СВЯЗАННОЕ С IGG4 ЗАБОЛЕВАНИЕ И В-КЛЕТОЧНАЯ КЛОНАЛЬНАЯ ЛИМФОИДНАЯ ПРОЛИФЕРАЦИЯ: ОПИСАНИЕ ДВУХ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

doi: 10.17116/terarkh2015871277-84 © Коллектив авторов, 2015

Связанное с IgG4 заболевание и В-клеточная клональная лимфоидная пролиферация: описание двух клинических случаев и обзор литературы

Е.Б. СОКОЛ1, В.И. ВАСИЛЬЕВ1, А.М. КОВРИГИНА2, Т.Н. САФОНОВА3, Е.А. НАСОНОВ1

'ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия; 3ФГБУ «НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России, Москва, Россия

IgG4-related disease and clonal B-cell lymphoid proliferation: Description of two clinical cases and a review of literature

E.V. SOKOL1, V.I. VASILYEV1, A.M. KOVRIGINA2, T.N. SAFONOVA3, E.L. NASONOV1

'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 3Helmholtz Research Institute of Eye Diseases, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia

Аннотация

Связанное с IgG4 заболевание (IgG4-СЗ) — системное иммуноопосредованное заболевание, которое может вовлекать поджелудочную железу, печень, забрюшинное пространство, желчевыводящие пути, слюнные и слезные железы, глазницу, легкие, почки. С учетом патоморфогенеза это фибровоспалительное заболевание, проявляющееся опухолеподоб-ным поражением органов, повышением уровня IgG4 в сыворотке крови и морфологическим субстратом — формированием выраженного фиброза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата в тканях с высоким содержанием IgG4-позитивных плазматических клеток. Обнаружение опухолеподобного узла зачастую приводит к тому, что пациенты с IgG4^3 подвергаются обширным травматичным операциям по поводу предполагаемых онкологических заболеваний. В то же время в ряде исследований показана ассоциация IgG4^3 с развитием онкологических и лимфопролиферативных заболеваний процессов. В статье авторы приводят описание двух клинических случаев: первой в России диагностики MALT-лимфомы слезной железы, IgG4-позитивной и IgG4^3 с редким дебютом с очага деструкции в шейных позвонках, мультиорганным поражением, наличием В-клеточной клональности в ткани слюнной железы и секрецией PIgMK. Приведен обзор мировой литературы о развитии лимфопролиферативных заболеваний на фоне IgG4^3.

Ключевые слова: IgG4-связанное заболевание, лимфопролиферативные заболевания, MALT-лимфома, слезная железа, клональность, костные очаги.

IgG4-related disease (IgG4-RD) is a systemic immune-related disease that may involve the pancreas, liver, retroperitoneal space, biliary tract, salivary and lacrimal glands, eye socket, lung, and kidney. In term of pathomorphogenesis, it is a fibroinflammatory disease manifesting as a tumor-like lesion of organs, elevated serum IgG4 levels, and a morphofunctional substrate - the development of marked fibrosis and lymphoplasmacytic infiltration in the tissues with the high content of IgG4-positive plasma cells. The detection of a tumor-like nodule frequently leads to that the patients with IgG4-RD undergo major traumatic surgery for presumed cancer. At the same time, a number of investigations show the association of IgG4-RD with the development of cancer and lym-phoproliferative diseases. The paper describes two clinical cases: Russia's first diagnosis of MALT lymphoma of the lacrimal gland, IgG4-positive and IgG4-RD with a rare onset with a destruction focus in the cervical vertebrae, multiple organ dysfunction, B-cell clonality in salivary gland tissue and PIgMK secretion. It also reviews world literature on the development of lymphoproliferative diseases in the presence of IgG4-RD.

Keywords: IgG4-related disease, lymphoproliferative diseases, MALT lymphoma, lacrimal gland, clonality, bone foci.

АИП — аутоиммунный панкреатит АНФ — антинуклеарный фактор БШ — болезнь Шегрена

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

КТ — компьютерная томография

ЛПЗ — лимфопролиферативные заболевания

ЛУ — лимфатические узлы

НХЛ — неходжкинская лимфома

ОУЖ — околоушные слюнные железы

ПНЧСЖ — поднижнечелюстные слюнные железы

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РФ — ревматоидный фактор

СлЖ — слезные железы

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — ультразвуковое исследование

IgG4-СЗ — связанное с IgG4 заболевание

Связанное с IgG4 заболевание (IgG4-СЗ) — группа иммуно-опосредованных заболеваний, проявляющихся опухолеподоб-ным поражением органов (диффузное увеличение или узловое новообразование) за счет выраженного фиброза с лимфоплазмо-цитарной инфильтрацией с большим количеством зрелых плаз-

матических клеток IgG4+, что часто сопровождается повышением уровня IgG4 в сыворотке крови. При IgG4-СЗ могут быть вовлечены практически любые органы: слезные железы (СлЖ), слюнные железы, поджелудочная железа, печень и желчевыводящие пути, лимфатические узлы (ЛУ), легкие, почки, крупные со-

суды, забрюшинное пространство и пр. Встречаются как изолированные очаги, например, при ретроперитонеальном фиброзе (болезнь Ормонда) или склерозирующем подчелюстном сиалоа-дените (опухоли Кюттнера), так и мультиорганные поражения — синхронные или метахронные. В 2011 г. японской исследовательской группой предложены универсальные диагностические критерии ^04-СЗ (рис. 1), а также ряд органоспецифических критериев (для диагностики болезни Микулича, аутоиммунного панкреатита, связанного с ^04 и связанного с ^04 заболевания почек) [1].

