плазмоцитов ¡804+ и отсутствие лимфоэпителиальных поражений.
Все больные получали ГКС внутрь в дозе 4 мг/сут и один из 2 режимов цитотоксической терапии. В первом случае вводили циклофосфамид 750 мг/м2 + метилпреднизолон 500 мг внутривенно капельно 1 раз в 14 дней в течение 3 мес с последующим переходом на внутримышечное применение циклофосфамида 200 мг/нед. Во втором случае помимо циклофосфамида больным проводили курс 4 инфузий РТМ в дозе 375 мг/м2 с интервалом 7 дней. Характеристика 7 пациентов, получавших РТМ, представлена в таблице. У всех больных, получавших терапию, уровень ¡804 в сыворотке крови снизился до нормы в течение 2 мес. В целом у больных, получавших РТМ в сочетании с циклофосфа-мидом, достигнут лучший терапевтический эффект. Переносимость лечения была удовлетворительной, в одном случае у пациента развился геморрагический цистит.
Обсуждение
Уровень IgG4 в сыворотке
□
1
IgG4-C3 БМ Контроль
Медиана □ 25-75% I Мин-Макс
Проблема ^04-СЗ является новой и актуальной в современной науке. Она дает новый взгляд на целую группу давно известных заболеваний и открывает перспективы к пониманию их патогенеза, поиску новых подходов к терапии. На данный момент нет доказательств того, что ¡804- СЗ является аутоиммунным, равно как и неясна роль самой молекулы ¡804 в механизме раз-
Рис. 5. Уровни IgG4 в сыворотке крови у больных IgG4-СЗ (п=28), болезнью Шегрена (п=22) и здоровых доноров (п=10) (р<0,001).
вития заболевания. Очевидно, что это мультисистемный процесс, в основе которого лежат нарушения функционирования иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов 2-го типа, Т-регуля-торных клеток, макрофагов), а возможно, и реакции гиперчувствительности. Пока не понятно, насколько группа ^04-СЗ однородна. Так, при БМ отмечаются самые высокие уровни ¡804 в сыворотке, гистологическая картина отличается отсутствием фиброза и формированием фолликулоподобных структур. По нашим данным, единственный наиболее универсальный признак у больных с ^04-СЗ — высокое содержание в тканях ¡804+ плазмо-
Характеристика больных, получавших РТМ
№ Диагноз Предшествующая Режим терапии Эффект
терапия
1 РПФ Не получал 1. РТМ 500мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Метилпреднизолон 500 мг + циклофосфамид 1000 мг внутривенно 1 раз в 14 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Улучшение общего самочувствия. Отсутствие воспалительной активности. Значительное сокращение размеров псевдоопухоли
2 ПТГ Метилпреднизолон 12 мг/сут в течение 2 лет 1. РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Метилпреднизолон 500 мг + циклофосфамид 1000 мг внутривенно 1 раз в 14 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Купирован периорбитальный отек. По данным МСКТ, исчезновение инфильтрации в глазницах
3 ПТГ Дексаметазон, локальная терапия 1. РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Метилпреднизолон 500 мг + циклофосфамид 1000 мг внутривенно 1 раз в 14 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Купирован периорбитальный отек По данным МСКТ, значительное умень-
шение размеров слезных желез
4 БМ Полихимиотерапия: 1. РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4.
CHOP, 6 процедур 2. Поддерживающая терапия РТМ 500 мг 1 раз в 6 мес. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Полное исчезновение признаков БМ
5 МеФ Метилпреднизолон 4 мг/сут в течение 3 лет 1. РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Циклофосфамид 200 мг внутривенно 1 раз в 7 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Улучшение общего самочувствия. Отсутствие воспалительной активности. По данным МСКТ, сокращение объема образования переднего средостения в 2 раза
6 МеФ Не получал 1.РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Метилпреднизолон 500 мг + циклофосфамид 1000 мг внутривенно 1 раз в 14 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Улучшение общего самочувствия. Отсутствие воспалительной активности. По данным МСКТ, сокращение объема образования заднего средостения более чем в 3 раза
7 МОФС Не получал 1. РТМ 500 мг 1 раз в 7 дней, на курс 4. 2. Метилпреднизолон 500 мг + циклофосфамид 1000 мг внутривенно 1 раз в 14 дней. 3. Метилпреднизолон 4 мг/сут внутрь Через месяц — отсутствие воспалительной активности, купирован холестаз, по данным МСКТ, уменьшение инфильтрации в брюшной полости, сокращение размеров ПЖ
цитов. К тому же не существует официально утвержденных диагностических критериев IgG4^3 как отдельной патологии, равно как и рекомендаций по поводу терапии. Описанные группы пациентов недостаточно длительно прослежены, что затрудняет понимание прогноза заболевания, выявление частоты и предикторов обострения после отмены терапии. В 2011 г. начато первое проспективное исследование по лечению IgG4^3.
