CC BY
46
Клиническая медицина. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Оригинальные исследования
Оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.831-005.4-036.11-048.33
Кулеш А.А.1, Куклина Е.М.2, Шестаков В.В.1
ВЗАИМОСВЯЗЬ ЦИТОКИНОВ В ЦЕРЕБРОСПИНАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ И СЫВОРОТКЕ КРОВИ С НЕВРОЛОГИЧЕСКИМ, НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИМ И ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СТАТУСОМ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
ТБОУ ВПО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, 614990, г. Пермь;
2ФГБУН «Институт экологии и генетики микроорганизмов» Уральского отделения Российской академии наук, 614081, г. Пермь
Для корреспонденции: Кулеш Алексей Александрович — канд. мед. наук, доц. каф. неврологии; e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com
Воспаление является ключевым процессом, связывающим сердечно-сосудистые факторы риска с повреждением сосудов и нейронов, и выявление механизмов этой взаимосвязи имеет высокую актуальность.
Материал и методы. У 70 пациентов в остром периоде ишемического инсульта проводилось определение нейроп-сихологического и функционального статуса, а также концентрации интерлейкинов (ИЛ) ¡Р, 6, фактора некроза опухоли а и ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови.
Результаты. У пациентов, перенесших инсульт, отмечалась более высокая концентрация ИЛ-10 в сыворотке крови по сравнению с показателем в контроле. Различий уровней других цитокинов не выявлено. Показатели концентрации цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови были взаимосвязаны. Между концентрациями ИЛ-1@, ИЛ-6 и ИЛ-10 отмечалась однонаправленная корреляция. Более высокий уровень ИЛ-1@ был ассоциирован с наличием сердечно-сосудистых факторов риска, кардиоэмболическим вариантом и большей тяжестью инфаркта головного мозга, низкими нейродинамическими, регуляторными и зрительно-пространственными функциями и функциональным статусом при выписке. Схожая структура взаимосвязей была характерна и для ИЛ-6 и ИЛ-10. Концентрация ИЛ-6 была ассоциирована с функциональным исходом независимо от изначальной тяжести инсульта. Более высокий уровень фактора некроза опухоли а ассоциирован с наличием сердечно-сосудистых факторов риска, низким когнитивным статусом и нейройдинамическими нарушениями.
Обсуждение. Несмотря на разнонаправленность эффектов ИЛ-1@, ИЛ-6 и ИЛ-10 по отношению к нейровоспалению, их взаимосвязи с анамнестическими, клиническими, нейропсихологическими и функциональными характеристиками инсульта схожи. Это может свидетельствовать о том, что при развитии церебрального повреждения иммунный ответ развивается одновременно в про- и противовоспалительном направлении и выраженность его пропорциональна степени повреждения, а также связана с воздействием сосудистых факторов риска до инсульта. Кл ючевые слова: инсульт; нейровоспаление; цитокины; когнитивные нарушения.
Для цитирования: Кулеш А.А., Куклина Е. М., Шестаков В.В. Взаимосвязь концентрации цитокинов в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови с неврологическим, нейропсихологическим и функциональным статусом в остром периоде ишемического инсульта. Клин. мед. 2016; 94 (9): 657—662. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Kulesh A.A.1, Kuklina E.M.2, Shestakov V.V.1
THE RELATIONSHIP BETWEEN SERUM AND LIQUOR IL-1P, IL-6, TNFa, IL-10 LEVELS AND CLINICAL, COGNITIVE AND FUNCTIONAL CHARACTERISTICS IN ACUTE ISCHEMIC STROKE
1E.A. Vagner Perm State Medical University, Perm;
2Institute of Ecology and Genetics of Microorganisms, 614081, Perm, Russia
Introduction. Inflammation is probably the main process that links cardiovascular risk factors with damage to blood vessels and neurons. Elucidation of mechanisms of this relationship is an important issue.
