CC BY
23doi: 10.17116/terarkh201587892-102
© Коллектив авторов, 2015
Связанные с IgG-4 поражения слюнных желез
B.И. ВАСИЛЬЕВ1, Е.В. СОКОЛ1, Е.Б. РОДИОНОВА1, С.Г. ПАЛЬШИНА1, Е.Н. АЛЕКСАНДРОВА1,
C.Г. РАДЕНСКА-ЛОПОВОК1, Н.А. ПРОБАТОВА2, Н.В. КОКОСАДЗЕ2, А.М. КОВРИГИНА3, Т.Н. САФОНОВА4, А.Б. БОРОВСКАЯ5, И.В. ГАЙДУК5
'ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва, Россия; 3ФГБУ «ГНЦ» Минздрава России, Москва, Россия; 4ФГБНУ «НИИ глазных болезней», Москва, Россия; 5ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
IgG4-related salivary gland lesions
V.I. VASILYEV1, E.V. SOKOL1, E.B. RODIONOVA1, S.G. PALSHINA1, E.N. ALEKSANDROVA1, S.G. RADENSKA-LOPOVOK1, N.A. PROBATOVA2, N.V. KOKOSADZE2, A.M. KOVRIGINA3, T.N. SAFONOVA4, A.B. BOROVSKAYA5, I.V. GAIDUK5
'V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russia; 3Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 4Research Institute of Eye Diseases, Moscow, Russia; 5A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Резюме
Цель исследования. Предоставить демографическую, клиническую, лабораторную, рентгенорадиологическую, морфологическую и иммуноморфологическую характеристику сиалоаденитов, связанных с IgG4 (IgG4-Q, позволяющую проводить дифференциальную диагностику с нейроэндокринными, гранулематозными и онкогематологическими поражениями слюнных желез (СЖ).
Материалы и методы. В период с 2004 по 2014 г. у 32 (11%) из 289 больных со значительным увеличением околоушных СЖ (ОУСЖ) и поднижнечелюстных СЖ (ПНЧСЖ) диагностирован IgG4-C Только у 3 (9%) больных имелось изолированное заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-3), тогда как у 29 (91%) пациентов поражение нескольких органов протекало как системное заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-С3).
Результаты. Отмечено незначительное преобладание женщин с медианой дебюта заболевания в 42 года. Увеличение ПНЧСЖ (52,7%), поражение полости носа и околоносовых пазух (37,2%), увеличение слезных желез и псевдотумор глазниц (31%) — наиболее частые клинические проявления в дебюте заболевания. При динамическом наблюдении наряду с поражением ПНЧСЖ (97%), ОУСЖ (72%), глазниц (72%), полости носа и околоносовых пазух (56%) у 1/3 больных выявляется генерализованная лимфаденопатия, нередко развиваются поражения легких, печени, поджелудочной железы, почек, и заболевание протекает в рамках IgG4^3. Лабораторные проявления характеризуются умеренной эозинофилией и повышением уровня IgE в крови у 1/3 больных, умеренным повышением СОЭ и гипергаммаглобулинемией у 50%. Повышение уровней IgG (84%) и особенно его подкласса IgG4 (86,4%) в крови служат показанием к дальнейшему подтверждению IgG4-3 у больных с поражением больших СЖ. Для верификации диагноза с IgG4-3 должны быть выполнены иммуногисто-химическое исследование с определением концентрации плазматических клеток (ПК), секретирующих IgG4, и определение B-клеточной клональности в биоптатах.
Заключение. Определение IgG4 в крови (>2 г/л) у больных со значительным увеличением больших СЖ позволяет предположить наличие IgG4-C Малоинвазивные инцизионные биопсии ОУСЖ и ПНЧСЖ с последующим морфологическим и иммуноморфологическим исследованием необходимо проводить для корректной постановки диагноза. Обнаружение более 40% ПК, секретирующих IgG4, в ткани СЖ является обязательным для постановки диагноза IgG4-3.
Ключевые слова: иммуноглобулин G 4-го подкласса (IgG4), ^алоаденит, связанный с IgG4, заболевания, связанные с IgG4, системные заболевания, связанные с IgG4, болезнь Микулича, опухоль Кюттнера, болезнь Шегрена.
Aim. To provide the demographic, clinical, laboratory, radiological, morphological, and immunomorphological characteristics of IgG4-related sialoadenitis (IgG4-S), which allow the differential diagnosis with neuroendocrine, granulomatous, blood cancer lesions of the salivary gland (SG).
Subjects and methods. In the period 2004 to 2014, IgG4-S was diagnosed in 32 (11%) out of 289 patients with significantly enlarged parotid and submandibular glands (PG and SMG). Only 4 (9%) patients had isolated IgG4-related disease (IgG4-D) whereas involvement of a few organs ran as an IgG4-SD systemic disease in 29 (91%) patients.
Results. There was a slight preponderance of women with a median onset age of 42 years. Enlargement of the SMG (52.7%), lesions of the nasal cavity and paranasal sinuses (37.2%), and enlargement of the lacrimal gland and orbital pseudotumors (31%) are the most common clinical manifestations at disease onset. A follow-up study indicated that along with involvements of SMG (97%), PG (72%), eye sockets (72%), nasal cavity and paranasal sinuses (56%), one third of the patients were found to have generalized lymphadenopathy, to frequently develop pulmonary, hepatic, pancreatic, renal injuries; and the disease ran within IgG4-SD. The laboratory manifestations were characterized by moderate eosinophilia and elevated blood IgE levels in one-third of the patients and by moderately higher erythrocyte sedimentation rate and hypergammaglobulinemia in 50%. The increased blood level of IgG (84%) and its subclass IgG4 (86.4%) is an indication for further verification of IgG4-D in patients with involvement of the major SG. Immunohistochemical examination, by measuring the concentration of IgG4-secreting plasma cells (PCs), and determination of B-cell clonality in biopsy specimens should be done to verify a diagnosis with IgG4-D.
Conclusion. The determination of blood IgG4 (>2 g/l) in patients with considerably enlarged major SG may suggest the presence of IgG4-S. Minimally invasively incised PG and SMG biopsies with their subsequent morphological and immunomorphological
examinations should be performed to make an accurate diagnosis. More than 40% of IgG4-secreting PCs detected in SG tissue is evidence to diagnose IgG4-D.