IgG4^3 считается редким; по мнению японских исследователей его распространенность составляет 0,28—1,08 на 100 000 населения. К сожалению, больные из данной группы очень часто неправильно расцениваются как онкогематологические [28]. Исключительно актуальна проблема своевременной диагностики этой патологии, так как фаза воспаления переходит в развитие необратимого фиброза и нарушения функции пораженных орга-
ЛИТЕРАТУРА
1. Zhang L, Smyrk T. C. Autoimmune pancreatitis and IgG4-related systemic diseases. Int J Clin Exp Pathol 2010; 3: 491—504.
2. Comings D., Skubi K, Van Eyes J., Motulsky A. Familial multifocal fibrosclerosis. Findings suggesting that retroperitoneal fibrosis, mediastinal fibrosis, sclerosing cholangitis, Riedel's thyroiditis, and pseudotumor of the orbit may be different manifestations of a single disease. Ann Intern Med 1967; 66: 884—892.
3. Yoshida K, Toki F., Takeuchi N., Watanabe S. Chronic pancreatitis caused by autimmune abnormality. Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 1995; 40: 1561—1568.
4. Hamano H., Kawa S., HoriuchiA., Unno H. et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med 2001; 344: 732—738.
5. Zamboni G., Luttges J., Capelli P., Frulloni L. Histopathological features of diagnostic and clinical relevanct in autoimmune pancreatitis: a study of 53 resection specimens and 9 biopsy specimens. Virchows Arch 2004; 445 (6): 552—563.
6. Kamisawa T, Nakajima H, Egawa N. et al. IgG4-related sclerosing disease incorporating sclerosing pancreatitis, cholangitis, si-aladenitis and retroperitoneal fibrosis with lymphadenopathy. Pancreatology 2006; 6: 132—137.
7. Zen Y., Sawazaki A, Miyayama S. et al. A case of retroperitoneal fibrosis exhibiting elevated levels of IgG4 in the absence of sclerosing pancreatitis (autoimmune pancreatitis). Hum Pathol 2006; 37: 239—243.
8. Kitagawa S., Zen Y, Harada K. et al. Abundant IgG4-positive plasma cell infiltrationcharacterizes chronic sclerosing sialadenitis (Kuttner's tumor). Am J Surg Pathol 2005; 29: 783—791.
9. Hamano H, Arakura N., Muraki T. et al. Prevalence and distribution of extrapancreatic lesions complicating autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol 2006; 41: 1197—1205.
10. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. et al. Close relationship between autoimmune pancreatitis and multifocal fibrosclerosis. Gut 2003; 52: 683—687.
11. Kamisawa T, Funata N, Hayashi Y. et al. A new clinicopathologi-calentity of IgG4-related autoimmune disease. J Gastroenterol 2003; 38: 982—984.
12. Okazaki K, Uchida K, Koyabu M. et al. Recent advances in the concept and diagnosis of autoimmune pancreatitis and IgG4-re-lated disease. J Gastroenterol 2011; 46 (3): 277—288.
13. Mikulicz J. Uber eine eigenartige symmetrische erkrankung der thra" nen- und undspeicheldrusen. In: Billroth T. (ed). Beitrage zur chirurgie festschrift gewidmet. Stuttgart: Ferdinand Enke 1892; 610—630.
14. Симонова М.В., Васильев В.И., Корнилова Н.Н. и др. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шегрена. Стоматология 1988; 3: 71—73.
15. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. В.А. Насоновой и Н.В. Бунчука. М: Медицина 2001: 112—132.
