CC BY
23
© И.А. Камалов, 2017
УДК 616-006.04, 616-073.43
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
И.А. Камалов
ГАУ3 «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», г. Казань
THE RELATIONSHIP BETWEEN METASTASIS OF MALIGNANT TUMOR AND VENOUS THROMBOEMBOLISM
I.A. Kamalov
Tatarstan Cancer Center, Kazan
Камалов Ильяс Аглямович — кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ»
420029, г. Казань, Сибирский тракт, д. 29, тел.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru Kamalov I.A. — Cand. Med. Sc., oncologist of the Tatarstan Cancer Center
29 Sibirskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420029, tel.: +7-917-267-55-11, (843) 519-27-03, e-mail: ki20@bk.ru
Реферат. Было проведено сравнительное проспективное исследование с целью изучения связи между метастатическим прогрессированием злокачественной опухоли и венозными тромбоэмболическими осложнениями. Пациентам со злокачественными новообразованиями с отдаленными и регионарными метастазами (основная группа) и пациентам с локальными формами злокачественной опухоли (контрольная группа) проводились ультразвуковые исследования вен системы нижней полой вены и эхокардиографии. Количество венозных тромбоэмболических осложнений среди пациентов с регионарными и отдаленными метастазами было достоверно больше (39-41%), чем среди пациентов с локальными формами злокачественных новообразований (10%). Венозные тромбоэмболические осложнения являются отражением метастатического потенциала злокачественной опухоли.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, регионарные метастазы, отдаленные метастазы, злокачественная опухоль.
Abstract. A comparative prospective study was conducted to study the relationship between metastatic progression of a malignant tumor and venous thromboembolism. Patients with malignant neoplasms with distant and regional metastases (main group) and patients with local forms of malignant tumor (control group) were subjected to ultrasound examinations of the veins of the inferior vena cava and echocardiography. The number of venous thromboembolic complications among patients with regional and distant metastases was significantly higher (39-41%) than among patients with local forms of malignant neoplasms (10%). Venous thromboembolism are a reflection of the metastatic potential of a malignant tumor. Кеу words: venous thromboembolism, regional metastases, distant metastases, malignant tumor.
Введение
Нарушения гемостаза имеют ключевое значение в прогрессировании злокачественной опухоли. У большинства пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) имеются аномальные уровни гемостатических маркеров в сыворотке крови, которые указывают на активированную систему коагуляции. Активация коагуляционного потенциала крови способствует прогрессированию злокачественного процесса, влияя на биологию опухоли [1]. Экспрессия прокоагулянтной активности, инициированная
опухолевыми клетками, коррелирует с агрессивностью злокачественной опухоли. Прокоагулянт-ная активность циркулирующих опухолевых клеток способствует метастазированию и высвобождению в кровоток микрочастиц тканевого фактора, коррелирует с рак-ассоциированными тромбозами. Злокачественные новообразования являются фактором риска развития тромботических осложнений и наоборот, тромбоэмболические осложнения являются прогностическим фактором вероятности у пациента злокачественной опухоли [2]. Факторы свертывания крови могут напрямую опосредовать связанные
со злокачественными опухолями осложнения либо путем усиления образования тромбов, либо путем инициирования различных сигналов, приводящих к метастатическому прогрессированию рака. Фактор свертывания крови VII (синоним проконвертин) совместно с тканевым фактором (фактор свертывания крови III) образует комплекс, который переводит фактор свертывания X из неактивной в активную форму. Активированный фактор X, в свою очередь, участвует в процессах активации протромбина и переходе его в тромбин. Хорошо установлено, что фактор свертывания крови VII, помимо своей физиологической роли в процессе свертывания крови, усиливает агрессивное поведение клеток рака молочной железы, увеличивая миграционный и инвазивный потенциал этих клеток [3]. Взаимодействие тканевого фактора, тромбина и других факторов коагуляции с протеаз-активирован-ными рецепторными белками, экспрессируемыми опухолевыми клетками и сосудистыми клетками хозяина, приводит к индукции генов, связанных с процессами ангиогенеза, выживания клеток и клеточной адгезии и миграции. Активация гемостаза у пациентов со злокачественными новообразованиями способствует росту и прогрессированию злокачественной опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей. Все больше доказательств свидетельствует о том, что активация гемостаза при злокачественных заболеваниях способствует росту и прогрессированию опухоли путем стимуляции внутриклеточных сигнальных путей [4]. Fei X. и соавторы (2017) на основании проведенных исследований пришли к выводам
о том, что метастазирование немелкоклеточного рака легкого сопровождается снижением уровня основного ингибитора активации внешнего пути свертывания крови (Tissue Factor Pathway Inhibitor-1) и появлением венозных тромбозов [5]. В ретроспективном исследовании с многофакторным анализом было показано, что количество венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) среди пациентов с раком шейки матки возрастает по мере прогрессирования злокачественной опухоли. Риск развития ВТЭО при раке шейки матки на стадиях IA1 - IB1 имеется у 4,1% пациентов, при локальном распространении у 13,4% пациентов, а при раке шейки матки с отдаленными метастазами риск тромбоэмболических осложнений возрастает до 44,8%. Венозные тромбоэмболические осложнения являются независимым прогностическим фактором достоверно связанным с уменьшением безрецидивной пятилетней выживаемости при раке шейки матки. Согласно данным Matsuo К. и соавторов (2016), безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе пациентов с раком шейки матки в сочетании с венозными тромбоэмболическими осложнениями составляет 22,3%, а в аналогичной группе пациентов без ВТЭО — 68,7%. Венозные тромбоэмболические осложнения отражают агрессивное поведение опухоли и являются независимым прогностическим фактором снижения выживаемости онкологических больных [6].
