CC BY
23
© И.А. Камалов, 2018
УДК 616-006.04, 616-073.43
ВЫЖИВАЕМОСТЬ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
И.А. Камалов
ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
SURVIVAL OF CANCER PATIENTS WITH VENOUS THROMBOEMBOLISM
I.A. Kamalov
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Камалов Ильяс Аглямович - кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: [email protected] Kamalov I.A. - Cand. Med. Sc., oncologist of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: [email protected]
Реферат. С целью изучения общей выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями и сопутствующими венозными тромбоэмболическими осложнениями, проведено проспективное исследование. Основная и контрольная группы были однородными. В основную группу были включены пациенты со злокачественными новообразованиями и сопутствующими венозными тромбоэмболическими осложнениями. Контрольная группа была сформирована из пациентов со злокачественными новообразованиями аналогичных однородных локализаций. Изначально, у пациентов контрольной группы венозных тромбоэмболических осложнений не было. У 15% пациентов контрольной группы были выявлены венозные тромбоэмболические осложнения в период наблюдения. Пациенты наблюдались в течение двух лет. В период наблюдения отдаленные метастазы среди пациентов основной группы выявлялись 2,4 раза чаще, чем в контрольной группе. Летальность в основной группе составила 42,1%, а в контрольной группе летальность составила 20,8%. Венозные тромбоэмболические осложнения связаны с прогрессированием злокачественных новообразований и плохой выживаемостью онкологических больных.
Ключевые слова: злокачественные новообразования, венозные тромбоэмболические осложнения, отдаленные метастазы, летальность, выживаемость.
Abstract. To study the overall survival of patients with malignant neoplasms and concomitant venous thromboembolism, a prospective study was conducted. The main and control groups were homogeneous. The main group included patients with malignant neoplasms and concomitant venous thromboembolism. The control group was formed from patients with malignant neoplasms of similar homogeneous localizations. Initially, the patients of the control group had no venous thromboembolism. In the control group, venous thromboembolism were detected in 15% of the patients during the follow-up period. Patients were observed for two years. At the time of observation, distant metastases among the patients of the main group were detected 2.4 times more often than in the control group. Mortality in the main group was 42.1%, and in the control group the mortality was 20.8%. Venous thromboembolic complications are associated with the progression of malignant neoplasms and poor survival of cancer patients. Кеу words: malignant neoplasms venous thromboembolism, distant metastases, mortality, survival.
Введение
Несмотря на то, что прочная ассоциация между раком и венозным тромбозом известна более 150 лет, тромбоз, связанный с раком, по-прежнему является актуальной темой. Кумулятивная частота рецидивирующего венозного тромбоза у пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) достигает 20,7%. Частота венозного тромбоза, ассоциированно-
го с раком, наиболее выражена в первые три месяца после диагностики рака [1]. У онкологических больных риск возникновения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) сохраняется длительное время. Тромбозы и прогрессирование злокачественных новообразований тесно взаимосвязаны. Локальная ишемия и тканевая гипоксия, вызванная тромбозами, связаны с метастазированием рака. Гемодинамиче-ские факторы играют важную роль в задержке опухо-
левых клеток в микроциркуляторном русле. Тромбоз связан не только со стазом, но и с ретроградным распространением факторов свертывания крови, таких как тромбин. Флеботромбоз практически всегда сопровождается блокадой регионарного лимфоттока вследствие проникновения факторов свертывания из тромбированных кровеносных сосудов в ткани. Эти факторы всасываются лимфатическими капиллярами и приводят к тромбозу лимфатических сосудов. Происходит блокада лимфоттока на уровне параноду-лярных тканей и даже капсулы регионарных лимфатических узлов. Циркулирующие опухолевые клетки, после задержки в мелких капиллярах обтурируют их, что приводит к возникновению микротромбозов. Гипоксии, вызванные микротромбозами, способствуют прогрессированию злокачественной опухоли. Существует корреляционная зависимость между злокачественными новообразованиями и тромбозами [2-6].
На основании наблюдения большого количества пациентов с ВТЭО, исследователями был сделан вывод о том, что тромбоз вен нижних конечностей является доклиническим маркером распространенного рака, особенно в течение первого года после постановки диагноза [7].