Keywords: immunoglobulin G4 subclass (IgG4), IgG4-related sialadenitis, IgG4-related diseases, IgG4-related systemic diseases, Mikulicz's disease, Kuttner's tumor, Sjogren's disease.
АНФ — антинуклеарный фактор БМ — болезнь Микулича БШ — болезнь Шегрена
ИГХИ — иммуногистохимическое исследование
ЛУ — лимфатические узлы
ОНП — околоносовые пазухи
ОУСЖ — околоушные слюнные железы
ПК — плазматические клетки
ПНЧСЖ — поднижнечелюстные слюнные железы
ПТГ — псевдотумор глазниц
РФ — ревматоидный фактор
СЖ — слюнные железы
СОЭ — скорость оседания эритроцитов
СРБ — С-реактивный белок
СС — склерозирующий сиалоаденит
СШ — синдром Шегрена
IgG4 — иммуноглобулин 4-го подкласса
IgG4-C3 — системное заболевание, связанное с IgG4
IgG4-3 — заболевание, связанное с IgG4
IgG4^ — сиалоаденит, связанный с IgG4
MALT — лимфоидная ткань слизистых оболочек
В 1888 г. J. Mikulicz [1] впервые доложил и затем после длительного наблюдения подробно описал больного со значительным увеличением слезных и всех групп слюнных желез — СЖ (околоушных — ОУСЖ, поднижнече-люстных — ПНЧСЖ, небных) без признаков снижения их функции. Несмотря на наличие массивной лимфоплазмо-цитарной инфильтрации в удаленных тканях СЖ при гистологических исследованиях, автор предоставил морфологические отличия в данном случае от ранее известных поражений СЖ, встречающихся при туберкулезе, саркои-дозе и лимфомах. На основании сходства гистологических проявлений в СЖ и слезных железах при болезни Микулича (БМ) и болезни Шегрена (БШ) W. Morgan и B. Castleman в 1953 г. [2] предложили рассматривать БМ как вариант БШ. До конца XX столетия в зарубежной литературе БМ рассматривали как вариант БШ, несмотря на
Сведения об авторах:
Родионова Екатерина Борисовна — к.м.н., врач-стоматолог ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
Александрова Елена Николаевна — д.м.н., зав. лаб. клинических исследований и международных связей ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
Пальшина Светлана Геннадьевна — к.м.н., м.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматологических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой»
Сокол Евгенья Владимировна — асп. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» Раденска-Лоповок Стефка Господиновна — д.м.н., проф., зав. лаб. патоморфологии ФГБНУ «НИИР РАМН им. В.А. Насоновой» Пробатова Наталия Александровна — д.м.н., проф., в.н.с. отд. патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»
Кокосадзе Наталия Валерьевна — к.м.н., с.н.с. отд. патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина»
Ковригина Алла Михайловна — д.м.н., зав. лаб. морфологии ФГБНУ ГНЦ Минздрава России
Сафонова Татьяна Николаевна — к.м.н., в.н.с. отд-ния терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии ФГБНУ «НИИ глазных болезней»
Боровская А.Б. — асп. каф. хирургии полости рта ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»
Гайдук Игорь Викторович — доц. каф. хирургии полости рта ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»
то что в отечественной литературе мы подробно останавливались на клинических, рентгенологических, гистологических и лабораторных различиях между этими заболеваниями и считали, что БМ является самостоятельным заболеванием неизвестной этиологии [3, 4]. В 1896 г. Н. КиНпег [5] описал опухолеподобное поражение ПНЧСЖ с гистологическими признаками выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза в ткани СЖ. В дальнейшем на массивное одно- или двустороннее увеличение ПНЧСЖ ссылались в литературе, как на опухоль Кюттнера, несмотря на различия в гистологических изменениях в удаленных СЖ, по сравнению с описанными изменениями в первом случае. В последнее десятилетие благодаря работам М. УашашоЮ и соавт. [6], 8. КИаяауа и соавт. [7] установлено, что больные с БМ и опухолью Кюттнера имеют высокие концентрации подкласса 1я04 в сыворотке и высокий уровень плазматических клеток (ПК), секретирующих 1я04, в биоптатах СЖ/ слезных желез. Сходные гистологические изменения обнаружили при аутоиммунном панкреатите [8], склерози-рующем холангите [9], тубулоинтерстициальном нефрите [10], тиреоидите Риделя [11], опухоли и псевдотуморе глазниц (ПТГ) [12]. Эти заболевания в настоящее время объединены в так называемую группу заболеваний, связанных с 1я04 (1я04-З) [13—16]. При наличии 2 пораженных органов и более диагностируется системное заболевание, связанное с 1я04 (]^04-СЗ). Это понятие используется для обозначения группы болезней, имеющих 2 сходных признака. Первый — серологический: повышение концентрации 1я04 в сыворотке крови. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из ПК, секретирующих 1я04, эозинофи-лов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [13—16]. Последние два признака могут варьировать в зависимости от пораженных органов. Облитерирующий флебит всегда имеется в поджелудочной железе при аутоиммунном панкреатите и в ПНЧСЖ при склерозирую-щем сиалоадените (СС), но наблюдается реже в слезных железах. Два общих клинических проявления отмечаются
Контактная информация:
Васильев Владимир Иванович — д.м.н., проф., в.н.с. лаб. интенсивной терапии ревматических заболеваний ФГБНУ «НИИР РАМН им. В.А. Насоновой»; e-mail: nsshornikova@gmail.com
при ]^04-СЗ с поражением глазниц и СЖ: опухолеподоб-ные изменения и аллергические заболевания, протекающие с умеренной эозинофилией [15]. Болезни, которые описывались ранее как эозинофильный ангиоцентриче-ский фиброз и БМ, нередко дебютируют с поражения верхних отделов респираторного тракта (сухой кашель, одышка), носовой полости (затруднение дыхания или отсутствие носового дыхания), области глазниц и СЖ (ПТГ, параорбитальный отек, увеличение СЖ и слезных желез). Более 1/3 больных с 1я04-СЗ с поражением глазниц и СЖ имеют поражение носа и околоносовых пазух (ОНП) в сочетании с различными аллергическими заболеваниями (хронический ринит, синусит, бронхиальная астма, ато-пический дерматит) [17—19]. В ревматологической, стоматологической, офтальмологической и онкогематологи-ческой практике нередко встречаются заболевания, дебютирующие с поражения больших СЖ, области глазниц, носа и ОНП [20—23]. Таким образом, существует несколько ревматических (БШ и синдром Шегрена, 1я04-З области глазниц и СЖ, ассоциированные с антинейтро-фильными цитоплазматическими антителами васкулиты и т.д.) и онкогематологических заболеваний (В-клеточные лимфомы СЖ и области глазниц, АЬ-амилоидоз с поражением глазниц и СЖ, лимфома из натуральных клеток-киллеров назального типа и т.д.), проявляющиеся сходным поражением больших СЖ, слезных желез и области глазниц, носа и ОНП, различающихся по тяжести клинических проявлений и прогнозу [19]. Неоправданные хирургические вмешательства с удалением больших СЖ и слезных желез и проведение курсов полихимио- и лучевой терапии при ]^04-СЗ [17, 18], отсутствие ранней диагностики, а следовательно, неэффективность противоревматической терапии при онкогематологических заболевани-