Диагноз ^04-СЗ является достоверным при 1) увеличении органа и/или его дисфункции; 2) увеличении концентрации ^04 в сыворотке крови; 3) соответствующей гистологической и имму-ногистохимической картине.

Диагноз ^04-СЗ является вероятным при наличии положительного клинического критерия (1) и серологического критерия (2), но в отсутствие характерных иммуногистохимических изменений или в случае, если иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) не проводилось. По нашему опыту, при наличии характерных гистологических изменений в ткани (муароподобный фиброз, облитерирующий флебит, плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат) даже в отсутствие ИГХИ диагноз ^04-СЗ можно считать высоко вероятным.

В отсутствие повышения уровня ^04 в сыворотке, при наличии увеличения органа (1) и характерных иммуногистохимиче -ских изменений в тканях (3) также высока вероятность наличия ^04-СЗ у пациента.

Диагноз ^04-СЗ является маловероятным при наличии только поражения органа (1) и нормальном уровне ^04 в сыворотке крови и в отсутствие характерных гистологических и имму-ногистохимических признаков ^04-СЗ.

Разработаны органоспецифические критерии для диагностики связанного с ^04 аутоиммунного панкреатита, связанной с ^04 болезни почек и болезни Микулича. При соответствии этим критериям диагноз ^04-СЗ можно считать достоверным.

Основа диагноза — патоморфологическое исследование пораженного органа, при котором обнаруживаются: 1) так называемый муароподобный фогИогш) фиброз; 2) облитерирующий флебит; 3) плотный лимфоплазмоцитарный инфильтрат, богатый зрелыми плазматическими клетками, экспрессирующими ^04. Степень выраженности этих признаков может быть гетеро-генна в зависимости от локализации процесса [2]. Пороговым уровнем принято считать соотношение плазмоцитов ^04/^0 в ткани более 40% [1, 2]. Кроме того, в инфильтрате в различном количественном соотношении, как правило, присутствуют эози-нофильные гранулоциты, немногочисленные нейтрофильные гранулоциты. Часто (особенно в слюнных железах и СлЖ) отмечается формирование лимфоидных фолликулоподобных структур, в то время как наличие в биопсийном материале гранулем, некротизирующего васкулита и обильного нейтрофильного инфильтрата обычно исключает диагноз ^04-СЗ [2].

В связи с тем что для ^04-СЗ характерно опухолеподобное поражение органов, которому часто сопутствует регионарная или генерализованная лимфаденопатия, пациенты попадают к онкологам, которые зачастую проводят тяжелые обширные хирургические вмешательства по поводу несуществующих онкологических заболеваний. В то же время ряд авторов указывают на повышенный риск развития различных опухолей, в том числе лимфо-идных, у пациентов с ^04-СЗ по сравнению с общей популяцией [3, 4].

Связь хронических воспалительных/аутоиммунных заболеваний и лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) давно убе-

Сведения об авторах:

Васильев Владимир Иванович — д.м.н., проф., в.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний Ковригина Алла Михайловна — д.м.н., зав. лаб. морфологии Сафонова Татьяна Николаевна — к.м.н., в.н.с. отд-ния терапевтической офтальмологии и офтальмофармокологии Насонов Евгений Львович — дир. НИИР им. В.А. Насоновой, акад. РАМН

дительно доказана в ряде работ [5, 6]. При болезни Шегрена (БШ) она особенно впечатляющая: относительный риск развития MALT-лимфомы околоушных слюнных желез (ОУЖ) у пациентов с БШ в 1000 раз выше, чем в общей популяции [7]. При IgG4-C3, безусловно, существует хронический воспалительный инфильтрат в тканях пораженных органов и закономерным является вопрос, ассоциировано ли IgG4-C3 с повышенным риском развития неходжкинских лимфом (НХЛ).

НХЛ — злокачественное новообразование лимфоидной ткани, характеризующееся клональной реаранжировкой генов IgH/L или TCR (gamma, beta). Большинство реактивных лимфо-идных пролифераций, доброкачественных процессов, напротив, носят поликлональный характер. На этом базовом принципе основана молекулярная диагностика НХЛ и реактивных состояний. Вместе с тем для установления своевременного и точного диагноза необходимо оценивать полный спектр клинических, патомор-фологических, иммуногистохимических и молекулярных характеристик.

Приводим описание двух клинических случаев. В первом наблюдении с учетом особенностей иммуногистоархитектоники при проведении дифференциальной диагностики с синхронными заболеваниями — хроническим связанным с IgG4 дакриоаденитом и MALT-лимфомой — диагноз интерпретируется нами как IgG4-позитивная MALT-лимфома СлЖ. Во втором случае на фоне мультиорганного поражения, в том числе очень редкой локализации поражений в телах шейных позвонков, выявлены В-клеточная клональность в ткани слюнной железы и синтез моноклонального парапротеина IgMx.

Пациентка Д., 68 лет, обратилась в НИИР в июне 2014 г. с жалобами на припухлость верхнего века правого глаза и болезненное опухолевидное новообразование правого верхнего века (рис. 2).