При целенаправленном наблюдении и обследовании 1852 пациентов с ВТЭО, у 105 из них в течение первых трех месяцев были выявлены злокачественные новообразования. Годовой риск возникновения злокачественной опухоли был 2 раза выше у пациентов с идиопатическими венозными тромбоэмболиче-скими осложнениями [8].
Злокачественная опухоль обуславливает хроническую активацию процессов свертывания крови за счет продукции ее клетками прокоагулянтных субстанций, экспрессии тканевого фактора. Длительная активация системы свертывания крови увеличивает вероятность прогрессирования злокачественного новообразования. Онкологическое заболевание - наиболее значимый фактор риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений. По сравнению с другими категориями больных риск ВТЭО у больных со злокачественными новообразованиями в среднем в 6 раз выше и увеличивается при наличии метастазов 4-13 раз. Риск возникновения венозных тромбо-эмболических осложнений в каждом конкретном случае зависит от множества причин, включающих морфологические характеристики опухоли, стадию и локализацию онкологического процесса, особенности противоопухолевой терапии, характер хирургического вмешательства и сопутствующую нехирур-
гическую патологию. Потенциальные факторы риска ВТЭО можно разделить на три основные группы: обусловленные наличием ЗНО, связанные с процессом противоопухолевого лечения и характеристиками соматического состояния самого пациента. Склонность онкологических больных к тромбозам в целом ряде случаев определяется сочетанием причин. Все виды злокачественных опухолей способствуют активации свертывания крови, хотя механизмы этого процесса могут быть различными. Многие опухоли (например, аденокарциномы) продуцируют тканевой тромбопла-стин и опухолевый прокоагулянт (цистеиновая транс-пептидаза), а другие (рак печени) угнетают синтез протеинов, обладающих антитромботическими свойствами. Борьба организма с опухолью сопровождается ростом содержания иммуномодуляторов (фактор некроза опухоли, интерлейкины, интерферон гамма), обладающих провоспалительным действием и способных повреждать эндотелий, снижая его противо-тромботические свойства. Возможны и сочетанные прокоагулянтные эффекты опухоли [9].
Цель работы - изучение общей выживаемости пациентов со злокачественными новообразованиями и сопутствующими венозными тромбоэмболическими осложнениями.
Материал и методы
В условиях ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ» в период 20152017 гг. наблюдались 186 пациентов после проведенного специального лечения по поводу злокачественных новообразований различных локализаций. Пациенты были отобраны из общего числа онкологических больных, с применением таблицы случайных чисел (с применением компьютерной программы Microsoft Excel) и номограммы Альтмана. Для расчета объема выборки были определены следующие входные параметры: мощность критерия - 0,95; уровень значимости - 0,05. Для того чтобы выборка достоверно отражала все основные свойства генеральной совокупности и была репрезентативной, она были построены таким образом, что каждый пациент в генеральной совокупности имел одинаковую вероятность быть отобранным и пациенты отбирались независимо друг от друга. Выборка была разделена на контрольную и основную группы. В основную группу были включены 95 пациентов со злокачественными новообразованиями и сопутствующими венозными тромбоэмболиче-
Таблица 1. Распределение пациентов по стадиям ЗНО в основной группе
Таблица 2. Распределение пациентов по стадиям ЗНО в контрольной группе
Локализации злокачественных новообразований Количество пациентов По стадиям заболевания
I II III IV
Ободочная кишка 19 1 9 8 1
Прямая кишка 21 2 11 6 2
Желудок 8 1 4 3
Билиопанкреато-дуоденальная зона 13 6 7
Легкие 11 2 4 5
Молочная железа 7 3 3 1
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа 8 4 3 1
Матка, яичники 8 3 5
Всего 95 6 44 40 5
Локализации злокачественных новообразований Количество пациентов По стадиям заболевания
I II III IV
Ободочная кишка 17 8 8 1
Прямая кишка 19 1 9 7 2
Желудок 8 1 4 3
Билиопанкреато-дуоденальная зона 13 6 7
Легкие 11 2 4 5
Молочная железа 7 3 3 1
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа 8 4 3 1
Матка, яичники 8 3 5
Всего 91 4 41 41 5
Рис. 1. Структура ЗНО у пациентов основной группы
скими осложнениями (47 мужчин, 48 женщин; средний возраст 66 лет). Контрольная группа состояла из 91 пациента со злокачественными новообразованиями (45 мужчин, 46 женщин; средний возраст 67 лет). У пациентов контрольной группы, в период диагностики и лечения злокачественных новообразований, сопутствующих венозных тромбоэмболических ос-
ложнений не было. Группы были однородными по локализациям злокачественных новообразований, полу, возрасту, примененным методам специального лечения (табл. 1, 2; рис. 1, 2).