Materials and methods. 70 acute stroke patients were studied to assess their neuropsychological (MMSE, MoCA, FAB, Clock Drawing Test, Shulte Tables and Verbal Fluency) and functional status (mRS, RivermeadMobility Index). The serum and liquor IL-ip, IL-6, TNFa and IL-10 levels were analyzed. Control group included subjects without cerebrovascular diseases. Results. Stroke patients had higher IL-10 serum concentration than controls. No difference was found for other cytokines. There was correlation between serum and liquor cytokines levels. We found positive correlation between IL-ip, IL-6 and IL-10 levels. High IL-lft concentration was associated with vascular riskfactors, cardioembolic stroke, enhanced severity of cerebral stroke, low processing speed, impaired executive and visual-spatial functions and higher grade of mRS on discharge. The same pattern was revealed for IL-6 and IL-10. IL-6 level was related to mRS without relation to NIHSS on admission. High TNFa concentration was linked with vascular riskfactors, low MMSE score and processing speed.
Discussion. Despite the antagonistic effects of IL-1P, IL-6 and IL-10 on inflammation, associations of these cytokines with anamnestic, clinical, neuropsychological and functional characteristics were similar in acute ischemic stroke. Probably, this fact indicates that during the acute ischemic brain damage process the immune response develops at the same time in pro- and anti-inflammatory directions. Its magnitude correlates with the damage severity and is associated with the effects of vascular riskfactors before stroke.
Keywords: stroke; neuroinflammation; cytokine; cognitive impairment.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Original investigations
For correspondence: Aleksey A. Kulesh — cand. med. sci., lecturer, Dpt. Neurology; e-mail: aleksey.kulesh@gmail.com
For citation: Kulesh A.A. 1, Kuklina E.M. 2, Shestakov V.V. 1 The interaction between serum and liquor IL-1P, IL-6, TNFa, IL-10 levels and clinical, cognitive and functional characteristics in acute ischemic stroke. Klin. med. 2016; 94 (9): 657—662. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Received 10.01.16 Accepted 16.02.16
В настоящее время показано, что воспаление является ключевым процессом, связывающим сердечнососудистые факторы риска с повреждением сосудов и нейронов [1]. При этом до сих пор точно не установлено, является ли нейровоспаление причиной или следствием нейрональной дисфункции, и если оно первично по отношению к повреждению головного мозга, то под влиянием каких факторов развивается? [2]. Также неясно, играет ли нейровоспаление однозначно положительную или отрицательную роль в ишемизирован-ном мозге [3].
Взаимодействие между центральной нервной системой и иммунной системой осуществляется посредством гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, вегетативной нервной системы и циркулирующих периферических иммунных клеток. Последние проникают в центральную нервную систему и взаимодействуют с резидуальными иммунными клетками - микрогли-ей. Кроме того, взаимосвязь обусловлена выделением цитокинов и хемокинов периферическими иммунными клетками и микроглией, а также «неиммунными» тканями [3]. После инсульта на периферии происходит системная активация иммунной системы с повышением уровня интерлейкинов (ИЛ) 1р, 6, фактора некроза опухоли а (ФНОа), ИЛ-10 и ИЛ-17 [4, 5]. Исход пости-шемического воспалительного процесса во многом зависит от баланса активности провоспалительных цито-кинов и противовоспалительных механизмов [6]. Роль иммунного ответа в целом, а также эффекты экспрессии отдельных ци-токинов в отношении влияния на неврологические, нейропсихологи-ческие и функциональные характеристики инсульта остаются недостаточно изученными.
Целью настоящего исследования явилась оценка связи содержания ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа и ИЛ-10 в цереброспинальной жидкости (ликворе) и сыворотке крови с неврологическими, нейропсихологи-ческими и функциональными характеристиками в остром периоде ишемического инсульта.
Материал и методы
Обследовано 70 пациентов (46 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 33 до 86 лет (средний воз-
раст 63,6±9,6 года) в остром периоде ишемического инсульта. Проводилось комплексное клиническое и инструментально-лабораторное обследование. Стандартизация оценки неврологического статуса выполнялась с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья при поступлении в стационар и выписке. Оценка глобального когнитивного статуса проводилась при помощи краткой шкалы оценки психического статуса и Монреальской шкалы оценки когнитивных функций на 2—3-й неделе заболевания. Отдельные познавательные функции оценивались при помощи батареи лобных тестов, теста рисования часов, теста на семантическую вербальную беглость, таблиц Шульте и теста пяти слов. Функциональный статус изучался при помощи индекса мобильности Ривермид и модифицированной шкалы Ренкина при выписке. В сроки с 4-го по 21-й день от начала заболевания производился забор сыворотки и ликвора с определением концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОа иммуноферментным анализом с применением стандартных тест-систем. Срок забора проб определялся тем, что в более ранний период содержание указанных цитокинов относительно изучено, нам же было важно оценить дальнейшую динамику их экспрессии в широком временном окне острого периода инсульта.