При осмотре увеличения слюнных желез не отмечено, при компьютерной томографии (КТ) и ультразвуковом исследовании (УЗИ) глазниц выявлено двустороннее увеличение СлЖ (правой до 4,39х1,67 см, левой до 2,36^0,92 см). Уровень IgG4 в сыворотке повышен до 4,8 г/л (норма до 2 г/л), уровень остальных иммуноглобулинов, включая IgE, в пределах нормы, ревматоидный фактор (РФ) и С-реактивный белок (СРБ) отрицательные, анти-нуклеарный фактор (АНФ) 1/640 ядерного типа свечения, анти-Ro- и анти-La-антитела отрицательные. В целях верификации диагноза проведена чрескожное вскрытие глазницы. При гистологическом исследовании выявлен фрагмент фиброзно-жировой ткани со структурами СлЖ с атрофией ацинусов, крупноочагово-диффузным мелкоклеточным лимфоидным пролифератом из небольших центроцитоподобных клеток и клеток с округло-овальными, неправильной формой ядрами, с примесью отдельных крупных лимфоидных клеток, большого количества зрелых плазматических клеток с небольшим количеством эозинофильных гранулоцитов (рис. 3, а см. на цв. вклейке); фокусы эпителиоид-ных гранулем с отдельными многоядерными гистиоидными клетками. При ИГХИ выявлено диффузное расположение В-клеток (CD20+; см. рис. 3, б см. на цв. вклейке) c некоторым преобладанием над Т-клеточной популяцией. При сопоставлении иммуногистоархитектоники позитивны по BCL-2 как В-, так и Т-клетки. При использовании антител к IgL выявлена монотипичность зрелоклеточной плазмоклеточной популяции с рестрикцией цепи к (см. рис. 3, в, г см. на цв. вклейке); зрелые плазматические клетки экспрессировали В-клеточный транскрипционный фактор MUM.1, определялись гистиоциты, позитивные по MNDA (myeloid nuclear differentiation antigen), часть мелких клеток лимфоидного пролиферата. При ИГХИ с использованием антител к IgG4 отношение IgG4/IgG >40% (см. рис. 3 д, е см. на цв. вклейке); при сопоставлении иммуногистоархитектоники плазматические клетки IgG4+ соответствовали Ig-x+ плазмокле-

Контактная информация:

Сокол Евгения Владимировна — аспирант лаб. интенсивных методов терапии ревматических заболеваний; e-mail: name.sokol@ gmail.com

1. Узловое/диффузное увеличение органа или его дисфункция

2. Уровень IgG4 в сыворотке >135 мг/мл (1,35 г/л)

© 1 г Нет

3. Более 10 плазмоцитов IgG4+ в поле зрения при большом увеличении и отношение плазмоцитов IgG4/IgG в тканях >40 % 3. Более 10 плазмоцитов IgG4+ в поле зрения при большом увеличении и отношение плазмоцитов IgG4/IgG в тканях >40 %

Нет Нет

Достоверный диагноз IgG4-СЗ

Вероятное IgG4-СЗ

Предполагаемое ^4-СЗ

©

Диагноз ^4-СЗ маловероятен

ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ

Рис. 1. универсальные диагностические критерии IgG4-СЗ японской группы по изучению IgG4 (по [1]).

Рис. 2. Внешний вид пациентки А: припухлость и гиперемия верхнего века правого глаза, резко увеличенная в размерах СлЖ.

точной популяции. Индекс пролиферативной активности Ki-67 составляет до 20% позитивных клеток лимфоплазмоцитарного пролиферата.

При исследовании парафиновых блоков методом полиме-разной цепной реакции (ПЦР) выявлена В-клеточная клональ-ность по реаранжировкам цепей к иммуноглобулина (Vx—Jx). Таким образом, диагноз MALT-лимфомы СлЖ, IgG4+ подтвержден гистологически, иммуногистохимически и с помощью молекулярного метода. При дальнейшем обследовании у пациентки выявлена лимфаденопатия медиастинальных ЛУ, узлов корней легких (максимальный размер ЛУ до 2 см), подмышечных, паховых, внутрибрюшных ЛУ. Проведена комбинированная терапия ритуксимабом и циклофосфаном по схеме: ритукси-маб (мабтера) 325 мг/м2 (суммарно 700 мг на введение) в 0, 7, 14, 28 и 35-й день, циклофосфан 1000 мг внутривенно 1 раз в 2 нед суммарно 6 инфузий. На фоне лечения отмечено быстрое исчезновение припухлости и образования в области правого века. Контрольное обследование, в том числе повторная биопсия СлЖ, для повторного определения стадии лимфомы планируется через 3 мес после завершения последнего курса введения ритуксимаба.

Пациентка З., 59 лет, поступила в НИИР в 2012 г. в связи с жалобами на увеличение поднижнечелюстных слюнных желез (ПНЧСЖ) и ОУЖ и сухость рта. Из анамнеза известно, что в 2004 г. при КТ и МРТ шейного отдела позвоночника, выполненного по поводу интенсивных болей в шее, выявлен очаг деструкции в области тел CI—CII позвонков с разрушением зуба CII, переходом на прилегающий участок затылочной кости и выходом мягкоткано-го образования за пределы костей (рис. 4, а—в).

Дифференциальный диагноз проводили между остеобласто-мой и хондромой верхнешейного отдела позвоночника. В сентябре 2004 г. выполнена операция — окципитоспондилодез системой Vertex c костной пластикой и последующим удалением вторым этапом патологического очага в области зуба CII (см. рис. 4, г). Макроскопически очаг представлен склерозированной костью и фибросклерозом мягких тканей без явных признаков опухоли. При гистологическом исследовании выявлены мелкие фрагменты губчатой и кортикальной кости и плотной фиброзной ткани; в соединительнотканных прослойках, расположенных между костными трабекулами, и в прилежащей к кости фиброзной ткани не -резко выраженная хроническая воспалительная инфильтрация. Признаки опухолевого роста не обнаружены.