Структура венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов основной группы представлена в таблице 3.
Рис. 2. Структура ЗНО у пациентов контрольной группы
Таблица 3. ВТЭО у пациентов основной группы
Формы ВТЭО Количество пациентов
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены 23
Тромбоз суральных вен 43
Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой) 21
Илеофеморальный тромбоз 5
Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий (в сочетании с тромбозом суральных вен) 3
Всего 95
В обеих группах проводились плановые диспансерные обследования с целью выявления рецидивов и метастазов злокачественных новообразований и прогрессирования ранее диагностированных венозных тромбоэмболических осложнений и вновь развившихся ВТЭО.
Статистическая обработка проводилась с использованием программ Statistica 10, Microsoft Excel. Оценка достоверности сравнительных результатов проведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Для анализа выживаемости пациентов в основной и контрольной группах применялся метод множительных оценок Каплана - Мейера. Оценка функции выживания по методу Каплана - Мейера проводилось произведением выживаемости в данный момент времени на выживаемость в следующий момент времени, ког-
да событие произошло. Графическое представление метода Каплана - Мейера заключалось в построении кривой выживаемости, отражающей пропорцию пациентов, у которых ожидаемое событие не произошло к определенному моменту времени. Временные интервалы определялись периодичностью контрольных обследований (через каждые 3 месяца в течение двух лет). Когда у объекта наблюдения (у пациента) происходило ожидаемое событие, производился перерасчет пропорции оставшихся в исследовании пациентов, у которых событие не произошло, что отображалось «ступенькой» вниз на кривой (как показано на рисунке 3а). Кривые, построенные с помощью метода Каплана - Мейера, использовались для оценки общей выживаемости пациентов в основной и контрольной группах. Для анализа были взяты две переменные. Одна переменная - летальный исход, а другая переменная - продолжительность времени наблюдения (от момента завершения специального лечения до летального исхода). Для живых находящихся под наблюдением пациентов продолжительность наблюдения определялась, как время от начала наблюдения до момента ввода данных. Для умерших продолжительность наблюдения - длительность от начала наблюдения до смерти. При анализе выживаемости в обеих группах пациенты рассматривались по двум категориям: 1) пациенты с летальным исходом; 2) пациенты у которых летальный исход не наступил (цензурированные пациенты). Выживаемость анализировалась в зависимости от количества умерших в данный момент больных и от общего количества пациентов, находящихся в данный момент времени под
Рис. 3а. Анализ выживаемости в основной и контрольной группах (Цензурированные пациенты обозначены крестиками, стрелками указаны уменьшение количества больных (летальность) пояснения в тексте)
Рис. 3. Кривая выживаемости Каплана - Майера (в основной и контрольной группах)
наблюдением. Перемножая вероятности выживания в каждом интервале, функция выживания рассчитывалась по следующую формуле: Б(1)=П.'=1 [п-|'+1)]вд. В этом выражении: Б(1:) - оценка функции выживания, п - общее число событий (времен окончания), ] - порядковый номер отдельного события, С^') равно 1, если ]-ое событие означает смерть и I 0) равно 0, если ]-ое событие означает цензурирование. П - означает произведение по всем наблюдениям ] завершившимся к моменту 1 [10].
Результаты исследования
К началу диспансерного наблюдения, венозные тромбоэмболические осложнения были у всех пациентов основной группы (табл. 3), а у пациентов контрольной группы ВТЭО не было. В контрольной группе венозные тромбоэмболические осложнения в период диспансерного наблюдения были выявлены у 14 пациентов. Всем пациентам с ВТЭО проводилось соответствующее лечение.
В период наблюдения в основной группе умерло 40 больных и летальность составила 42,1%. В контрольной группе, в период наблюдения умерло 19 больных и летальность составила 20,9%.