В группу сравнения по концентрации цитокинов в сыворотке крови вошли пациенты без инсульта и когнитивных нарушений в анамнезе. Забор ликвора в
Таблица 1
Концентрация цитокинов в сыворотке и ликворе в остром периоде ишемического инсульта
Концентрация цитокина, пг/мг
Показатель основная группа контрольная группа Р1 Р2
Me 95% ДИ Me 95% ДИ
ИЛ-1Р: ликвор 13,93 17,43—31,71 — — — 0,044
сыворотка 7,45 9,19—16,84 6,65 -1,77—43,75 0,31
ИЛ-6: ликвор 32,99 30,26—44,62 — — — 0,000002
сыворотка 23,02 17,38—31,22 18,00 23,76—176,47 0,56
ФНОа: ликвор 12,26 13,42—16,70 — — — 0,006
сыворотка 13,96 13,76—16,02 14,99 13,42—20,61 0,40
ИЛ-10: ликвор 22,84 18,21—28,02 — — — 0,36
сыворотка 9,36 12,86—19,51 4,34 3,81—7,47 0,0002
Примечание. р1 — уровень статистической значимости различий показателей в основной и контрольной группах; р2 — статистически значимые различия концентрации цитокина в ликворе и сыворотке крови. Ме — медиана; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.
Клиническая медицина. 2016; 94(9) 659 DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662_
Оригинальные исследования
контрольной группе не проводили по этическим соображениям.
Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполняли с помощью ^-критерия Манна—Уитни. Корреляционный анализ изученных показателей проводили с использованием непараметрического метода Спирмена.
Результаты
Как видно из табл. 1, у пациентов, перенесших инсульт, отмечалась более высокая концентрация ИЛ-10 в сыворотке по сравнению с контрольной группой. Различий сывороточного уровня других цитокинов в группах не выявлено. Концентрация ИЛ-ф и ИЛ-6 была выше в ликворе, чем в сыворотке, тогда как уровень ФНОа оказался выше в сыворотке. Различий концентрации ИЛ-10 в сыворотке и ликворе не обнаружено.
Отмечались положительные корреляционные взаимосвязи между концентрацией всех цитокинов в ликво-ре и сыворотке крови, причем наиболее сильная зависимость выявлена для ИЛ-ф и ИЛ-10 (p < 0,05). Статистически значимых различий концентрации цитокинов в ликворе и сыворотке в зависимости от периода забора пробы (1, 2 или 3-я неделя) не выявлено . Между показателями концентрации ИЛ-ф, ИЛ-6 и ИЛ-10 отмечались однонаправленные корреляционные взаимосвязи (Р < 0,05).
Связь концентрации цитокинов с сердечно-сосудистыми факторами риска. У пациентов, имеющих отягощенный по инсульту семейный анамнез, по сравнению с больными с неотягощенным анамнезом отмечался более низкий уровень ФНОа в сыворотке (p = 0,041). У больных, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), выявлена более высокая концентрация ИЛ-ф и ИЛ-10 в сыворотке (p = 0,04; p = 0,013). Результаты корреляционного анализа связи показателей концентрации цитокинов с некоторыми сердечно-сосудистыми факторами риска представлены в табл. 2.
Связь концентрации цитокинов с клиническими характеристиками инсульта. Различий исследуемых показателей в зависимости от локализации инсульта не выявлено. У пациентов с право-полушарной локализацией ише-мического очага отмечался более низкий уровень ИЛ-10 в ликворе по сравнению с больными, у которых
очаг располагался в левом полуша-
( = 0 045) Р Примечание. ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности, ХС
рии (p = 0,045). Результаты анализа ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности, ИВСА — ипсилатеральная
различий концентраций цитокинов внутренняя сонная артерия, ПП — правое предсердие, ФВ — фракция выброса.
в зависимости от патогенетического типа инсульта по классификации 888-ТОА8Тпредставлены в табл. 3.