С 2010 г., через 6 лет после операции на позвоночнике, начали увеличиваться ПНЧСЖ, появилась сухость во рту и глазах, в связи с чем пациентка направлена для обследования в НИИР с подозрением на БШ. При осмотре выявлены плотные увеличенные болезненные при пальпации ПНЧСЖ, умеренно увеличенные ОУЖ, увеличения СлЖ визуально не определялось. По данным УЗИ, ОУЖ увеличены до 6,6x2,7x5,0 см справа и 6,8x2,8x4,1 см слева, структура их несколько неоднородная, ПНЧСЖ — 3,5x2,0x2,3 см справа и 3,6x2,0x3,0 слева с неровными четкими контурами, эхогенность резко снижена, структура выраженно неоднородная, при цветовом допплеровском картировании их васкуляризация резко усилена. По данным лабораторного обследования, клинический анализ крови без отклонений от нормы; в биохимическом анализе крови обращало внимание небольшое повышение уровня лактатдегидрогеназы до 277 ед/л (норма до 225 ед/л). В иммунологическом анализе крови повышение уровня антител к дзДНК до 27 ед/мл (норма до 20 ед/мл) и уровня IgG4 до 4,9 г/л (норма до 2 г/л), нормальный уровень СРБ, РФ, АНФ, IgG (10,6 г/л), IgM (4,1 г/л), IgA (0,8 г/л), уровня фракций комплемента С3 и С4 и антител Ro/La. При иммунохимическим исследовании белков сыворотки крови и концентрированной мочи выявлена секреция моноклонального парапротеина Мк 3,2 г/л (4,8% от общего белка сыворотки крови), подтвержденная в иммунофиксации.

При стоматологическом обследовании выполнена сиаломе-трия ОУЖ — 4,8 мл с единичным эпителием. По данным сиало-графии ПНЧСЖ и ОУЖ признаки сиалодохита, паренхиматозный паротит не выявлен. При офтальмологическом обследовании функция СлЖ сохранена: тест Ширмера OD=5—12—7, OS=5—11—6, слезная пленка стабильна (проба Норна с двух сторон 11 — 12 с), эпителиопатии роговицы не выявлено.

Таким образом, при обследовании данных, подтверждающих БШ, не получено. Для верификации диагноза проведена ин-цизионная биопсия левой ПНЧСЖ. При гистологическом исследовании ткань слюнной железы с явлениями атрофии за счет выраженного фиброза, в ткани железы содержатся лимфоидные фолликулы со светлыми центрами размножения, перифоллику-лярно и в полях фиброза инфильтрат из мелких лимфоидных клеток с большим количеством плазмоцитов. Проводилось ИГХИ с использованием антител к CD20, CD3, CD23, CD43, CD5, CD10, BCL6, Ki67, cyclinDl, IgG, IgG4+. Лимфоидные инфильтраты содержат как позитивные по CD20 В-лимфоциты, так и позитивные по CD3, CD43, CD5 Т-лимфоциты. В основе лимфоидно-клеточных инфильтратов с образованием фолликулов с центрами размножения определяются дезорганизованные сети фолликулярных дендритных клеток, позитивных по CD23. Клетки центров размножения фолликулов CD10+, BCL6+, BCL2-, т.е. фолликулы являются реактивными. При реакции с Ki-67 пролифера-тивная активность определяется в проекции центров размножения фолликулов. Не выявлено экспрессии cyclinDl. Таким образом, морфоиммуногистохимическая картина соответствует реактивной лимфоидной гиперплазии с формированием MALT-ткани. Отношение плазмоцитов IgG4+/IgG+ 50—80%, что соответствует критериям диагноза IgG4-C3.

Ткань ПНЧСЖ железы также отправлена на молекулярное исследование для определения В-клеточной клональности по ре-аранжировкам генов тяжелой цепи иммуноглобулина методом ПЦР, при которой выявлена клональность.

В НИИР начата комбинированная терапия: анти-CD20, ци-тостатическая и гормональная. Проведены две инфузии ритукси-маба (мабтеры) по 500 мг внутривенно по схеме 0-й и 15-й день, две инфузии циклофосфана 1000 мг внутривенно по схеме 1-й и 16-й день, за время пребывания в стационаре введено суммарно 1500 мг метипреда внутривенно (перед введением ритуксимаба по 500 мг внутривенно и пред введением циклофосфана по 250 мг внутривенно), начата терапия низкими дозами пероральных глю-кокортикоидов — метилпреднизолон (метипред) 4 мг/сут. При выписке рекомендована повторная консультация в НИИР через 2 нед после второй инфузии ритуксимаба и циклофосфана для клинико-лабораторной оценки состояния пациентки и решения вопроса о тактике дальнейшего лечения. Несмотря на это пациентка повторно обратилась в Институт лишь через 1 мес в связи с появлением дискомфорта в области правого подреберья. При обследовании: ПНЧСЖ в пределах анатомических границ, в лабораторных анализах крови выявлена эозинофилия до 6%, повышение автивности аланинаминотрансферазы в 11 раз выше нормы (445 ед/л), аспартатаминотрансферазы — в 6 раз (233 ед/л), Y-глутамилтранспептидазы — в 3 раза (154 ед/л), небольшое повышение активности щелочной фосфатазы до 170 ед/л (норма до 129 ед/л), снижение уровня общего белка до 64 г/л, у-глобулинов до 5,4%, уровня общего IgG в сыворотке до 4,5 г/л (норма 8—17 г/л), снижение уровня IgA до 0,6 (норма 0,85—4,5 г/л), IgM — в пределах нормы. Пациентке проведен курс лечения гептралом 800 мг внутримышечно, на курс 10 инъекций, с последующим переходом на таблетированную форму 800 мг/сут, на фоне чего ферментемия существенно снизилась. От дальнейшей терапии ритуксимабом и циклофосфаном решено воздержаться до полной нормализации показателей крови, однако на плановые обследования пациентка не приходила. Принимала 4 мг метипреда в течение года, никакой другой терапии не получала.