Поскольку для заболеваний с малыми сроками наблюдения и высокой смертностью расчет летальности в процентах часто не отражает истинных показателей, дополнительно был проведен расчет летальности, как отношение числа умерших больных к суммарному сроку их наблюдения. С целью наиболее точного отражения истинной картины летальности, она была выражена в количестве умерших больных на 100 пациенто-лет наблюдения.
В основной группе умерло 40 больных и суммарный срок их наблюдения составил 40,8 лет. В пересчете на 100 пациенто-лет, летальность в основной
Таблица 5. Отдаленные метастазы, выявленные в процессе наблюдения в основной и контрольной группах
группе составила 98 на 100 пациенто-лет. В контрольной группе умерло 19 больных, а суммарный срок их наблюдения составил 23,8 лет. В пересчете на 100 пациенто-лет летальность в контрольной группе составила 80 на 100 пациенто-лет (табл. 4).
Графическое представление анализа выживаемости по методу Каплана - Майера приведено на рисунках 3а и 3. Количество больных на начало наблюдения принималось за 100%. Каждая «ступень» на кривой выживаемости отражает смерть пациента (рис. 3а), и после каждой смерти процент выживших больных на графике уменьшается. Знаками «плюс» на рисунке 3а отмечены цензурированные больные. Поскольку графическое изображение цензурированных больных затрудняет восприятие кривых выживаемости, в рисунке 3 они не отражены. На рисунках 3а и 3 по оси
Таблица 6. Летальность, отдаленные метастазы ЗНО среди пациентов основной и контрольной групп
Отдаленные метастазы Основная группа Контрольная группа
Метастазы в легкие 11 3
Метастазы в печень 11 5
Метастазы в л/у шеи 7 4
Метастазы в забрюшинные лимфоузлы 5 2
Другие отдаленные метастазы 5 2
Итого 39 16
Количество пациентов Количество пациентов, с ВТЭО Количество пациентов, с выявленными в период наблюдения отдаленными метастазами Летальность 1- критерий Стьюдента
Основная группа 95 95 39 42,1% 3,6
Контрольная группа 91 14 16 20,8%
Таблица 4. Летальность в основной и контрольной группах
Периоды наблюдения в основной Количество умерших Суммарные сроки наблюдения умерших (в годах)
и контрольной группах основная контрольная основная контрольная
группа группа группа группа
Через 3 месяца 4 1 1 0,25
Через 6 месяцев 6 2 3 1
Через 9 месяцев 9 2 6,8 1,5
Через 12 месяцев 4 2 4 2
Через 15 месяцев 7 5 8,8 6,3
Через 18 месяцев 3 1 4,5 1,5
Через 21 месяцев 5 3 8,8 5,3
Через 24 месяца 2 3 4 6
Всего 40 19 40,8 23,8
Рис. 4. У пациента Н. через 6 месяцев после завершения комбинированного лечения рака прямой кишки (Т31\11Мо), выявлено: А - метастазы легкие (стрелки); Б - тромб в левом предсердии (стрелка); С - илеофеморальный тромбоз справа (на рисунке: тромбы в общей (1), наружной (2) и внутренней (3) подвздошной венах)
Рис. 5. У пациента С. через 9 месяцев после хирургического лечения рака поджелудочной железы (Т21\10Мо), были выявлены: А - метастазы печень (стрелки); Б - тромбоз нижней полой вены, илеофеморальный тромбоз слева и тромбоз вен правой голени; на рисунке стрелками показаны тромбы в нижней полой вене в поперечном и продольном сечениях (цифра 1 - нижняя полая вена, цифра 2 - правая почечная вена); С - тромб в левой легочной артерии (стрелка); Д - тромб в левом предсердии - в области овального окна (стрелка)
X - продолжительность наблюдения, а по оси У - доля выживших.
В течение двухлетнего наблюдения медиана выживаемости в обеих группах не была достигнута: 57,9% пациентов в основной группе и 79,1% пациентов в контрольной группе прожили более двух лет. Общая
двухлетняя выживаемость в основной группе составила 0,58 (Б(1:)осн.гр.=0,96*0,93*0,89*0,95*0,90*0,95* 0,92*0,96=0,58). Общая двухлетняя выживаемость в контрольной группе составила 0,79 (Б(1:)контр.ф.= 0,99*0,98*0,98*0,98*0,94*0,99*0,96*0,96=0,79). Следует отметить, что выживаемость является вероятност-
ным показателем и приводимые для обеих группы больных значения выживаемости являются наиболее вероятными, тогда как истинное значение выживаемости с вероятностью 95% находится в пределах доверительного интервала. Различия между основной и контрольной группами являются статистически значимыми (р<0,05).