Различий исследуемых показателей в зависимости от ведущего неврологического синдрома не выявлено. У пациентов с афазией той или иной степени отмечался более высокий уровень ИЛ-ф в сыворотке по сравнению с показателями у больных без афазии (р = 0,014).
Связь концентрации цитокинов с нейропсихо-логическими характеристиками. Результаты анализа корреляционных связей концентрации цитокинов с нейропсихологическими показателями представлены в табл. 4.
Связь концентрации цитокинов с неврологическим статусом и функциональным исходом. Результаты корреляционного анализа концентрации цитоки-нов с неврологическим статусом при поступлении и функциональным исходом при выписке представлены в табл. 5.
Обсуждение
Проведенное исследование позволило комплексно охарактеризовать взаимосвязь содержания основных цитокинов и широкого спектра клинико-инструмен-тальных данных в остром периоде ишемического инсульта. Уровень ИЛ-10 в сыворотке у пациентов основной группы оказался выше, чем в контрольной группе. Абсолютные значения концентрации других цитокинов не были специфичны для острого периода ише-мического инсульта. Несмотря на то что показатели концентрации цитокинов в ликворе и сыворотке крови коррелировали между собой, характер их взаимосвязей с другими клинико-инструментальными данными различался. Интересно, что не обнаружено зависимо-
Таблица 2
Результаты корреляционного анализа связи показателей концентрации цитокинов с сердечно-сосудистыми факторами риска
ИЛ-1 р ИЛ-6 ФНОа ИЛ-10
Показатель лик- сыво- лик- сыво- лик- сыво- лик- сыво-
вор ротка вор ротка вор ротка вор ротка
Возраст r 0,15 0,04 0,32 0,09 -0,03 -0,14 0,26 0,18
Р 0,22 0,73 0,007 0,40 0,83 0,18 0,03 0,09
ХС ЛПВП r 0,05 -0,18 0,21 0,04 -0,09 -0,23 0,06 0,02
p 0,70 0,09 0,081 0,68 0,45 0,028 0,62 0,85
ХСЛПНП r 0,29 0,09 0,29 -0,01 0,09 -0,20 0,22 0,07
p 0,02 0,43 0,017 0,96 0,49 0,064 0,076 0,52
Стеноз ИВСА r -0,006 0,07 -0,04 0,15 -0,12 0,22 -0,02 0,07
p 0,96 0,50 0,73 0,17 0,35 0,040 0,85 0,49
Размер ПП r 0,28 0,23 0,12 0,37 -0,12 0,003 0,35 0,31
p 0,02 0,04 0,32 0,0005 0,35 0,98 0,003 0,003
ФВ r -0,24 -0,1 -0,03 -0,17 0,08 -0,02 -0,005 -0,21
p 0,049 0,34 0,79 0,13 0,54 0,85 0,96 0,055
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Таблица 3
Концентрации цитокинов в сыворотке крови и ликворе в зависимости от патогенетического типа инсульта
Показатель АТИ (1) КЭИ** (2) ЛИ*** (3) Р
Me 95% ДИ Me 95% ДИ Me 95% ДИ
ИЛ-1Р 10,92 22,18—33,85 46,25 33,46—102,99 19,12 12,29—27,32 Р1 3 0,29
в ликворе, пг/мл Р1-Р2- 3 0,032 32 0,088
ИЛ-6 31,42 15,74—23,89 46,16 34,41—105,93 36,18 24,66—54,81 Р1 -3 0,12
в ликворе, пг/мл Р1— Р2— 3 0,014 23 0,39
ИЛ-6 в 21,69 33,35—48,79 25,09 17,52—41,99 14,06 7,89—15,14 Р1 3 0,066
сыворотке, пг/мл Р1— Р2— 2 0,11 32 0,005
ФНОа в 14,79 4,49—6,53 13,59 2,74—6,56 13,43 5,11—9,82 Р^ 33 0,037
сыворотке, пг/мл Р1— Р2— 2 0,35 23 0,52
ИЛ-10 в 9,36 14,18—20,61 20,24 10,21—25,65 6,56 11,28—21,67 Р1 3 0,93
сыворотке, пг/мл Р1— Р2— 3 0,044 32 0,052
Примечание. АТИ — атеротромботический инсульт; КЭИ — кардиоэмболический инсульт; ЛИ — лакунарный инсульт.