Последний амбулаторный осмотр выполнен в июне 2014 г. Пациентка находится в клинико-лабораторной ремиссии. Жалоб не предъявляет. Пальпируются плотноватые не увеличенные ПНЧСЖ, ОУЖ не пальпируются. В анализах крови сохраняется снижение уровней IgG до 7,5 г/л и IgA до 0,7 г/л, уровень IgG4 1,8 г/л (норма <2,0 г/л). Сохраняется моноклональная секреция Мк 3,1 г/л по данным иммунохимического исследования белков сыворотки крови.

Обсуждение

За период с 2010 по 2014 г. в лаборатории интенсивных методов лечения ревматических заболеваний НИИР им. В.А. Насо-

Рис. 4. КТ шейного отдела позвоночника пациентки З.

а—в — деструкция дуги СП, деструкция атланто-осевого сустава (стрелки); г — рентгенограмма шейного отдела позвоночника после окципитоспондилодеза.

новой диагноз ^04-СЗ установлен у 41 пациента (согласно универсальным диагностическим критериям 2011 г. у 28 достоверное ^04-СЗ, у 5 предполагаемое, у 8 возможное). Из них лишь у 1 (2%) пациентки диагностирована лимфома, подтвержденная морфологически и молекулярно, и в одном случае выявлена В-клеточная клональность без морфологического подтверждения ЛПЗ.

В первом описанном нами случае состояние пациентки соответствует критериям диагноза ^04-СЗ: диффузное увеличение СлЖ, повышение уровня ^04 в сыворотке, фиброз ткани СлЖ с плотным лимфоплазмоцитарным инфильтратом и отношением положительных по ^04+/^0+ плазматических клеток более 40%. В литературе описаны случаи формирования эпителиоид-но-клеточных гранулем как проявления МАЬТ-лимфомы [8], что наблюдается и в нашем случае. Диагноз МАШ-лимфомы СлЖ не

вызывает сомнения. Особенность данного наблюдения является экспрессия моноклональными плазматическими клетками ^04, что свидетельствует о возникновении МАШ-лимфомы СлЖ на фоне предсуществующего ^04-СЗ.

Во втором описанном случае наблюдался очень необычный вариант дебюта ^04-СЗ с литического очага в области позвонков С:—Сп. Для устранения нестабильности в шейном отделе позвоночника проведена фиксирующая операция, исключалась опухолевая природа заболевания. Несмотря на то что ИГХИ с окраской удаленного фрагмента на ^0/^04 не проводилось, учитывая развитие доказанного связанного с ^04 склерозирую-щего сиаладенита через 6 лет, а также наличие характерных для ^04-СЗ морфологических изменений в удаленном фрагменте мягких тканей и кости (выраженный склероз и воспалительный инфильтрат), с высокой степенью вероятности можно утверж-

дать, что IgG4-C3 у данной пациентки дебютировало с поражения шейного отдела позвоночника и мягких тканей шеи. В связи с выявлением моноклональной секреции Мк в крови предположено ЛПЗ. Проводилось ИГХИ, в ходе которого диагноз лимфо-мы не подтвердился.

Обнаружение клональности не является синонимом злокачественности и не всегда означает наличие лимфомы [9, 10]. По данным А. Langerak и соавт. [11], у 10 (9,4%) из 106 пациентов с реактивными процессами встречалась В- или Т-клеточная кло-нальность. При этом практически в 17% случае В-клеточных и 19% Т-клеточных гистологически верифицированных лимфом не удается подтвердить клональность методом ПЦР по реаран-жировке генов IgVH и TCR [12]. Именно поэтому диагноз всегда должен основываться на совокупности клинических, лабораторных, морфологических и молекулярных признаков.

В мировой литературе описания ассоциации IgG4-C3 с ЛПЗ также немногочисленны — около 19 случаев. В основном это экстранодальные лимфомы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфомы) [13—16], есть описание 1 фолликулярной лимфомы [14], 1 фолликулярной лимфомы in situ [17], 1 лимфомы из малых лимфоцитов [18], несколько случаев В-крупно-клеточной лимфомы [19—21] и одна Т-клеточная лимфома [22]. В литературе имеется описание сочетания лимфомы Ходжкина и НХЛ [23]. К сожалению, не во всех случаях проводилось гистологическое исследование и ИГХИ для подтверждения диагноза IgG4-C3.

Впервые развитие MALT-лимфомы на фоне хронического склерозирующего сиаладенита (опухоли Кюттнера) описано Е. Ochoa и соавт. [13]. К этому времени была предложена концепция аутоиммунного панкреатита (АИП), начали накапливаться данные о внепанкреатических поражениях при АИП, в 2001 г. установили связь гиперпродукции IgG4 и АИП [24], начало складываться представление об IgG4-C3 как системном склерозиру-ющем процессе. Однако в момент появления описания Е. Ochoa опухоль Кюттнера еще не рассматривалась в спектре IgG4-C3, поэтому гистологическая верификация диагноза IgG4-C3 не проводилась. В последующие годы начало появляться все больше сообщений о связи НХЛ и IgG4-C3.

В литературе описано 9 случаев НХЛ, в которых диагноз достоверного IgG4-C3 предшествовал развитию ЛПЗ или устанавливался одновременно с диагностикой лимфомы [14, 16, 19, 21, 22].