ях нередко приводят к быстрым летальным исходам [19]. Такие пациенты часто обращаются к врачам различных специальностей: стоматологам, онкогематологам, ревматологам, офтальмологам и отоларингологам — до постановки окончательного диагноза. Настоящее исследование, первое в отечественной и зарубежной литературе, посвящено накопленному опыту по проведению дифференциальной диагностики сиалоаденитов, связанных с 1я04 (^04-С), в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой проведено совместно с несколькими научными центрами России. Мы надеемся, что эта работа восполнит пробел в отечественной литературе по изучению клинико-лабораторных проявлений 1я04-С и будет способствовать проведению совместных исследований различных специалистов, работающих в медицине для разработки ранней диагностики и современных методов терапии этой патологии.
Материалы и методы
В период с 2004 по 2013 г. из 289 больных, поступивших в лабораторию интенсивных методов терапии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» на обследование со значительным увеличением ОУСЖ, ПНЧСЖ, небных и малых СЖ нижней губы с различными предполагаемыми диагнозами, у 32 (11%) диагностирован ^04-С (табл. 1). У 8 пациентов до 2009 г. ^04 в сыворотке крови не определялся, но они также рассматриваются в данной работе на основании классических клинико-лаборатор-ных проявлений БМ и обязательного наличия >40% ПК, секре-тирующих ^04, при иммуноморфологическом исследовании блоков удаленных тканей лимфатических узлов (ЛУ), глазниц, ПНЧСЖ и ОУСЖ. Только у 3 (9%) больных имелось изолированное склерозирование ПНЧСЖ (^04-З), тогда как у 29 (91%) — поражение нескольких органов в рамках ^04-СЗ. Другие 29 па-
Таблица 1. Различные заболевания с поражением ОУСЖ/ПНЧСЖ, диагностированные в ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой» за период с 2004 по 2014 г. (п=289)
Диагностированное заболевание Абс. число %
^04-С 32 11
Онкогематологические заболевания 134 46,2
МАЬТ-лимфомы СЖ при БШ 95 33,9
МАЬТ-лимфомы СЖ при СШ 15 5,2
МЛЬТ-лимфомы первичные СЖ 5 1,7
Диффузные В-крупноклеточные лимфомы СЖ при БШ 5 1,7
Первичные диффузные В-крупноклеточные лимфомы СЖ 3 1,1
Первичные фолликулярные лимфомы СЖ 1 0,35
Лимфома зоны мантии с поражением СЖ 1 0,35
Т-клеточный лейкоз с поражением СЖ 1 0,35
АЬ-амилоидоз слюнных желез 6 2,0
Онкоцитарная гиперплазия СЖ 1 0,35
Плоскоклеточный рак ОУСЖ 1 0,35
Аутоиммунные сиалоадениты при БШ/СШ или первичные 50 17,3
Гранулематозные заболевания 33 11,7
Саркоидоз с поражением СЖ 32 11,4
Гранулематоз Вегенера 1 0,35
Нейроэндокринные нарушения, протекающие с поражением СЖ 31 10,7
Сахарный диабет 21 7,2
Гипоменструальный синдром (анорексия) 10 3,5
Некоторые заболевания, демонстрирующие увеличение ОУСЖ 9 3,2
Липоматоз СЖ — 3, болезнь Маделунга — 2, сфенодектома — 1, плеоморфная аденома — 2, мастоцитоз — 1.
циентов с IgG4-3, без поражения СЖ (область глазниц — у 14, органы забрюшинного пространства — у 11, носоглотки — у 1, ЛУ
— у 3) исключены из анализа. Обязательным условием включения больных в данное исследование служило морфологическое, иммуноморфологическое, рентгенорадиологическое и лабораторное подтверждение нозологического диагноза согласно международным критериям диагностики IgG4-3 [14]. Всем больным проводили полное стоматологическое и офтальмологическое обследование. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофорезом белков сыворотки, иммунологические методы исследования с определением уровней ревматоидного фактора (РФ), определение СРБ высокочувствительным методом, исследование IgG, IgA, IgM и IgG4 выполняли нефелометрическим методом на аппарате BNProSPEC. Повышение уровня IgG4 >2,0 г/л считали диагностическим при определении. Исследование уровней фракций С3/С4 комплемента, антинуклеарных антител, антител Ro/ La, антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) выполняли методом ELISA («Orgentec», Германия). Пациентам с подозрением на развитие лимфом проводили иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, на свежем материале биоптатов определение В-клеточной клональности по реа-ранжировке генов тяжелой цепи Ig и T-клеточной клональности по реаранжировке генов TCR Т-клеточного рецептора в лабораториях гуморального иммунитета и молекулярной биохимии ФГБНУ ГНЦ МЗ. Морфологическое исследование биоптатов проводили 2 независимых морфолога в лабораториях морфологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» или ФГБНУ ГНЦ МЗ. Иммуноморфологическое исследование осуществляли только в последних 2 учреждениях. Для диагностики IgG4-C3 использовали панель антисывороток к CD20, CD138, к, X, IgG, IgG4 (клон HP 6025, Zymed). Морфоло-гическое/иммуноморфологическое и молекулярное исследование биоптатов, ранее удаленных в других учреждениях слезных желез — 5 (15,6%), ПНЧСЖ — 8 (25%), ОУСЖ — 2 (6,3%) проведено по блокам. Исследование по свежему материалу глазниц — 18 (56,3%), ПНЧСЖ — 11 (34,4%), ОУСЖ — 5 (15,6%), малых СЖ
— 25 (77,5%), ЛУ — 2(6,3%), оперативного материала носоглотки
— 3 (9,5%) и отростка шейного позвонка — 1 (3,1%) выполнены для подтверждения морфологического/иммуноморфологическо-го диагноза IgG4^3, и исключения других заболеваний. Использованы специально разработанные малоинвазивные методики взятия биоптатов глазниц, ПНЧСЖ и ОУСЖ для верификации диагноза, позволяющие избежать травмирующих оперативных вмешательств, таких как удаление ПНЧСЖ, орбитотомия и частичная резекция ОУСЖ.