сти концентрации цитокинов от срока забора проб, что свидетельствует об их более сложной патогенетической роли, нежели только маркеров острой церебральной ишемии.
Более высокий уровень провоспалительного цито-кина ИЛ-1Р был ассоциирован с наличием сердечнососудистых факторов риска, преобладанием кардиоэм-болического варианта и большей тяжестью инфаркта головного мозга, низкими нейродинамическими, регу-ляторными и зрительно-пространственными функциями, а также с низким функциональным статусом при выписке. Полученные сведения согласуются с данными о том, что подавление выработки или активности ИЛ-1Р значительно уменьшает размер повреждения мозга на моделях животных и подтверждают оправданность рассмотрения нейротоксическо-го цитокина в качестве терапевтической мишени при инсульте [7].
Схожая структура взаимосвязей была характерна и для провоспалитель-ного ИЛ-6. При этом в отличие от уровня ИЛ-1Р концентрация ИЛ-6 была также связана с состоянием памяти. Важно, что концентрация ИЛ-6 была ассоциирована с функциональным исходом при отсутствии связи с изначальной тяжестью инсульта. Настоящие результаты подтверждают ранее полученные сведения о том, что плазменный уровень ИЛ-6 связан с худшим исходом инсульта [8]. В то же время имеются сведения о том, что высокий уровень ИЛ-6 ассоциирован с пониженным риском ишемиче-
Original investigations
ского инсульта в течение почти 8 лет наблюдения [9].
Полученные в настоящем исследовании данные о взаимосвязи повышенного уровня ИЛ-10 с возрастом, худшим глобальным когнитивным статусом, нейро-динамическими, регуляторны-ми и мнестическими нарушениями, а также с более низкой степенью независимости при выписке представляются особенно интересными, учитывая, что указанный цитокин ингиби-рует провоспалительные цито-кины ИЛ-1Р и ФНОа [10]. Ранее было показано, что у больных в остром периоде инсульта увеличено число мононуклеарных клеток периферической крови, секретирующих ИЛ-10 [11], и повышена концентрация ИЛ-10
в ликворе [12].
Синергизм повышения уровня ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ИЛ-10 может быть связан с компенсаторной экспрессией противовоспалительного цитокина в ответ на синтез провоспалительных факторов. В таком случае выявленные в отношении ИЛ-10 клинические ассоциации могут быть вторичными по отношению к таковым для ИЛ-1Р и ИЛ-6. Взаимосвязь ИЛ-ф, ИЛ-6 и ИЛ-10 с функциональным исходом в целом согласуется с точкой зрения о том, что пациенты с инсультом и при-
Таблица 4
Результаты анализа корреляционных связей концентрации цитокинов с нейропсихологическими показателями
ИЛ-1 р ИЛ-6 ФНОа ИЛ-10
Показатель лик-вор сыворотка лик-вор сыворотка лик-вор сыворотка лик-вор сыворотка
MMSE г -0,14 -0,22 -0,10 -0,34 -0,01 -0,30 -0,21 -0,36
Р 0,28 0,060 0,45 0,002 0,95 0,01 0,12 0,001
FAB г -0,29 -0,09 -0,16 -0,24 -0,06 -0,23 -0,20 -0,26
Р 0,033 0,45 0,25 0,054 0,67 0,060 0,15 0,030
ТРЧ г -0,12 -0,27 -0,11 -0,25 0,02 -0,11 -0,11 -0,20
Р 0,39 0,036 0,44 0,049 0,88 0,39 0,44 0,11
СВБ г -0,05 -0,13 -0,11 -0,25 0,21 -0,17 0,13 -0,1
Р 0,7 0,34 0,45 0,046 0,14 0,19 0,37 0,43
ТШ г 0,33 0,42 0,14 0,29 -0,07 0,24 0,25 0,31
Р 0,018 0,001 0,32 0,019 0,61 0,056 0,079 0,014
Эффективность категориальной подсказки, % г Р -0,26 0,063 -0,17 0,18 -0,33 0,015 -0,19 0,12 0,44 0,001 0,13 0,28 -0,32 0,021 -0,33 0,007
Примечание. MMSE — краткая шкала оценки когнитивного статуса; FAB — батарея лобных тестов; ТРЧ — тест рисования часов; СВБ — тест на семантическую вербальную беглость; ТШ — таблицы Шульте.