W. Cheuk и соавт. [14] описали 3 случая лимфомы СлЖ (1 фолликулярная лимфома, 1 MALT-лимфома, 1 MALT-лимфома с крупноклеточной трансформацией), возникших в течение 3 лет после установления диагноза IgG4-C3. У 2 больных имелся связанный с IgG4 дакриоаденит и у одного — связанное с IgG4 поражение носоглотки. В этом же наблюдении говорится еще о 3 MALT-лимфомах, развившихся на фоне склерозирующего воспаления с большим количеством позитивных по IgG4 плазматических клеток, однако результаты серологического исследования и данные предшествующих биопсий, подтверждавших диагноз IgG4-C3, отсутствуют.

N. Takahashi и соавт. [19] оценили группу из 111 пациентов с IgG4—C3 с АИП (n=101) или без него (n=10). В течение от 3 до 5 лет с момента установления диагноза IgG4-C3 НХЛ возникли у 3 пациентов — у 2 с АИП (В-клеточная лимфома неуточненная и диффузная В-крупноклеточная лимфома) и у 1 с хроническим склерозирующим сиаладенитом IgG4+ (диффузная В-крупно-клеточная лимфома). Во всех случаях наблюдалась экстранодаль-ная локализация (печень, надпочечники, почки, легкие), отличная от локализации IgG4-C3.

В недавно опубликованных наблюдениях К. Naresh и соавт. [16] и N. Lightfoot и соавт. [21] описывается случай развития IgG4+ MALT-лимфомы с вовлечением обеих СлЖ, а во втором наблюдении — диффузной В-крупноклеточной/фолликуляр-ной лимфомы, возникшей на фоне IgG4-связанного пахиме-нингита.

Y. Sato и соавт. [25] при обследовании группы из 17 больных со связанным с IgG4 поражением СлЖ обнаружили В-клеточную клональность по реаранжировкам генов IgVH у 2 пациентов, что расценено авторами как проявления MALT-лимфомы. Клональ-

ность выявлена в момент установления диагноза дакриоаденита, связанного с IgG4.

Следует отметить, что наибольшее количество описанных лимфом возникало на фоне связанного с IgG4 дакриоаденита/ псевдотумора глазницы. И только в этих случаях локализация лимфомы и IgG4-C3 совпадали. Похоже, что СлЖ в принципе в большей степени подвержена развитию лимфом по сравнению с другими экстранодальными органами, поражающимися и при IgG4^3. Некоторые авторы считают, что высокая частота обнаружения лимфомы именно СлЖ связана еще с легкостью получения биопсийного материала из-за поверхностного расположения органа: можно взять образец достаточного размера, чтобы гистологически подтвердить и фоновое IgG4-C3, и лимфому [26]. Однако в таком случае можно ожидать выявление и большого количества лимфом слюнных желез, чего не происходит.

Если обобщить все описанные случаи ЛПЗ у пациентов с IgG4^3, то видно, что лимфомы возникали у пациентов в возрасте от 48 до 90 лет (наибольшее число больных в возрасте 60—70 лет). Мужчины болели в 3 раза чаще женщин. Как отмечалось, большинство пациентов имели поражения глазниц, однако у нескольких отмечался АИП, один пациент имел склерозирующий холангит, несколько пациентов — ретроперитонеальный фиброз, поражение слюнных желез (поднижнечелюстных), по одному пациенту со связанным с IgG4 поражением носоглотки и мягких тканей шеи. Многие пациенты имели лимфаденопатию. Большинство представленных в мировой литературе лимфом относятся к В-клеточным [15—21, 23, 27], описан лишь один случай Т-клеточной лимфомы [22]. В 3 описаниях имелось сочетание различных лимфом: 2 разных MALT-лимфом одновременно [15, 27] и MALT-лимфомы и лимфомы Ходжкина [23]. У большинства пациентов достигнута ремиссия ЛПЗ после полихимиотерапии, один пациент умер от ЛПЗ через 4 года [19].

В описании Т. Matsuo и соавт. [27] диагноз MALT-лимфомы за 10 лет предшествовал диагнозу IgG4^3. С уверенностью судить о том, имелось ли IgG4^3 на момент диагностики лимфо-мы, не представляется возможным, так как серологического исследования и определения IgG4 в тканях не проводилось. Этот случай еще примечателен и тем, что за время наблюдения у пациента развилось сразу две разные MALT-лимфомы (два разных клона по результатам ПЦР) — конъюнктивы левого глаза IgGA+ и через 3 года правой СлЖ IgGx+. При этом следует отметить, что поражений конъюнктивы при IgG4^3 в настоящий момент не описано.

Единственный случай Т-клеточной лимфомы, возникшей у пациента со связанным с IgG4 склерозирующим холангитом, описан G. Kanda и соавт. [22]. Кроме того, при обследовании у пациента выявлена еще солидная опухоль — высокодифферен-цированная аденокарцинома поперечной ободочной кишки.

Изучению частоты развития различных злокачественных опухолей у пациентов с IgG4^3 посвящено исследование М. Yamamoto и соавт. [28]. В группе из 106 лиц, зарегистрированных в базе данных SMART пациентов с IgG4^3 медицинского университета Саппоро, Япония, у 11 (10,4%) отмечено развитие злокачественных опухолей. Опухоли выявлялись одновременно с IgG4^3 или в течение периода наблюдения (максимально через 14,3 года, в среднем в течение 3,1 года). Наибольшее количество опухолей имелось у пациентов с опухолью Кюттнера (у 5 пациентов). По локализации — опухоли молочной железы (n=1), яичников (n=1), толстой кишки (n=2), легких (n=2), почки (n=1), простаты (n=1), языка (n=1), НХЛ (n=2). Относительный риск развития онкологического заболевания в течение первых 3 лет с момента диагноза IgG4^3 составил 3,8.