Результаты
У 32 больных (14 мужчин, 18 женщин) с дебютом заболевания от 13 до 77 лет (медиана 42,4 года) диагности-
ровано 1я04-З СЖ, при этом у 29 (90,6%) больных оно протекало как системное и вовлекало в процесс другие органы. Длительность течения заболевания на момент постановки диагноза в среднем составила 4,4 года с колебанием от 2 мес до 20 лет. Основные диагнозы, которые фигурировали в медицинской документации у больных до поступления в стационар ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», представлены в табл. 2. Только у 3 (9,3%) из 32 больных с системным заболеванием, связанным с 1яО-4, правильно предполагалось наличие БМ; 24 больным в процессе развития заболевания ставились различные онкогематологические заболевания, в связи с чем проводились орбитотомии (4), удаление ПНЧСЖ (8), частичные резекции ОУСЖ (2), удаление ЛУ (4) и лапарото-мии (2). Ревматологические диагнозы предполагались у 10 больных и крайне редко фигурировали диагнозы слюнно-каменной болезни, хронического сиалоаденита и эндокринной офтальмопатии. В табл. 3 представлены основные проявления дебюта 1я04-СЗ. Острое начало заболевания с симптомов лихорадки, артралгий, значительной потерей массы тела, опоясывающих болей, лимфаденопа-тии, желтухи, гепатоспленомегалии наблюдалось крайне редко и отмечалось у 3 больных (аутоиммунный панкреатит + склерозирующий холангит + ПНЧСЖ + ПТГ — 3 + генерализованная лимфаденопатия — 1) и только в 1 случае у больного с изолированным поражением ПНЧСЖ. Следует отметить, что во всех случаях острого дебюта заболевания предполагалось наличие онкогематологиче-ской патологии (рак поджелудочной железы — 2, лимфо-ма — 2). У 28 больных заболевание развивалось постепенно с поражения полости носа и ОНП, а массивное увеличение ПНЧСЖ, области глазниц в дебюте заболевания наблюдалось значительно чаще, чем увеличение ОУСЖ. Следует отметить, что явления хронического ринита, синусита и бронхита в некоторых случаях предшествовали за долгие годы до развития поражений глазниц и СЖ. Различные варианты аллергических заболеваний (бронхиальная астма, хронический ринит, полипозный гайморит, атопический дерматит) и лекарственная аллергия наблюдались у 9 (28,1%) больных.
Основные клинические проявления заболевания на момент обследования и в процессе динамического наблюдения, результаты морфологического и иммуноморфоло-гического исследования биоптата ПНЧСЖ у одного из пациентов с !я04-СЗ представлены на рис. 1.
Таблица 2. Диагнозы у 32 больных системными заболеваниями, связанными с IgG, до поступления в ФГБНУ «НИИР
им. В.А. Насоновой» РАМН
Диагноз Число больных абс. %
Лимфома ПНЧСЖ 8 25
Лимфома ОУСЖ 2 6,3
Лимфома лимфоцитарная ЛУ, СЖ/слезных желез 7 21,9
Лимфома слезных желез 4 12,5
Болезнь Кастлемана 2 6,2
Рак поджелудочной железы 2 6,2
Слюннокаменная болезнь 1 3,1
БШ 3 9,3
Гранулематоз Вегенера 4 12,5
Эндокринная офтальмопатия 2 6,2
Хронический сиалоаденит 2 6,2
Таблица 3. Клинические проявления IgG4-СЗ в дебюте заболевания
Число больных (п=32)
Клиническое проявление абс. %
Лихорадка >39 °С 3 9,3
Снижение массы тела >20 кг за 6 мес 2 6,2
Поражение полости носа и ОНП 12 37,2
Бронхит, астматоидный бронхит 3 9,3
Артралгии 3 9,3
Поражение глазницы 10 31
Увеличение ПНЧСЖ 17 52,7
Увеличение ОУСЖ 4 12,5
Увеличение подъязычных СЖ 4 12,5
Лимфаденопатия 1 3,1
Гепато/спленомегалия 2/6,2 1/3,1
Желтуха 2 6,2
Опоясывающие боли 2 6,2
Поражение костей позвоночника 1 3,1
Таблица 4. Основные поражения органов при IgG4-CЗ в процессе динамического наблюдения
Клиническое проявление Число больных (п= абс. =32) %
Поражение носоглотки 18 56,3
Аллергические заболевания 9 28,1
Увеличение ОУСЖ 23 71,9
Увеличение ПНЧСЖ 31 96,9
Поражение глазниц 23 71,9
Увеличение периферических ЛУ 7 21,9
Увеличение внутригрудных ЛУ 12 37,5
Увеличение забрюшинных ЛУ 3 9,4
Поражение легких 7 21,9
Поражение почек 2 6,3
Поражение поджелудочной железы 3 9,4
Склерозирующий холангит 4 12,5
Поражение кости 1 3,1
Гепато/спленомегалия 5/2 15,6/6,3
Больной С.: 2003 г. (44 года) — полипозный риноси-нусит на фоне аспириновой астмы; 2006 г. (47 лет) — полипозный риносинусит + поражение глазниц (септопла-стика); 2007 г. (48 лет) — орбитотомия справа, затем слева; 2008 г. (49 лет) — увеличение ПНЧСЖ (см. рис. 1, а, б), биопсия, диагноз 1я04-СЗ; 2013 г. (53 года) — массивное увеличение ОУСЖ, ПНЧСЖ, внутригрудных ЛУ, поражение легких, интерстициальный нефрит. Уровни 1я04 в сыворотке крови >50 г/л. При пересмотре препаратов удаленной слизистой оболочки носоглотки, слезных желез и проведенной биопсии ОУСЖ в биоптатах выявлено от 50 до 90% ПК, секретирующих 1я04. Клинический диагноз: 1я04-СЗ с поражением носоглотки (полипозный панси-нусит), слезных желез (склерозирующий дакриоаденит), СЖ (СС ПНЧСЖ и ОУСЖ), ЛУ средостения (лимфаденит), легких (интерстициальный пневмонит) и почек (ту-булоинтерстициальный нефрит).