нов, зачастую бессимптомно. Таким образом, у пациентов этой группы существует небольшое «окно возможностей» для успешной терапии при условии правильной и ранней постановки диагноза. По данным нашего исследования, средний период до постановки диагноза составил почти 2 года, а некоторые пациенты болели больше 15 лет. В итоге чем больше длительность заболевания, тем хуже пациенты отвечали на терапию, наиболее адекватный эффект наблюдался при остром течении и длительности заболевания не более 6 мес.
В изучении проблемы ^04-СЗ необходим мультидисциплинар-ный подход, диагностическая настороженность врачей самых разных специальностей в отношении данной патологии. Это позволит повысить частоту выявления пациентов, осуществлять более раннюю диагностику, совершенствовать подходы к терапии.
16. Tsubota K., Fujita H., Tsuzaka K., Takeuchi T. Mikulicz's disease and Sjogren's syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41 (7): 1666—1673.
17. Yamamoto M., Ohara M., Suzuki C. et al. Elevated IgG4 concentrations in serum of patients with Mikulicz's disease. Scand J Rheumatol 2004; 33:32—433.
18. Lohr J.M., Faissner R., Koczan D. et al. Autoantibodies against the exocrine pancreas in autoimmune pancreatitis: gene and protein expression profflHing and immunoassays identify pancreatic enzymes as a major target of the inflammatory process. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2060—2071.
19. Zen Y, Fujii T, Harada K. et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007; 45 (6): 1538—1546.
20. Koyabu M., Uchida K, Miyoshi H. et al. Analysis of regulatory T cells and IgG4-positive plasma cells among patients of IgG4-re-lated sclerosing cholangitis and autoimmune liver diseases. J Gas-troenterol 2010; 45: 732—741.
21. Kamisawa T, Anjiki H, Egawa N, Kubota N. Allergic manifestations in autoimmune pancreatitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009; 21: 1136—1139.
22. Dhall D, Suriawinata A.A., TangL.H. et al. Use of immunohisto-chemistry for IgG4 in the distinction of autoimmune pancreatitis from peritumoral pancreatitis. Human Pathol 2010; 41: 643—652.
23. Smyrk T.C. Pathological features of IgG4-related sclerosing disease. Cur Opin Rheumatol 2010; 23 (1): 74—79.
24. Kamisawa T, Okazaki K, Kawa S. et al. Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis: III. Treatment and prognosis ofAIP. J Gastroenterol 2010; 45: 471—477.
25. Cheuk W., Yuen H.K.L., Chan A.C.L. et al. Ocular adnexal lymphoma associated with IgG4+ chronic sclerosing dacryoadenitis: A previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol 2008; 32: 1159—1167.
26. Ochoa E.R., Harris N.L., Pilch B.Z. Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis (Kuttner tumor). Am J Surg Pathol 2001; 25: 1546—1550.
27. Sato Y, Takata K., Ichimura K. et al. IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma. Int J Hematol 2008; 88: 428—433.
28. Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В. и др. Первый опыт использования РТМа в терапии болезни Микулича. Тер арх 2010; 6: 62—66.
29. Khosroshahi A., Bloch D.B., Deshpande V., Stone J.H. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum 2010; 62: 1755—1762.
30. Khan M.L., Colby T. V., Viggiano R.W., Fonseca R. Treatment with bortezomib of a patient having hyper IgG4 disease. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2010; 10: 217—219.
Поступила 21.12.2011
К статье П.Л. Щербакова «Успехи эндоскопии кишки» (продолжение)
^ш
Рис. 6. Баллоны энтероскопа на дистальном конце аппарата и на подвижной трубке.
Рис. 8. Ретроградная баллонная энтероскопия: дивертикулы кишки.
в диагностике и лечении болезней тонкой
Рис. 7. Баллонная энтероскопия: артериовенозная маль-формация тощей кишки (в поле зрения — наконечник зонда).
Рис. 9. Двухбаллонная энтероскопия: синдром Пейтца— Егерса, полипэктомия.
К статье Седышева С.Х. и соавт. «Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом»
Рис. 6. Склерозирующий ПТГ: поля фиброза, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, большое количество плазматических клеток IgG4+ (стрелки). Данные НИИР РАМН. Иммуногистохимическое исследование, окраска на IgG и клетки, экспрессирующие IgG4.
