CC BY
11
© И.А. Камалов, 2016
УДК 616-006.04:616.151.5:616-073.43
взаимосвязанность эхографических признаков идиопатических венозных тромбозов и злокачественных новообразований
И.А. Камалов
ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
the relationship ultrasonographic signs
of idiopathic venous thrombosis and malignancies
I.A. Kamalov
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Камалов Ильяс Аглямович — кандидат медицинских наук, врач-онколог высшей категории, врач ультразвуковой диагностики высшей категории ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» 420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29; тел.: (843) 519-27-03, +7-917-267-55-11, e-mail: [email protected] Kamalov I.A. — Cand. Med. Sc., oncologist, doctor of ultrasonic diagnostics of the Tatarstan Cancer Center 29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: (843) 519-27-03, +7-917-267-55-11, e-mail: [email protected]
реферат
Введение. Совершенствование ультразвуковых методов исследования открыло новые возможности изучения двухсторонней связи между прокоагулянтной активностью злокачественных новообразований и ростом метастатического потенциала опухолевых клеток.
целью настоящего исследования является выявление взаимосвязанности эхографических признаков идиопатических венозных тромбозов и злокачественных новообразований.
Методы. Обследовались и наблюдались 215 пациентов со злокачественными новообразованиями. Пациенты были разделены на две однородные группы: основная группа — 105 пациентов; контрольная группа — 110 пациентов. Признаком различия между группами было наличие идиопатических венозных тромбозов у пациентов основной группы. результаты. В течение двух лет после проведенного специального лечения, отдаленные метастазы злокачественных опухолей были выявлены у 33% пациентов основной группы и у 8% пациентов контрольной группы. Диагностика отдаленных метастазов злокачественных опухолей совпала с эхографическими признаками появления тромба на ранее интактном сегменте вены и прогрессирования венозного тромбоза: в основной группе — у 60% пациентов; в контрольной группе — у 56% пациентов.
заключение. Динамические изменения эхографических признаков идиопатических венозных тромбозов тесно взаимосвязаны с прогрессированием злокачественных опухолей и могут быть применены в качестве маркеров прогноза метастазирования злокачественных новообразований.
Ключевые слова: идиопатические венозные тромбозы, прокоагулянтная активность злокачественных новообразований, метастазы злокачественных опухолей.
Abstract
Introduction. Improvement of ultrasonic methods of research has opened up new possibilities for studying two-way communication between the procoagulant activity of malignant tumors and the growth of the metastatic potential of tumor cells. The aim of this study is to identify the relationship of ultrasonographic signs of idiopathic venous thrombosis and malignancies. Methods. Surveyed and observed 215 patients with malignant tumors. Patients were divided into two homogeneous groups: main group — 105 patients; a control group of 110 patients. A sign of the difference between the groups was the presence of idiopathic venous thromboembolism in patients of the main group.
Results. Within two years after the special treatment, distant metastases of malignant tumors were found in 33% of patients the main group and in 8% of patients in the control group. Diagnosis of distant metastases of malignant tumors coincided with echographic signs of blood clots in the previously intact segment of the vein and the progression of venous thrombosis: in the main group — 60% of patients; in the control group — 56% of patients.
Conclusion. Dynamic changes of ultrasonographic signs of idiopathic venous thrombosis are closely linked with the progression of cancer and can be used as a prognostic marker of metastasis of malignant tumors.
Key words: idiopathic venous thrombosis, procoagulant activity malignancies, metastasis of malignant tumors.