Практически у всех больных развилось поражение ПНЧСЖ, у 2/3 больных имелось поражение ОУСЖ и области глазниц (табл. 4). Только у 3 пациентов наблюдался изолированный СС ПНЧСЖ, тогда как в 29 (90,6%) слу-
чаях имелось поражение других органов и болезнь рассматривалась как системная. Полностью удовлетворяли критериям диагноза БМ (увеличение всех групп СЖ и слезных желез) 17 (52,2%) больных. Увеличение внутригруд-ных ЛУ наблюдалось у 1/3, реже отмечалась периферическая лимфаденопатия и крайне редко выявлялось увеличение внутрибрюшных ЛУ. Интерстициальное поражение легких имелось у 22% больных с развитием очагов в паренхиме легких у 12,5%. Аутоиммунный панкреатит, склерозирующий холангит с ПТГ диагностирован у 3 (9,4%) больных и у 2 (6,3%) наблюдали развитие мембра-нозного нефрита (1) и интерстициального нефрита (1), подтвержденных при биопсии почки. Дебют заболевания с поражения шейного позвонка с последующим развитием СС наблюдался у 1 больной. У нее имелась монокло-нальная секреция при иммунохимическом исследовании сыворотки крови и мочи, морфология и иммуноморфоло-гия В-клеточной лимфомы с массивным синтезом ПК (1я04 >60%) в биоптате ПНЧСЖ и В-клеточная клональ-ность по реаранжировке тяжелой цепи в свежей ткани ПНЧСЖ. Инфильтрат в удаленном остистом отростке II
Рис. 1 (а—е). Результаты обследования больного С.
а, б — увеличение ПНЧСЖ при СС (опухоль Кютнера; 2008 г.); в—е — биоптат ПНЧСЖ при СС (опухоль Кютнера), окраска гематоксилином и эозином, ув. 100.
Рис. 1 (ж—к). Результаты обследования больного С.
ж — массивное увеличение ОУСЖ и ПНЧСЖ; з—к — ИГХИ биоптата ПНЧСЖ: ПК (з); ПК, секретирующие ^О (и); ПК, секретиру-ющие ^О4 (к).
шейного позвонка был аналогичен лимфоплазмоцитар-ному инфильтрату и выраженному фиброзу в ткани ПНЧСЖ, но из-за отсутствия блока операционного материала иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) не проведено. Только у 8 (25%) больных при стоматологическом и офтальмологическом исследовании выявлялась умеренная ксеростомия и формирование синдрома «сухого глаза» без признаков эпителиопатии. Последний признак имелся у больных с ранее проведенной орбитотоми-ей. Без лечения у больных с 1яО4-З наблюдалось постепенное вовлечение в процесс других органов и тканей (см. рис. 1). Клинические проявления ^О4-СЗ в дебюте и при динамическом наблюдении представлены в табл. 3, 4. Основные лабораторные нарушения, выявленные у больных с таким заболеванием, представлены в табл. 5. Повышенная СОЭ наблюдалась у 50% больных и у 1/3 больных выявлялась умеренная эозинофилия в крови. Только в од-
ном случае наблюдалась эозинофилия до 30%. Высокая гиперпротеинемия до 110,0 г/л с гипергаммаглобулине-мией до 50% наблюдалась у 5 больных и была связана с высоким уровнем ^О за счет фракции 1яО4. В отдельных случаях вся фракция ^О состояла из 1яО4. У этих больных, как правило, имелись высокие уровни ^Е [8]. Повышение белков острой фазы воспаления определялось у 7 больных и увеличение СОЭ чаще было связано с диспро-теинемическими нарушениями — гиперпротеинемией с гипергаммаглобулинемией за счет высоких уровней 1яО/ 1яЕ. Признаки аутоиммунных нарушений: незначительное повышение титров антинуклеарного фактора (АНФ) и РФ встречались у 40 и 25% больных соответственно и выявлялись в основном при поражении всех групп СЖ/ слезных желез. Моноклональная секреция выявлена у 2 больных и в одном случае была связана с развитием лим-фомы из лимфоидной ткани слизистой оболочки (МАЬТ-
Таблица 5. Лабораторные нарушения при IgG4-CЗ
Число больных (п=32)
Нарушение ---—
абс. %
Эозинофилия >5% в крови 10 31,3
Повышение СОЭ >15 мм/ч 18 56,3
Гиперпротеинемия >85,0 г/л 5 15,5
Гипергаммаглобулинемия >18% 18 56,3
Повышение уровня ^О 27 84,4
Повышение уровня (22)* 19 86,4
Повышение уровня ^Б (14)* 5 35
Повышение уровня СРБ >5,0 г/л 7 22
Положительный АНФ (НБР2 >1/160) 13 40,6
Положительный РФ 8 25
Моноклональные ^ в с^гворот^е(14)*^ 2 14
Примечание. * — число обследованных больных.