В процессе наблюдения отдаленные метастазы были выявлены: в основной группе у 39 пациентов, в контрольной группе у 16 пациентов (табл. 5, рис. 4, 5).
Обсуждение, заключение
Имеется достоверное различие между основной и контрольными группами (табл. 6):
- Отдаленные метастазы ЗНО в основной группе были выявлены у 39 пациентов, а в контрольной группе у 16 пациентов;
- Летальность в основной группе составила 42,1%, а в контрольной группе летальность составила 20,8%.
ВТЭО в контрольной группе были выявлены в период наблюдения только у 14 (15%) больных. В основной группе венозные тромбоэмболические осложнения были у всех пациентов. В период двухлетнего диспансерного наблюдения летальность в основной группе была два раза выше, чем в контрольной группе. Отдаленные метастазы ЗНО у пациентов основной группы выявлялись 2,4 раза чаще, чем у пациентов контрольной группы.
Венозные тромбоэмболические осложнения связаны с прогрессированием злокачественных новообразований и плохой выживаемостью онкологических больных.
Выводы
1. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов со злокачественными новообразованиями являются предиктором плохой выживаемости.
2. Имеется взаимосвязь между метастатическим прогрессированием злокачественных новообразований и венозными тромбоэмболическими осложнениями.
3. Венозные тромбоэмболические осложнения - это проявление прогрессирования рака и более агрессивного биологического поведения злокачественной опухоли.
4. Расширение диагностических мероприятий с целью поиска метастазов и рецидивов злокачествен-
ных новообразований среди онкологических больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями является целесообразным, оправданным и будет способствовать улучшению общей выживаемости.
Литература
1. Timp J.F. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis / J.F. Timp, S.K. Braekkan, H.H. Versteeg et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122 (10). - Р. 1712-23.
2. Gary T. Asymptomatic deep vein thrombosis and superficial vein thrombosis in ambulatory cancer patients: impact on short-term survival / T. Gary, K. Belaj, K. Steidl et al. // Br. J. Cancer. - 2012. -Vol. 107 (8). - Р. 1244-8.
3. Evans C.E. Modelling pulmonary microthrombosis coupled to metastasis: distinct effects of thrombogenesis on tumorigenesis / С.Е. Evans,
A. Palazon, J. Sim et al. // Biol. Open. - 2017. -Vol. 6 (5). - Р. 688-697.
4. Майбородин И.В. Особенности микроцирку-ляторных нарушений при экспериментальном флеботромбозе и локальной блокаде вены / И.В. Майбородин, В.В. Морозов, А.И. Шевела и др. // Флебология. - 2016. - Т. 10, №4. - С. 182-189.
5. Evans C.E. Diverse roles of cell-specific hypoxia-inducible factor 1 in cancer-associated hypercoagulation / C.E. Evans, P.O. Bendahl, M. Belting et al. // Blood. - 2016. - Vol. 127 (10). - Р. 1355-60.
6. Guo P. Differential arrest and adhesion of tumor cells and microbeads in the microvasculature / Р. Guo,
B. Cai, М. Lei et al. // Biomech. Model Mechanobiol. -2014. - Vol. 13 (3). - Р. 537-50.
7. Sorensen H.T. Superficial and deep venous thrombosis, pulmonary embolism and subsequent risk of cancer / H.T. Sorensen, C. Sv^rke, D.K. Farkas et al. // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48 (4). - Р. 586-93.
8. Douketis J.D. The long-term risk of cancer in patients with a first episode of venous thromboembolism / J.D. Douketis, C. Gu, A. Piccioli et al. // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7 (4). - Р. 546-51.
9. Хороненко В.Э. Тромбогеморрагические осложнения в онкохирургии / В.Э. Хороненко, П.А. Суворин, Н.А. Осипова и др. // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2015. - Т. 4, №2. - С. 76-80.
10. George B. Survival analysis and regression models / B. George, S. Seals, I. Aban // J. Nucl. Cardiol. - 2014. -Vol. 21 (4). - Р. 686-94.