Введение
Исследование проявлений прокоагулянтной активности злокачественных новообразований является актуальным вопросом современной онкологии. В целом, венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии могут быть первыми проявлениями оккультного злокачественного процесса. Однако, выявление скрытых форм злокачественных новообразований (ЗНО) среди пациентов с идиопатически-ми венозными тромбозами часто не способствует улучшению выживаемости среди этих пациентов [8]. Активация системы свертывания крови способствует распространению злокачественной опухоли и таким образом связана с плохим прогнозом выживаемости пациентов. Опухолевые клетки способны инициировать свертывания крови за счет экспрессии прокоагу-лянтов и взаимодействий между опухолевыми клетками, клетками крови, эндотелиальными клетками [5]. Имеется двухсторонняя биологическая взаимосвязь между прокоагулянтной активностью злокачественных новообразований и ростом метастатического потенциала опухолевых клеток [9]. Опухолевые клетки синтезируют и выделяют в кровь большое количество прокоагулянтных молекул, из которых наиболее полно охарактеризованы тканевый фактор и раковый прокоагулянт. В настоящее время четко установлено, что раковый прокоагулянт совместно с тканевым фактором играет ведущую роль в повышении тром-богенного потенциала крови, а также в процессах опухолевого ангиогенеза и метастазирования [4]. Развитие злокачественной опухоли тесно связано с активацией свертывающей системы крови. У пациентов с ЗНО непрерывно идет формирование и расщепление фибрина, обуславливая повышенный риск тромбо-образования, а процесс распространения и метастазирования злокачественной опухоли коррелирует с процессом формирования фибрина [6]. Раковый прокоагулянт играет особо важную роль в росте и мета-стазировании злокачественных опухолей. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что избирательное подавление активности ракового про-коагулянта может привести к снижению жизнеспособности клеток меланомы [7]. Опухоли способны активировать коагуляцию крови посредством экспрессии прокоагулянтных молекул, таким образом, модулируя способность опухолевых клеток к росту, ангиогенезу, инвазии и метастазированию [11]. Экспрессия прокоагулянтной активности, инициированная тканевым фактором, коррелирует с агрессивностью опухоле-
вых клеток. Генерация ферментов свертывания крови может вызвать усиление рецепторов активируемых протеазами, которые связаны со многими аспектами биологии злокачественной опухоли. Прокоагулянт-ная активность опухолевых клеток способствует ме-тастазированию и коррелирует с опухоль-ассоцииро-ванными тромбозами [10].
Прокоагулянтная активность является важнейшей характеристикой злокачественных новообразований и достоверная диагностика проявлений прокоагулянтной активности злокачественной опухоли — иди-опатических венозных тромбозов — имеет большое практическое значение. Однако путем лабораторного исследования крови невозможно определить наличие или отсутствие идиопатического тромбоза у конкретного онкологического больного, поскольку ни один из маркеров коагуляции не имеет такой прогностической ценности [5]. Значительное совершенствование технических возможностей ультразвуковых методов исследования, произошедшее за последние годы, открыло принципиально новые возможности изучения взаимозависимости между злокачественными новообразованиями и идиопатическими венозными тромбоэмболическими осложнениями. Методика ультразвукового дуплексного сканирования позволяет детализировать параметры тромботиче-ского процесса: давность тромбоза, реканализацию тромба, наличие рецидива поражения и вероятные пути распространения тромботического процесса [1, 2]. Современные эхографические технологии, ввиду их неинвазивности, хорошей воспроизводимости (сходимости) результатов, быстроты процедуры, имеют существенные преимущества в области визуализации прокоагулянтной активности злокачественного опухолевого процесса — идиопатических венозных тромбозов.
целью настоящего исследования является выявление взаимосвязанности эхографических признаков идиопатических венозных тромбозов и злокачественных новообразований.
Материал и методы
Обследовались и наблюдались 215 пациентов, которым было проведено специальное лечение по поводу злокачественных новообразований различных локализаций в условиях в ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здра-воохра нения Республики Татарстан» в 2013-2015 гг.
В основную группу были включены 105 пациентов (58 женщин, 47 мужчин; средний возраст пациентов — 68 лет) со злокачественными новообразованиями различных локализаций и сопутствующими идиопа-тическими венозными тромбозами (табл. 1, 2). В контрольную группу были включены 110 онкологических больных (65 женщин, 45 мужчин; средний возраст пациентов — 67 лет) со злокачественными новообразованиями различных локализаций (табл. 1).
II стадии злокачественных новообразований были диагностированы:
— у 23 пациентов основной группы;
— у 26 пациентов контрольной группы.