лимфомы) ПНЧСЖ из связанного с 1я04 СС. Проведенные морфологические исследования по блокам ранее удаленных СЖ/слезных желез и биопсированных тканей глазниц, ОУСЖ и ПНЧСЖ демонстрировали соотношение 1я0/1я04 от 40 до 95% во всех случаях, тогда как выраженные проявления фиброза наблюдались в биоптатах глазниц и ПНЧСЖ (см. рис. 1, в—к). В случаях БМ явления фиброза были минимальными и наблюдалось формирование фолликулоподобных структур с МАЬТ-тканью (рис. 2, 3). В рамках исследования у больных со значительным увеличением ОУСЖ и ПНЧСЖ диагностированы различные заболевания (см. табл. 1), и они не анализируются в настоящем исследовании.
Обсуждение
Изучение заболеваний, связанных с 1яО-4, как самостоятельной группы проводится в мире только в течение последних 10 лет, после разработки методик определения уровней 1я04 в сыворотке [8] и ПК, секретирующих 1яО4, в биопсированных тканях [24, 25]. Это первое исследование в отечественной и зарубежной литературе, посвященное изучению 1яО4-С. Проведенное нами исследование показало, что 1яО4-С могут быть диагностированы у 11% больных, поступающих в ревматологические стационары со значительным увеличением больших СЖ и слезных желез. В нашем исследовании ]^О4-С диагностированы у 50% больных с 1яО4-СЗ, уступая по частоте поражению глазниц, связанному с 1яО4, и только у 3 больных наблюдался изолированный СС ПНЧСЖ. Онкогематологиче-ские, гранулематозные, нейроэндокринные заболевания, протекающие с поражением СЖ, и аутоиммунные сиало-адениты при ревматических заболеваниях — наиболее частые патологические состояния, фигурирующие в нашем исследовании при проведении дифференциальной диагностики с 1я04-С. Разработанные ранее малоинвазив-ные инцизионные биопсии ОУСЖ, ПНЧСЖ и слезных желез позволили заменить более сложные хирургические вмешательства, такие как частичная паротидэктомия, удаление ПНЧСЖ и орбитотомия, используемые в диагностике поражений больших СЖ и ПТГ в онкогематоло-гической практике [26, 27]. Средний возраст больных с !яО4-З при обследовании в нашем исследовании составил
Рис. 2. БМ (IgG-CЗ). Биопсия ОУСЖ: лимфоплазмоци-тарная инфильтрация, образование фолликулоподобных структур (стрелки).
44,2 года с дебютом заболевания от 13 до 77 лет с незначительным преобладанием лиц женского пола. Исследование всех вариантов ]^О4-З показало, что заболевание чаще встречается в возрасте от 42 до 79 лет с превалированием лиц мужского пола до 75%, за исключением склерози-рующих поражений области головы и шеи, при которых заболеванию в 52% случаев подвержены лица женского пола [28]. Настоящее исследование показывает, что 1я04-С в сочетании с поражением глазниц развиваются в более молодом возрасте у женщин, тогда как изолированные СС ПНЧСЖ встречаются чаще у мужчин более пожилого возраста. 1я04-С развивались приблизительно в равных пропорциях у женщин и мужчин с незначительным преобладанием лиц женского пола (56%) и протекали чаще в рамках ]^О4-З и значительно реже — в качестве изолированного поражения подчелюстных СЖ, что согласуется с данными литературы по анализу 1я04-З головы и шеи [28, 29]. Увеличение больших СЖ и поражение области глазниц наблюдались у 50% больных в дебюте заболевания, в то время как другие проявления ^О4-З на-
блюдались менее чем у 10% больных. Умеренная эозино-филия, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия за счет высокого содержания и в основном за счет фракции 1яО4, оказались наиболее характерными лабораторными проявлениями заболевания. Как и в ранее проведенных исследованиях [16—18], признаки аутоиммунных заболеваний (АНФ+, РФ+) в низких титрах встречались только у 1/3 больных с генерализованным поражением СЖ/слезных желез. В отсутствие своевременной диагностики и терапии ]^О4-С неуклонно прогрессирует с вовлечением других органов и систем с развитием угрожающих жизни состояний [17, 18]. Наше исследование показывает, что основными ошибочно диагностируемыми являются преимущественно онкогематологические и реже ревматологические заболевания, при проведении дифференциальной диагностики с 1яО4-З. Разработанные малоинвазивные инцизионные биопсии слезных желез и больших СЖ позволяют получить достаточное количество ткани для проведения морфологического, иммуно-морфологического и молекулярного исследования образцов без серьезных осложнений [26, 29], что подтверждено в нашем исследовании. Следует согласиться с точкой зрения экспертов по разработке номенклатуры новой клинической единицы ^О4-З и его индивидуальных органных поражений, исключивших использование терминов «син-дром/БМ», «опухоль Кюттнера» при описании сиалоаде-нитов при ]^О4-З, так как врачи разных специальностей (стоматологи, челюстно-лицевые хирурги, терапевты, ревматологи и онкологи) используют эти термины при развитии различных патологических состояний без четкой нозологической гистологической верификации диагноза [2, 3, 6, 14—16, 30]. Повышение уровня 1яО4 в сыворотке определялось в 86% случаях в нашем исследовании, но отсутствовало у 3 больных, получавших глюкокортико-стероиды до верификации диагноза. Проводимые раннее исследования показывают, что по сравнению с другими формами при ]^О4-З глазниц и СЖ определяются наиболее высокие уровни 1яО4 в сыворотке 1яО4-З [17—19, 31]. Следует отметить, что повышенные уровни 1яО4 в сыворотке встречаются при других ревматологических, терапевтических и онкогематологических заболеваниях и поэтому являются только первым этапом диагностики 1яО4-З [31—33]. У 63% с 1яО4-З снижаются уровни 1яО4 в сыворотке при применении глюкокортикостероидов, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики ^О4-С [33]. Гистологические, иммуно-гистологические и молекулярные исследования биопси-рованных тканей больших СЖ явились основой в проведении дифференциальной диагностики ]^О4-С от аутоиммунных сиалоаденитов, гранулематозных и онкогема-тологических заболеваний в нашем исследовании. Биопсия малых СЖ позволяла предположить наличие 1яО4-С лишь у 30% больных, тогда как биопсия ОУСЖ и ПНЧСЖ с синтезом ПК 40—90% 1яО4 оказалась в 100% специфичной для диагностики этой патологии. Следует отметить, что такие гистологические проявления, как муароподоб-ный фиброз, облитерирующий флебит встречались у больных со СС ПНЧСЖ, тогда как у 17 (52,2%) пациентов с одновременным поражением слезных желез и всех СЖ, в малых и больших СЖ фиброзные изменения были выражены незначительно, часто встречались умеренная тканевая эозинофилия, формирование зародышевых цен-
Рис. 3. БМ. ИГХИ: ПК (а); ПК, секретируюшие ^ (б); ПК, секретируюшие IgG4 (в).