Что касается риска развития ЛПЗ при IgG4-C3, трудно судить об истинной частоте развития лимфом у этих пациентов. По наблюдениям W. Cheuk и соавт. [14], 10% связанных с IgG4 дакриоаденитов осложняется развитием лимфомы, но авторы подчеркивают, что эти данные могут быть далеки от истинной частоты в связи с особенностью выборки пациентов (пациенты приходили на консультативный прием).

Таким образом, существует несомненная ассоциация между IgG4-СЗ и ЛПЗ. Скорее всего, это обусловлено хронической антигенной стимуляцией и лимфоидной пролиферацией, суще-

ствующих при IgG4-C3 [26, 29]. Требуются дальнейшие исследования с большими группами больных и более длительным периодом наблюдения.

Отдельной интересной проблемой является дифференциальная диагностика IgG4^3, осложненного развитием лимфо-мы, и первичной лимфомы, богатой позитивными по IgG4 плазматическими клетками. Существует две работы, описывающие 3 лимфомы глазницы [14] и 6 лимфом твердой мозговой оболочки

[30], все MALT-типа, с монотипичными IgG4+ плазматическими клетками и признаками склероза в ткани опухоли, а также один случай продуцирующей IgG4 лимфомы маргинальной зоны ЛУ

[31]. Ни в одном из этих случаев не документировано IgG4^3, однако значение обнаруженного авторами публикаций фиброза в ткани опухоли остается неясным. Прежде всего возникает вопрос о недиагностированном IgG4^3 как фоновом заболевании для возникновения MALT-лимфом с секрецией IgG4+. Косвенным подтверждением этого служит одно большое исследовании первичных лимфом СлЖ [32], в котором обнаружение склероза стромы было нехарактерной для MALT-лимфом морфологической находкой. Большинство лимфом оказались позитивными по IgM (87,6%), а позитивные по IgG MALT-лимфомы встречались лишь в 8,8% случаев.

Заключение

IgG4-СЗ — относительно новая нозология, сформировавшаяся в качестве самостоятельной единицы около 10 лет назад. Она активно изучается врачами разных специальностей, но уровень понимания этой проблемы, к сожалению, остается низким. Согласно имеющимся в мировой литературе данным, IgG4-СЗ ассоциируется с повышенным риском развития ЛПЗ и солидных опухолей. Это может быть связано с хронической антигенной стимуляцией с последующей лимфоидной активацией и пролиферацией. Описанное нами клиническое наблюдение IgG4+ МЛЬТ-лимфомы СлЖ является первым наблюдением в России с учетом всего объема выполненной комплексной диагностики, необходимой для верификации столь сложного и редкого диагноза.

Бесспорно, развитие данного междисциплинарного направления требует взаимодействия между специалистами различных клинических дисциплин — ревматологии, иммунологии и онко-гематологии. Необходимы дальнейшие исследования в этой области с большим количеством больных, анализом клинически однородных групп с длительным периодом наблюдения для подтверждения выявленных закономерностей и определения возможных предикторов развития ЛПЗ при IgG4-СЗ.

AMTEPATYPA

1. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Yoshino T, Nakamura S, Kawa S, Hamano H, Kamisawa T, Shimosegawa T, Shimatsu A, Nakamura S, Ito T, Notohara K, Sumida T, Tanaka Y, Mimori T, Chiba T, Mishima M, Hibi T, Tsubouchi H, Inui K, Ohara H. Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD), 2011. Mod Rheumatol. 2012;22(1):21-30. doi:10.1007/s10165-011-0571-z.

2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, Yi EE, Sato Y, Yoshino T, Klóppel G, Heathcote JG, Khosroshahi A, Ferry JA, Aalberse RC, Bloch DB, Brugge WR, Bateman AC, Carruthers MN, Chari ST, Cheuk W, Cornell LD, Fernandez-Del Castillo C, Forcione DG, Hami-los DL, Kamisawa T, Kasashima S, Kawa S, Kawano M, Lauwers GY, Masaki Y, Nakanuma Y, Notohara K, Okazaki K, Ryu JK, Saeki T, Sahani DV, Smyrk TC, Stone JR, Takahira M, Webster GJ, Yamamoto M, Zamboni G, Umehara H, Stone JH. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Modern Pathol. 2012;25(9):1181-1192. doi:10.1038/modpathol.2012.72.

3. Yamamoto M, Takahashi H, Tabeya T et al. Risk of malignancies in IgG4-related disease. Mod Rheumatol. 2012;22(3):414-418.

4. Kermani TA, Crowson CS, Achenbach SJ et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective review of clinical presentation, treatment, and outcomes. Mayo Clin Proc. 2011;86(4):297-303.

5. Smedby KE, Baecklund E, Askling J. Malignant lymphomas in autoimmunity and inflammation: a review of risks, risk factors, and lymphoma characteristics. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2069-2077.

6. Baecklund E, Smedby KE, Sutton LA et al. Lymphoma development in patients with autoimmune and inflammatory disorders — what are the driving forces? Semin Cancer Biol. 2014;24:61-70.