III стадии злокачественных новообразований были диагностированы:
— у 82 пациентов основной группы;
— у 84 пациентов контрольной группы.
Стадии ЗНО определялись согласно международной классификации злокачественных опухолей (система TNM, 7 издание). Специальное лечение ЗНО (в обеих группах) включало в себя хирургическое лечение, лучевую терапию, противоопухолевую лекарственную терапию в соответствии с показаниями.
До проведения специального лечения и в период проведения специального лечения пациентам обеих групп проводились ультразвуковые исследования (УЗИ) нижней полой вены (НПВ), подвздошных вен, вен нижних конечностей. У пациентов контрольной группы до проведения специального лечения тромбозы вен системы НПВ не были выявлены. У пациентов основной группы эмболоопасность венозных тромбозов до начала специального лечения была исключена на основании анализа динамических изменений эхографических признаков тромбозов, путем сопоставлений результатов периодических УЗИ нижней полой вены, общих и наружных подвздошных вен и вен нижних конечностей. После проведенного специального лечения, все пациенты подвергались диспансерным осмотрам, которые включали в себя УЗИ нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей.
Для проведения исследования пациенты были отобраны с помощью таблицы случайных чисел, с применением компьютерной программы Microsoft Excel. Необходимый объем выборки определялся с помощью номограммы Альтмана [3]. Пациенты контрольной и
Таблица 1. Структура ЗНО в основной и контрольной группах
II стадия ЗНО III стадия ЗНО
о Основная группа я а
Локализации ЗНО Общее количеств онтрольн группа я аа Я Ê я а .а ™ § F я аа Я Ê я а .а ™ § 1
у нр сг Ог ^ о у нр сг Ог о
Желудок 8 5 3 2 1 3 2
Билиопанкреатодуоденальная зона 7 4 3 4 3
Ободочная кишка 19 8 11 2 3 6 8
Прямая кишка 55 27 28 4 5 23 23
Пищевод, кардиоэзофагеальная зона 17 8 9 2 3 6 6
Легкие 21 10 11 1 2 9 9
Молочная железа 30 15 15 7 8 8 7
Матка, яичники 28 13 15 2 2 11 13
Предстательная железа 15 7 8 2 1 5 7
Почки и надпочечники 15 8 7 1 1 7 6
Всего 215 105 110 23 26 82 84
Таблица 2. Структура венозных тромбозов в основной группе
Тромбозы вен системы нижней полой вены Основная группа
Тромбоз суральных (икрононожных и камбаловидных) вен 22
Тромбоз подколенной вены, тибиоперонеального венозного ствола, суральных вен 19
Тромбоз поверхностной бедренной вены, подколенной вены, тибиоперонеального венозного ствола, суральных вен 13
Тромбоз общей бедренной вены, поверхностной бедренной вены, подколенной вены, тибиоперонеального венозного ствола, суральных вен 16
Тромбоз глубокой бедренной вены, большой подкожной вены, общей бедренной вены, 11
Тромбозы (тромбофлебиты) большой и малой подкожных вен 24
Всего 105
основной групп были однородными. Однородность основной и контрольной групп проверялась путем расчетов критериев для парных выборок по следующему набору параметров:
— по долям локализации новообразований;
— по стадиям ЗНО;
— по показаниям к методу специального лечения;
— по объему проведенного специального лечения;
— по возрасту, полу;
— по мерам профилактики ВТЭО.
Статистический анализ проводился на основании
расчетов критерия Стьюдента для парных выборок (параметрический критерий) и Т-критерия Вилкок-сона для связанных выборок (непараметрический ранговый критерий). Результаты сравнения основной и контрольной групп ^-критерий Стьюдента, р-значение (двустороннее) = 1; Т-критерий Вилкоксо-на, р-значение (двустороннее) = 0,7) позволили сделать вывод об их однородности.
результаты, обсуждение
Динамические изменения эхографических признаков тромбозов у пациентов основной группы в период проведения специального лечения представлены в таблице 3. В период проведения специального лечения, у пациентов контрольной группы венозные тромбозы не были выявлены.