тров с фолликулами, как у больных БШ с формированием МАЬТ-ткани. Однако при этом наблюдался самый высокий синтез ПК 1яО4, иногда до уровня более 80%. Эти особенности мы отмечали ранее при ]^О4-С [3, 4, 17, 19],
зарубежные коллеги наблюдали аналогичные изменения при описании ]^О4-СЗ по сравнению с изолированным 1яО4-СС ПНЧСЖ [6, 7, 16, 29, 34]. Таким образом, 4 основных патологических признака (1яО4-З массивный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с высоким процентом ПК, секретирующих 1яО4, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит, слабая или умеренно выраженная тканевая эозинофилия) и малые гистопатологические находки (зародышевые центры, лимфоидные фолликулы и облитерирующие артерииты) могут встречаться при 1яО4-СЗ в зависимости от изучаемых органных поражений [9, 12—15, 33]. Последующие тщательные морфологические, иммуноморфологические и молекулярные исследования позволят четко очертить дифференциально-диагностические признаки при изучении первичных лим-фом СЖ и области глазниц с большим содержанием ПК, секретирующих 1яО4, болезни Кастлемана и лимфом, связанных 1яО4, развившихся на фоне 1яО4-З [27, 29]. Однако определение количества ПК, секретирующих 1яО4, в плотных лимфоплазмоцитарных инфильтратах в биопсированных тканях, является основой при проведении дифференциальной диагностики с аутоиммунными сиалоаденитами, МАЬТ-лимфомами и онкогематологи-ческими заболеваниями, протекающими с поражением больших СЖ и области глазниц.
Заключение
1яО4-С в основном протекают в рамках ]^О4-СЗ (91%) и значительно реже наблюдается изолированный СС ПНЧСЖ (9%). В отсутствие патогенетически обоснованной терапии наблюдается прогрессирование 1яО4-СЗ с вовлечением других органов и нередким развитием угрожающих жизни состояний (склерозирующий холангит, мембранозный нефрит, лимфопролиферативные заболевания).
Определение повышенной концентрации 1яО4 в сыворотке является полезным методом в диагностике 1яО4-З, но не может рассматриваться как специфический диагностический тест, так как повышенные концентрации 1яО4 в сыворотке наблюдаются в некоторых случаях ревматических и гранулематозных заболеваний.
Малоинвазивные инцизионные биопсии ОУСЖ, ПНЧСЖ и области глазниц должны быть выполнены всем больным со значительным увеличением СЖ/слез-ных желез и высокими уровнями 1яО4 в сыворотке крови.
Наличие >40% ПК, секретирующих 1яО4, в лимфо-плазмоцитарном инфильтрате, тканевый фибросклероз в биоптатах СЖ и области глазниц, повышение уровня 1яО4 в сыворотке >1,35 г/л являются высокоспецифичными для подтверждения диагноза !яО4-З.
ЛИТЕРАТУРА
1. Mikulicz J. Uber eine eigenartige symmetrische Erkrankung der Tranen- und Mundspeicheldrusen. Beitr z Chir Fetscr f Theodor Billroth Stuttgart. 1892;610-630.
2. Morgan WS, Castleman BA. Clinical of Mikulicz's Disease: Clin-icopathologic study. Am J Path. 1953;29:471-503.
3. Васильев В.И., Симонова М.В., Сафонова Т.Н. Критерии диагноза болезни и синдрома Шегрена. В кн. Избранные лекции по клинической ревматологии. Под ред. Насоновой В.А., Бунчука Н.В. М.: Медицина; 2001:112-132.
4. Симонова М.В., Васильев В.И., Корнилова Н.Н. Дифференциальная диагностика болезни Микулича и болезни Шегрена. Стоматология. 1988;3:71-73.
5. Kuttner H. Ueber entzundliche tumoren der submaxillar-speicheldruse. Beitr Klein Chir. 1896;15:815-834.
6. Yamamoto M, Harada S, Ohara M, Suzuki C, Naishiro Y, Yama-moto H, Takahashi H, Imai K. Clinical and pathological differences between Mikulicz's desease and Sjogren's syndrome. Rheumatology. 2005;44:227-234.
7. Kitagawa S, Zen Y, Harada K, Sasaki M, Sato Y, Minato H, Wata-nabe K, Kurumaya H, Katayanagi K, Masuda S, Niwa H, Tsuneyama K, Saito K, Haratake J, Takagawa K, Nakanuma Y. Abudant IgG4-positive plasma cell infiltration characterizes chronic sclerosing sialadenitis (Kuttner's tumor). Am J Surg Pathol. 2005;29:783-791.
8. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamat-su T, Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda N, Kiyosa-wa K. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001;344:732-738.
9. Zen Y, Harada K, Sasaki M, Sato Y, Tsuneyama K, Haratake J, Kurumaya H, Katayanagi K, Masuda S, Niwa H, Morimoto H, Miwa A, Uchiyama A, Portmann BC, Nakanuma Y. IgG4-related and sclerosing cholangitis with and without hepatic inflammatory
pseudotumor and sclerosing pancreatitis associated sclerosing cholangitis do they belong to a spectrum of sclerosing pancreatitis? Am J Surg Pathol. 2004;28:1193-2000.