7. Smedby KE, Vajdic CM, Falster M, Engels EA, Martínez-Maza O, Turner J, Hjalgrim H, Vineis P, Seniori Costantini A, Bracci PM, Holly EA, Willett E, Spinelli JJ, La Vecchia C, Zheng T, Becker N, De Sanjosé S, Chiu BC, Dal Maso L, Cocco P, Maynadié M, Foretova L, Staines A, Brennan P, Davis S, Sever-son R, Cerhan JR, Breen EC, Birmann B, Grulich AE, Cozen W. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood. 2008;111(8):4029-4038.

doi: 10.1182/blood-2007-10-119974.

8. Vaillo A, Gutierrer-Martin A, Ballestin C. Marginal zone B cell lymphoma of the parotid gland associated with epitelioid granulomas. Report of a case with fine needle aspiration. Acta Cytol. 2004;48(3):420-424.

9. Сидорова Ю.В., Рыжикова Н.В., Смирнова С.Б. и др. Определение В-клеточной клональности при лимфоме Ходжки-на. Клиническая онкогематология. 2014;7(1):63-66.

10. Мационис А.Э., Повилайтите П.Е., Петров А.В. Молекуляр-но-генетическое исследование клональности В- и Т-лимфо-цитов в диагностике неходжкинских лимфом. Архив патологии. 2012;4:57-62.

11. Langerak AW, Groenen PJ, van Krieken JH et al. Immunoglobulin/ T-cell receptor clonality diagnostics. Expert Opin Med Diagn. 2007;1(4):451-461.

12. Svachova M, Tichy M. PCR analysis of immunoglobulin heavy chain and TCR gene rearrangements in diagnosis of lymphoproliferative disorders on formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. Neoplasma. 2008;55(1):36-41.

13. Ochoa ER, Harris NL, Pilch BZ. Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis (Küt-tner tumor). Am J Surg Pathol. 2001;25:1546-1550.

14. Cheuk W, Yuen HK, Chan AC et al. Ocular adnexal lymphoma associated with IgG4+ chronic sclerosing dacryoadenitis: a previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease. Am J Surg Pathol. 2008;32:1159-1167.

15. Oyama T, Takizawa J, Nakamura N et al. Multifocal mucosa-as-sociated lymphoid tissue lymphoma associated with IgG4-related disease: a case report. Jpn J Ophthalmol. 2011;55(3):304-306.

doi: 10.1007/s10384-011-0003-9.

16. Naresh KN, Barwick T, Karadimitris A. IgG4 positive mucosa associated lymphoid tissue lymphomas of the orbit — lesson of the month. Histopathology. 2014;65(5):718-721.

17. Ferry JA, ed. Extranodal lymphomas. Elsevier Saunders; 2011.

18. Kim T, Grobmyer SR, Dixon LR et al. Autoimmune pancreatitis and concurrent small lymphocytic lymphoma: not just a coincidence? J Gastrointest Surg. 2008;12:1566-1170. http://dx.doi. org/10.1007/s11605-008-0543-6.

19. Takahashi N, Ghazale AH, Smyrk NC et al. Possible association between IgG4-associated systemic disease with or without autoimmune pancreatitis and non-Hodgkin lymphoma. Pancreas. 2009;38:523-526.

http://dx.doi.org/10.1097/MPA.0b013e31819d73ca

20. Kermani TA, Crowson CS, Achenbach SJ et al. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: a retrospective review of clinical presentation, treatment, and outcomes. Mayo Clin Proc. 2011;86(4):297-303.

21. Lightfoot N, Kalnins R. Diffuse large B-cell lymphoma/follicular lymphoma arising in a background of IgG4-related pachymeningitis. Pathology. 2013;45(7):696-698.

22. Kanda G, Ryu T, Shirai N et al. Peripheral T-cell lymphoma that developed during the follow-up of IgG4-related disease. Intern Med. 2011;50:155-160.

23. Cheuk W, Tam FK, Chan AN et al. Idiopathic cervical fibrosis — a new member of IgG4-relsted sclerosing disease: report of 4 cases, 1 complicated by composite lymphoma. Am J Pathol. 2010;34:1678-1685.

http://dx.doi.org/10/1097/PAS.0b013e3181f12c85

24. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A et al. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001;344:732-738.

25. Sato Y, Oshima K, Ichimura K et al. Ocular adnexal IgG4-related disease has uniform clinicopathology. Pathol Int. 2008;58:465-470.

<http://dx.doi.Org/10.1111/j.1440-1827.2008.02257.x. PIN2257> [pii].

26. Ferry J, Deshpande V. IgG4-related disease in head and neck. Seminars in Diagnostic Pathology. 2012;29:235-244.

27. Matsuo T, Ichimura K, Yoshiko T et al. Local recurrence as immunoglobulin G4 (IgG4)-related disease 10 years after radiotherapy to ocular adnexal extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. J Clin Exp Hematol. 2011;51:125-133. JST.JSTAGE/jslrt/51.125 [pii]

28. Yamamoto M, Takahashi H, Tabeya T et al. Risk of malignancies in IgG4-related diseases. Mod Rheumatol. 2012;22(3):414-418.

29. Ferry J. IgG4-related lymphadenopathy and IgG4-related lymphoma: moving tergets. Diagnostic Histopathology. 2013;19(4):128-139. doi:10.1016/j.mpdhp.2013.01.005.

30. Venkataraman G, Rizzo KA, Chavez JJ et al. Marginal zone lymphomas involving meningeal dura: possible link to IgG4-related diseases. Mod Pathol. 2011;24:355-366.

31. Sato Y, Takata K, Ichimura K et al. IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma. Int JHematol. 2008;88:428-433.

32. Ferry J, Fung CY, Zukerberg L et al. Lymphoma of the ocular ad-nexa: a study of 353 cases. Am J Surg Pathol. 2007;31:170-184.

Поступила 20.02.2015