Как усматривается из таблицы 3, у части пациентов основной группы проведенное специальное лечение способствовало улучшению реканализации тромбов (у 27 пациентов на 11-12 дни) и уменьшению объема тромботических масс (у 19 пациентов на 11-12 дни).
У пациентов основной группы эмболоопасность венозных тромбозов в период проведения специального лечения была исключена на основании анализа динамических изменений эхографических признаков тромбозов, путем сопоставлений результатов периодических ультразвуковых исследований нижней полой вены, общих и наружных подвздошных вен и вен нижних конечностей.
В таблице 4 представлены результаты диспансерных осмотров, проведенных через каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев в течение второго года после проведенного специального лечения. Пациентам обеих групп, в процессе указанных диспансерных осмотров, проводились обследования с целью выявления рецидивов (продолженного роста) и метастазов ЗНО, а также ультразвуковые исследования нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей с целью выявления сопутствующих идиопатических венозных тромбозов.
Из таблицы 4 усматривается достоверное различие между основной и контрольной группами по результатам обследования. В период диспансерного наблюдения, в течение двух лет после проведенного специального лечения, метастазы злокачественных опухолей были выявлены:
— в основной группе у 33% пациентов;
— в контрольной группе у 8% пациентов.
У 35 пациентов (33%) основной группы в период диспансерного наблюдения были диагностированы отдаленные метастазы злокачественных опухолей (до начала специального лечения у пациентов основной группы были диагностированы идиопатические тромбозы). В контрольной группе, где у пациентов до начала и в период лечения ЗНО идиопатических тром-
Таблица 4. Результаты УЗИ вен системы НПВ и проведенных обследований в период диспансерного наблюдения
Таблица 3. Динамические изменения эхографических признаков венозных тромбозов в основной группе в период проведения специального лечения
Динамика эхографических признаков тромбов На 3-4 дни На 7-8 дни На 11-12 дни
Эхографические признаки тромбов без динамики 83 62 59
Улучшение реканализации тромбов 6 17 27
Уменьшение объема тромботических масс 7 22 19
Ухудшение реканализации тромбов 4 1
Появление тромба на ранее интактном сегменте вены 3 2
Распространение тромбоза в проксимальном направлении 2 1
Через 3 мес. Через 6 мес. Через 9 мес. Через 12 мес. Через 18 мес. Через 24 мес. % соотношение
Основная Контрольная Основная Контрольная Основная Контрольная Основная Контрольная Основная Контрольная Основная Контрольная Основная Контрольная
Рецидив ЗНО (продолженный рост ЗНО) 1 2 1 2 1 1 2 1 8% 3%
Отдаленные метастазы ЗНО 1 4 2 5 1 7 1 9 2 9 3 33% 8%
Появление тромба на ранее интактном сегменте вены, прогрессирование тромбоза 3 1 5 2 7 2 9 1 8 2 15 3 45% 10%
Совпадение прогрессирования ЗНО с появлением тромба на ранее интактном сегменте вены и прогрессированием тромбоза 1 2 1 4 1 4 6 2 5 1 63% 56%
бозов не было, в период диспансерного наблюдения отдаленные метастазы злокачественных опухолей были выявлены только у 9 пациентов (8%). Диагностика отдаленных метастазов злокачественных опухолей достоверно совпадала с эхографическими признаками появления тромба на ранее интактном сегменте вены и прогрессирования венозного тромбоза:
— в основной группе у 60% пациентов;
— в контрольной группе у 56% пациентов.
Пациенты обеих групп получали целенаправленное консервативное лечение по поводу диагностированных венозных тромбозов и им проводились целе-
направленные меры профилактики тромбоэмболии легочной артерии. В обеих группах не было случаев развития тромбоэмболии легочной артерии.