10. Takeda S, Haratake J, Kasai T, Takaeda C, Takazakura E. IgG4-associated idiopatic tubulointerstitial nephritis complicating autoimmune pancreatitis. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:474-476.
11. Hamed J, Tsushima K, Yasuo M, Kubo K, Yamazaki S, Kawa S, Hamano H, Yamamoto H. Inflamatory lesions of the lung, sub-mandibular gland, bile duct and prostate in a patient with IgG4-associated multifocal systemic fibrosclerosis. Respiratogy. 2007;12:455-457.
12. Pasquali N, Schoenfield L, Spalding S, Singh AD. Orbital inflammation in IgG4-related sclerosing disease. Orbit. 2011;30:258-260.
13. Седышев С.Х., Васильев В.И., Ковригина А.М., Насонов Е.Л. IgG4-связанное системное заболевание. Современный взгляд на «старые» проблемы. Научно-практическая ревматология. 2012;5:64-72.
14. Umehara H, Okazaki K, Masaki Y, Kawano M, Yamamoto M, Saeki T, Matsui S, Sumida T, Mimori T, Tanaka Y, Tsubota K, Yoshino T, Kawa S, Suzuki R, Takegami T, Tomosugi N, Ku-rose N, Ishigaki Y, Azumi A, Kojima M, Nakamura S, Inoue D; Research Program for Intractable Disease by Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) Japan G4 team. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol. 2012;22:1-14.
doi: 10.1007/s10165-011-0508-6.
15. Stone JH. Mechanisms of disease. Ig4-Related Disease. N Engl J Med. 2012;366:539-551.
16. Masaki Y, Dong L, Rurose N, Kitagawa K, Morikawa Y, Yama-moto M, Takahashi H, Shinomura Y, Imai K, Saeki T, Azumi A, Nakada S, Sugiyama E, Matsui S, Origuchi T, Nishiyama S,
Nishimori I, Nojima T, Yamada K, Kawano M, Zen Y, Kaneko M, Miyazaki K, Tsubota K, Eguchi K, Tomoda K, Sawaki T, Kawanami T, Tanaka M, Fukushima T, Sugai S, Umehara H. Proposal for a new clinical entity, IgG4-positive multi-organ lym-phoproliferative syndrome: Analysis of 64 cases of IgG4-related disorders. Ann Rheum Dis. 2009;63:1310-1315.
doi: 10.1136/ard.2008.089169.
17. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Седышев С.Х., Раденска-Лоповок С.Г., Родионова Е.Б., Александрова Е.Н., Пробато-ва Н.А., Кокосадзе Н.В., Сафонова Т.Н. IgG4-cвязанное заболевание. Клинические наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2013;5:578-586.
18. Васильев В.И., Пальшина С.Г., Симонова М.В. Первый опыт использования Ритуксимаба в терапии болезни Мику-лича. Научно-практическая ревматология. 2010;4(приложе-ние 1):95-100.
19. Васильев В.И., Сокол Е.В., Седышев С.Х. Городецкий В.Р., Александрова Е.Н., Логвиненко О.А., Пальшина С.Г., Родионова Е.Б., Раденска-Лоповок С.Г., Пробатова Н.А., Кокосадзе Н.В., Павловская А.И., Ковригина А.М., Варламова Е.Ю., Сафонова Т.Н., Боровская А.Б., Гайдук И.В., Мухор-това О.В., Асланиди И.П., Насонов Е.Л. Дифференциальная диагностика ревматических и онкогематологических заболеваний, поражающих полость носа и придаточных пазух носа. Терапевтический архив. 2014;5:62-72.
20. Gross WL, Csernok E. Wegener's granulematosis: clinical and im-munodiagnostic aspects. In: Ball GV, Briddges SL, eds. Vasculitis. 2nd ed. New York: OXFORD University Press; 2008:403-413.
21. Tami TA. Granulomatous disease and chronic rhinosinusitis. Otolaryngol. Clin North Am. 2005;38(6):1267-1278.
22. Chan ACL, Chan JKC, Cheung MMC, Kapadia SB. Haemato-lymphoid tumours. In: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidran-
sky D, eds. Pathology & Genetics of Head and Neck Tumours. WHO Classification of Tumours. Lyon: IARS Press; 2005:58-64.
23. Васильев В.И., Седышев С.Х., Городецкий В.Р., Пробатова Н.А., Гайдук И.В., Логвиненко О.А., Никитин С.С., Силин А.Ю., Лесняк В.Н., Насонов Е.Л. Дифференциальная диагностика гранулематоза Вегенера с экстанодальной NK/T-клеточной лимфомой назального типа. Терапевтический архив. 2012;7:76-81.
24. Kamisawa T, Okamoto A. IgG4-related sclerosing disease. World J Gastroenterol. 2008;14:3948-3955.
25. Zen Y, Kitagawa S, Minato H, Kurumaya H, Katayanagi K, Ma-suda S, Niwa H, Fujimura M, Nakanuma Y. IgG4-positive plasma cells in inflammatory pseudotumor (plasma cell granuloma) of the lung. Hum Pathol. 2005;36:710-717.
26. Marx R, Stern D. Oral and Maxillofacial Pathology. A rationale for diagnosis and treatment. 2nd еd. Quintessence Publishing Co, Inc.; 2012;volume 1:1-482.
27. Kubota T, Moritani S, Yoshino T, Nagai H, Terasaki H. Ocular adnexal marginal zone B cell lymphoma infiltrated by IgG4-posi-tive plasma cells. J Clin Pathol. 2010;63(12):1059-1065.
doi: 10.1136/jcp.2010.082156.
28. Zen Y, Nakanuma Y. IgG4-related disease: a cross-sectional study of114 cases. Am J Surg Pathol. 2010;34:1812-1819.
29. Moriyama M, Furukawa S, Kawano Y, Goto Y, Kiyoshima T, Tanaka A, Maehara T, Hayashid J-N, Ohta M, Nakamura S. The diagnostic utility of biopsies from the submandibular and labial salivary glands in IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis, so-called Mikulicz's disease. Int J Oral Maxillofacial Surg. 2014;43:1276-1281.
doi: 10.1111/odi.12259.
Поступила 03.12.2014