Клиническая медицина. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-657-662
Оригинальные исследования
знаками системного воспаления имеют худший прогноз [13].
Выявленные нами более высокие показатели провоспалительных цитокинов при КЭИ согласуются с данными M. Kaito и со-авт. [14] о стабильно большом количестве альтернативных моноцитов при этом виде ишемического инсульта. По мнению авторов, это может свидетельствовать о трудности пациентов с КЭИ быстро приобрести ишемическую толерантность, которая при АТИ достигается в фазу длительной олигемии до инсульта, т. е. путем ишеми-ческого прекондиционирования [15].
В настоящем исследовании показано, что более высокий уровень ФНОа также ассоциирован с наличием сердечно-сосудистых факторов риска, низким глобальным когнитивным статусом и нейро-динамическими нарушениями. При этом уровень цитокина не связан с тяжестью инсульта и функциональным исходом, что несколько противоречит полученным ранее данным о том, что степень повышения концентрации цитокина коррелирует с размером очага и тяжестью неврологических проявлений [16]. Возможно, это объясняется тем, что ФНОа играет двойственную роль при повреждении головного мозга [17]. Выявленная ассоциация уровня цитокина с когнитивными нарушениями согласуется с данными о том, что ФНОа вместе с ИЛ-ф индуцирует вторичный воспалительный ответ, опосредованный ИЛ-6 и ИЛ-8, который может усиливать ишемическое повреждение головного мозга [18]. Кроме того, выявленные ассоциации концентрации исследованных цитокинов с когнитивными функциями могут быть связаны с их эффектами в отношении синаптической пластичности [19]. Ранее нами было показано, что познавательные функции в остром периоде инсульта связаны, в частности, с секрецией мелатонина [20, 21], поэтому рассмотрение взаимосвязи когнитивного и иммунного статуса в контексте функционирования эпифизарной системы может представлять научный интерес.
Таким образом, несмотря на описанную в литературе разнонаправленность эффектов изученных ци-токинов по отношению к нейровоспалению (ИЛ-ф и ИЛ-6 — провоспалительные, ИЛ-10 — противовоспалительный), их концентрация находится в прямой корреляционной связи и демонстрирует схожие ассоциации с анамнестическими, клиническими, нейропсихо-логическими и функциональными характеристиками инсульта. Это может свидетельствовать о том, что при церебральном повреждении иммунный ответ развивается одновременно в про- и противовоспалительном ключе и его выраженность пропорциональна степени повреждения.
Результаты проведенного исследования могут указывать на то, что экспрессия цитокинов развивается
Таблица 5
Результаты корреляционного анализа связи концентрации цитокинов с неврологическим статусом при поступлении и функциональным исходом при выписке
ИЛ-^ ИЛ-6 ФНОа ИЛ-10
Показатель ликвор сыворотка ликвор сыворотка ликвор сыворотка ликвор сыворотка
NIHSS при поступлении r Р 0,24 0,048 0,26 0,014 0,16 0,19 0,14 0,19 0,02 0,85 0,14 0,18 0,11 0,36 0,19 0,072
NIHSS при r 0,07 0,31 0,09 0,14 -0,09 0,14 -0,02 0,13
выписке p 0,54 0,004 0,45 0,19 0,44 0,17 0,88 0,23
ИМР при r -0,12 -0,32 -0,2 -0,2 -0,2 -0,1 -0,07 -0,27
выписке p 0,31 0,003 0,097 0,051 0,088 0,33 0,57 0,010
МШР при r 0,18 0,3 0,14 0,29 -0,12 0,17 0,06 0,27
выписке p 0,14 0,004 0,26 0,006 0,34 0,09 0,63 0,01
Примечание. NIHSS — шкала инсульта Национального института здоровья; ИМР — индекс мобильности Ривермид; МШР — модифицированная шкала Ренкина.