Заключение
Сопоставление результатов ультразвуковой диагностики идиопатических тромбозов вен системы НПВ с результатами системного обследования пациентов, проведенных с целью выявления метастазов злокачественной опухоли, позволяет установить взаимосвязанность злокачественного процесса и веноз-
ного тромбоза. Идиопатические венозные тромбозы у пациентов со злокачественными новообразованиями подвержены значительным динамическим изменениям. Им свойственны непрерывные количественные и качественные изменения в зависимости от биологической активности злокачественной опухоли: регресс, стабилизация, реканализация, прогрес-сирование, трансформация в эмболоопасные формы, спонтанный лизис, неравнономерный лизис, способность разрушаться (фрагментироваться) с образованием мигрирующих тромбоэмболов. При каждом ультразвуковом исследовании для визуализации доступен определенный этап эволюции идиопатическо-го венозного тромба, отражающий текущее состояние злокачественной опухоли. Путем эхографической диагностики динамических изменений идиопатических венозных тромбозов возможно своевременное выявление прокоагулянтной активности злокачественных новообразований.
Выводы
1. Ультразвуковые исследования нижней полой вены, подвздошных вен и вен нижних конечностей у пациентов со злокачественными новообразованиями различных локализаций позволяет достоверно выявить важную характеристику злокачественной опухоли — ее прокоагулянтную активность.
2. Учитывая, что венозные тромбозы тесно взаимосвязаны с метастазированием и распространением злокачественного процесса, специальное лечение злокачественных новообразований должно предусмотреть подавление прокоагулянтной активности опухолевых клеток.
3. Динамические изменения эхографических признаков идиопатических венозных тромбозов тесно взаимосвязаны с прогрессированием злокачественных опухолей и могут быть применены в качестве маркеров прогноза метастазирования злокачественных новообразований.
Литература
1. Марущак Е.А. Роль ультразвуковой диагностики в определении хирургической тактики у пациентов с флотирующими тромбозами глубоких вен системы vena cava inferior / Е.А. Марущак, А.Р. Зубарев // Медицинская визуализация. — 2013. — №3. — С. 121.
2. Орел М.Г. Частота выявления тромбоза глубоких вен нижних конечностей при тромботическом поражении подкожных вен / М.Г. Орел // Новости хирургии. — 2015. — №1. — С. 63-69.
3. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин // Пер. с англ. В.П. Леонова. — М.: Гэотар-Мед, 2003. — 144с.
4. Шилова А.Н. Современные данные о частоте и пато-генезеонкотромбозов/А.Н.Шилова,З.С.Баркаган// Тромбоз. Гемостаз. Реология. — 2006. — №1. —
C. 6-15.
5. De Cicco M. The prothrombotic state in cancer: pathogenic mechanisms / М. De Cicco // Crit. Rev. Oncol Hematol. — 2004. — Vol. 50. — Р. 187-196.
6. Falanga A. Clotting mechanisms and cancer: implications in thrombus formation and tumor progression / A. Falanga, M. Marchetti, A. Vignoli,
D. Balducci // Clin. Adv. Hematol. Oncol. — 2003. — Vol. 1. — Р. 673-678.
7. Hoffman E.A. Arsenic trioxide downregulates cancer procoagulant activity in MCF-7 and WM-115 cell lines in vitro / E.A. Hoffman, K. Gizelska, M. Mirowski, W. Mielicki // Contemp. Oncol (Pozn). — 2015. — Vol. 19 (2). — Р. 108-112.
8. Lee A.Y. Venous Thromboembolism and Cancer: Risks and Outcomes / A.Y. Lee, M.N. Levine // Circulation. — 2003. — Vol. 107 (23). — Р. 17-21.
9. Lee A.Y. Thrombosis and cancer: the role of screening for occult cancer and recognizing the underlying biological mechanisms / A.Y. Lee // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. — 2006. — Р. 438-443.
10. Lima L.G. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression / L.G. Lima, R.Q. Monteiro // Bioscience Reports. — 2013. — Vol. 33 (5).
11. Sampson M.T. Coagulation proteases and human cancer / M.T. Sampson, A.K. Kakkar // Biochem. Soc. Trans. — 2002. — Vol. 30. — Р. 201-207.