Цель работы — изучение взаимосвязи между ме-тастазированием злокачественной опухоли и появлением венозных тромбоэмболических осложнений.
Таблица 1. Основная группа (пациенты с ЗНО с регионарными (Ы1-Ы3) и отдаленными (М1) метастазами)
Локализации ЗНО Подгруппа 1 (N1-N3) Подгруппа 2 (М1)
Ободочная кишка 17 13
Прямая кишка 23 11
Желудок 9 6
Билиопанкреатодуоденаль-ная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепече-ночные желчные протоки) 15 9
Легкие 14 8
Молочная железа 13 9
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа 9 6
Матка, яичники 11 7
Всего (n=180) 111 69
Таблица 2. Контрольная группа (пациенты с ЗНО без регионарных (N0) и отдаленных (М0) метастазов)
Локализации ЗНО
Ободочная кишка 19
Прямая кишка 22
Желудок 9
Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки) 16
Легкие 14
Молочная железа 15
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа 9
Матка и яичники 11
Всего 115
Таблица 3. Венозные тромбоэмболические осложнения в основной группе
Тромбозы Подгруппа 1 (n=111) Подгруппа 2 (n=69)
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены односторонний 4 2
двухсторонний 2 1
Тромбоз суральных вен односторонний 13 6
двухсторонний 6 5
Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой) односторонний 6 5
двухсторонний 5 3
Илеофемораль-ный тромбоз односторонний 4 3
двухсторонний 2 1
Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий 1 2
Всего 43 28
Материал и методы
В процессе диагностики и лечения злокачественных новообразований наблюдались 295 пациентов (ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ», Казань, 2016-2017 гг.). Пациенты были отобраны из общего числа онкологических больных с применением таблицы случайных чисел. В группе отобранных пациентов было 150 женщин, 145 мужчин, средний возраст пациентов составлял 65 лет. Пациенты были разделены на основную и контрольную группы. В основную группу были включены 180 больных злокачественными новообразованиями с установленными регионарными (Ы1-Ы3) и отдаленными (М1) метастазами. Основная группа была разделена на 2 подгруппы: в подгруппу №1 было включено 111 пациентов с регионарными (Ы1-Ы3) метастазами, в подгруппу №2 было включено 69 пациентов с отдаленными (М1) метастазами. В контрольную группу были включены 115 пациентов со злокачественными новообразованиями без регионарных (N0) и отдаленных (М0) метастазов (табл. 1, 2). Группы были однородными по локализациям злокачественных новообразований, мерам профилактики венозных тромбоэмболических осложнений, полу, возрасту, примененным методам специального лечения.
В обеих группах в период диагностики и лечения проводились ультразвуковые исследования вен ниж-
Таблица 4. Венозные тромбоэмболические осложнения в контрольной группе (п=115)
Тромбофлебит (тромбоз) большой подкожной вены односторонний 2
двухсторонний 1
Тромбоз суральных вен односторонний 4
двухсторонний 2
Тромбоз вен голени, подколенной вены, бедренных вен (общей, поверхностной, глубокой) односторонний 1
двухсторонний 0
Илеофеморальный тромбоз односторонний 1
двухсторонний 0
Тромбоэмболия мелких ветвей легочных артерий 0
Всего 11
них конечностей, подвздошных вен, нижней полой вены и ультразвуковые исследования сердца (эхокар-диографии). Ультразвуковые исследования проводились с помощью ультразвукового сканера «Logiq 7» (General Electric, США).
Результаты исследования
В основной группе венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 71 пациента (табл. 3). Из них ВТЭО были выявлены у 43 пациентов с регионарными метастазами (подгруппа 1) и у 28 пациентов с отдаленными метастазами (подгруппа 2).