не только в ответ на острую церебральную ишемию, но также и вследствие воздействия сосудистых факторов риска до инсульта, что согласуется с точкой зрения некоторых исследователей [7]. Так, показано, что повышенный плазменный уровень воспалительных цитокинов, С-реактивного белка и хемокинов ассоциирован с сердечно-сосудистым риском [22]. Также имеются данные о том, что изменение гематоэнцефа-лического барьера и активация макрофагов в мозге могут происходить до инсульта и играть роль в его развитии [7]. Определение роли доинсульного состояния сердечно-сосудистой системы и значения самой острой ишемии в отношении развития иммунного ответа требует комплексного рассмотрения в дальнейших исследованиях.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
20. Кулеш А.А., Шестаков В.В. Когнитивный статус пациентов с различными патогенетическими типами ишемического инсульта: хронобиологический подход. Пермский медицинский журнал. 2015; 32 (1): 43—50.
21. Кулеш А.А., Лапаева Т.В., Шестаков В.В. Хронобиологические особенности инсульта и постинсультных когнитивных нарушений. Журн. неврол. и психиатр. 2014; 114 (11): 31—4.
REFERENCES
1. Gorelick P.B., Scuteri A., Black S.E., Decarli C., Greenberg S.M., Iadecola C. et al. Vascular contributions to cognitive impairment and dementia: a statement for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. Stroke. 2011; 42 (9): 2672—713.
2. Bilbo S.D., Smith S.H., Schwarz J.M. A lifespan approach to neuro-inflammatory and cognitive disorders: a critical role for glia. J. Neu-roimmune Pharmacol. 2012; 7 (1): 24—41.
3. Wrona D. Neural-immune interactions: an integrative view of the bidirectional relationship between the brain and immune systems. J. Neuroimmunol. 2006; 172: 38—58.
4. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., di Sciacca R., Pinto A., Licata G. Inflammatory cytokines in acute ischemic stroke. Curr. Pharm. Des. 2008; 14: 3574—89.
5. Yan J., Greer J.M., McCombe P.A. Prolonged elevation of cytokine levels after human acute ischaemic stroke with evidence of individual variability. J. Neuroimmunol. 2012; 246: 78—84.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(9) DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
6. Wang Q., Tang X.N., Yenari M.A. The inflammatory response in stroke. J. Neuroimmunol. 2007; 184: 53—68.
7. Chiba T., Umegaki K. Pivotal roles of monocytes/macrophages in stroke. Mediators Inflamm. 2013; 2013: ID 759103. Available at: http://dx.doi.org/10.1155/2013/759103.
8. Whiteley W., Jackson C., Lewis S. et al. Inlammatory markers and poor outcome after stroke: a prospective cohort study and systematic review of interleukin-6. PLoSMed. 2009; 6 (9): ID e1000145. Available at: http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/ journal.pmed.1000145.
9. Luna J.M., Moon Y.P., Liu K.M., Spitalnik S., Paik M.C., Cheung K. et al. High sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 dominant inflammation and ischemic stroke risk: The Northern Manhattan Study. Stroke. 2014; 45 (4): 979—87.
10. Strle K., Zhou J.H., Shen W.H., Broussard S.R., Johnson R.W., Freund G.G. et al. Interleukin-10 in the brain. Crit. Rev. Immunol. 2001; 21: 427—49.
11. Pelidou S.H., Kostulas N., Matusevicius D., Kivisakk P., Kostulas V., Link H. High levels of IL-10 secreting cells are present in blood in cerebrovascular diseases. Eur. J. Neurol. 1999; 6: 437—42.
12. Tarkowski E., Rosengren L., Blomstrand C., Wikkelso C., Jensen C., Ekholm S., Tarkowski A. Intrathecal release of pro- and anti-inflammatory cytokines during stroke. Clin. Exp. Immunol. 1997; 110: 492—9.
13. McColl B.W., Rothwell N.J., Allan S.M. Systemic inflammatory stimulus potentiates the acute phase and CXC chemokine responses to experimental stroke and exacerbates brain damage via interleu-kin-1- and neutrophil-dependent mechanisms. J. Neurosci. 2007; 27: 4403—12.
Original investigations
14. Kaito M., Araya S., Gondo Y., Fujita M., Minato N., Nakanishi M., Matsui M. Relevance of distinct monocyte subsets to clinical course of ischemic stroke patients. PLoS One. 2013; 8 (8): e69409. Available at: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0069409
15. Kitagawa K., Yagita Y., Sasaki T., Sugiura S., Omura-Matsuoka E et al. Chronic mild reduction of cerebral perfusion pressure induces ischemic tolerance in focal cerebral ischemia. Stroke. 2005; 36: 2270—4.