В контрольной группе (пациенты с ЗНО без регионарных и отдаленных метастазов) венозные тромбоэмболические осложнения были выявлены у 11 пациентов (табл. 4).
У 13 пациентов с регионарными метастазами и сопутствующими ВТЭО (подгруппа 1) в процессе дополнительных диспансерных обследований в течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены отдаленные метастазы в печени и легких. В контрольной группе отдаленные метастазы в течение 6 месяцев были выявлены у 3 пациентов с ВТЭО (табл. 5).
Обсуждение, заключение
По результатам исследования усматривается достоверное различие между основной и контрольными группами (табл. 6).
Как усматривается из результатов проведенного исследования, среди больных злокачественными новообразованиями с регионарными и отдаленными метастазами (основная группа) венозных тромбоэм-болических осложнений было достоверно больше, чем среди пациентов с локальными формами злока-
Таблица 5. Пациенты подгруппы 1 и контрольной группы с отдаленными метастазами, выявленными в течение 6 месяцев после лечения
Локализации ЗНО Подгруппа 1 Контрольная группа
Ободочная кишка 1 1
Прямая кишка 2 1
Желудок 1
Билиопанкреатодуоденальная зона (pancreas, двенадцатиперстная кишка, БДС, желчный пузырь, внепеченочные желчные протоки) 3 1
Легкие 1
Молочная железа 1
Почка, мочевой пузырь, предстательная железа 3
Матка, яичники 1
Всего 13 3
Таблица 6. Результаты исследования (различие между основной и контрольной группами)
Основная
группа
подгруппа 1
подгруппа 2
Контрольная группа
е
и ц
л о К
111
69
115
О
m
43 (39%)
28 (41%)
11 (10%)
т л в е
cup с
ЕРё
ые м cqS ЧО
13
н
е д
ь
ьтС
р е
р к
3,2
л и В
6,0
чественных опухолей (контрольная группа). Венозные тромбоэмболические осложнения в подгруппе 1 и подгруппе 2 были приблизительно одинаковыми (достоверного различия между ними нет).
Кроме этого, у 16 пациентов с ЗНО и сопутствующими ВТЭО (в подгруппе 1 — у 13; в контрольной группе — у 3) течение 6 мес. после завершения специального лечения были выявлены ранее недиагностированные отдаленные метастазы.
ВТЭ тесно взаимосвязаны с метастатическим про-грессированием злокачественной опухоли. Идиопа-тические венозные тромбоэмболические осложнения являются признаком агрессивности злокачественных новообразований.
Выводы
1. Регионарные и отдаленные метастазы злокачественной опухоли являются фактором риска венозных тромбоэмболических осложнений.
2. Протромботическая активность злокачественных новообразований наиболее высока на стадии метастатического распространения.
3. Венозные тромбоэмболические осложнения тесно взаимосвязаны с прогрессированием злокачественной опухоли и являются маркером плохого прогноза.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Литература
Swier N. Reciprocal links between venous thromboembolism, coagulation factors and ovarian cancer progression / N. Swier, H.Y. Versteeg // Thromb. Res.
— 2017. — Vol. 150. — Р. 8-18.
Lima L.G. Activation of blood coagulation in cancer: implications for tumour progression / L.G. Lima, R.Q. Monteiro // Bioscience Reports. — 2013.—Vol. 33 (5). — URL: http://www.bioscirep.org/content/33/5/ e00064 (дата обращения: 19.01.2016). Roy A. Coagulation factor Vila-mediated protease-activated receptor 2 activation leads to p-catenin accumulation via the AKT/GSK3P pathway and contributes to breast cancer progression / А. Roy, S.A. Ansari, K. Das et al. // J. Biol. Chem. — 2017. — URL: http://www.jbc.org/content/early/2017/05/18/ jbc.M116.764670 (дата обращения: 01.06.2017). Winter P.C. The pathogenesis of venous thromboembolism in cancer: emerging links with tumour biology / P.C. Winter // Hematol. Oncol. — 2006. — Vol. 24 (3).
— P. 126-33.
Fei X. Tissue Factor Pathway Inhibitor-1 Is a Valuable Marker for the Prediction of Deep Venous Thrombosis and Tumor Metastasis in Patients with Lung Cancer / X. Fei, H. Wang, W. Yuan et al. // Biomed Res. Int.
— 2017. Published online 2017 Jan 26. URL: https:// doi.org/10.1155/2017/8983763 (дата обращения 10.02.17).
Matsuo К. Significance of venous thromboembolism in women with cervical cancer / К. Matsuo, А. Moeini, H. Machida et al. // Gynecol. Oncol. — 2016. — Vol. 142 (3). — Р. 405-12.
3