16. Lambertsen K.L., Clausen B.H., Babcock A.A., Gregersen R., Fenger C., Nielsen H.H. et al. Microglia protect neurons against ischemia by synthesis of tumor necrosis factor. J. Neurosci. 2009; 29: 1319—30.
17. Hallenbeck J.M. The many faces of tumor necrosis factor in stroke. Nature Med. 2002; 8 (12): 1363—8.
18. Rodriguez-Yanez M., Castillo J. Role of inflammatory markers in brain ischemia. Curr. Opin. Neurol. 2008; 21 (3): 353—7.
19. Yirmiya R., Goshen I. Immune modulation of learning, memory, neural plasticity and neurogenesis. Brain Behav. Immun. 2011; 25: 181—213.
20. Kulesh A.A., Shestakov V.V. Cognitive status in a different pathogenic stroke subtypes: chronobiological approach. Permskiy medit-sinskiy zhurnal. 2015; 32 (1): 43—50. (in Russian)
21. Kulesh A.A., Lapaeva T.V., Shestakov V.V. Chronobiological characteristics of stroke and poststroke cognitive impairment. Zhurn. nevrol. ipsikhiatr. 2014; 114 (11): 31—4. (in Russian)
22. Blake G.J., Ridker P.M. Infammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J. Intern. Med. 2002; 252 (4): 283—94.
Поступила 10.01.16 Принята в печать 16.02.16
© ПОНОМАРЕВА Е.Ю., 2016 УДК 616.127-002-022-085.281
Пономарева Е.Ю.
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ: ПРАВИЛЬНО ЛИ МЫ ДЕЙСТВУЕМ?
ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И.Разумовского» Минздрава России, 410056, г. Саратов
Для корреспонденции: Пономарева Елена Юрьевна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии лечебного фак.; e-mail: ponomareva_elena1@mail.ru
Цель. Изучить особенности антибактериальной терапии (АБТ) на разных этапах лечения больных инфекционным эндокардитом (ИЭ) в реальной клинической практике.
Материал и методы. В ретроспективном (с 2001 по 2008 г.) и проспективном (с 2008 по 2014 г.) исследованиях за 14-летний период у 302 госпитализированных пациентов с определенным ИЭ нативных клапанов проведен анализ АБТ на амбулаторном этапе и в условиях стационара. Проанализированы выбор антибактериальных препаратов, продолжительность, побочные эффекты длительного применения антибиотиков в сопоставлении с результатами стационарного лечения больных ИЭ.
Результаты. Констатировано частое применение коротких курсов антибиотиков на амбулаторном этапе у пациентов с ИЭ по поводу лихорадки без установленного диагноза, преобладание назначения цефтриаксона в монотерапии и комбинации с аминогликозидами в качестве стартового режима в стационаре. Имеются отступления от рекомендуемой длительности АБТ ИЭ. Из побочных эффектов длительного применения антибиотиков чаще встречались диспепсические нарушения, а наибольшую проблему представляла нефротоксичность, приводящая к полной или частичной отмене антибиотиков.
Выводы. Возможности АБТ ИЭ используются в реальной практике не полностью. Наибольшим препятствием к реализации адекватной АБТ ИЭ является низкий уровень ранней диагностики заболевания, в том числе этиологической, при приемлемой безопасности длительной АБТ для пациентов. Ключевые слова: инфекционный эндокардит; антибактериальная терапия.
Для цитирования: Пономарева Е.Ю. Антибактериальная терапия на разных этапах лечения больных инфекционным эндокардитом: правильно ли мы действуем? Клин. мед. 2016; 94 (9): 662—668. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-9-662-668
Ponomareva E.Yu.
ANTIBACTERIAL THERAPY AT DIFFERENT STAGES OF TREATMENT OF INFECTIOUS ENDOCARDITIS. DO WE ACT CORRECTLY?
V.I. Razumovsky Saratov State Medical University, 410012 Saratov, Russia
Objective. To study characteristics of antibacterial therapy (ABT) at different stages of treatment of patients with infective endocarditis (IE) in clinical practice.
