CC BY
36
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
Оригинальные исследования
оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
Удк 616.127-005.8-036.11-06-092:017.1]-078.33
Аймагамбетова А.о.1, Каражанова Л.К.1, Котляр А.2'3
цитокиноВый профиль у больных инфарктом миокарда
Тосударственный медицинский университет г. Семей, Казахстан, 2Клиника «Каплан», г. Реховот, Израиль;
3Клиника «Интегративная медицина», г. Ришон Ли Цион, Израиль
Цель. Изучение прогностической роли цитокинового профиля у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМПЗТ).
Материал и методы. Проведен анализ концентрации цитокинов — интерлейкинов (ИЛ)6, 1ft, 10, фактора некроза опухоли а (ФНОа) — и С-реактивного белка (СРБ) у 81 больного с ИМ^Тпри осложненном и неосложненном течении заболевания.
результаты. У больных ИМ^Т осложненного течения в 1, 7 и 14-е сутки зарегистрирован достоверно выраженный рост концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа и СРБ по сравнению с показателями у здоровых людей (контрольная группа) и больных с неосложненным течением заболевания. Так, при концентрации в 1-е сутки ФНОа более 35,49 пг/мл, ИЛ-6 более 33,37 пг/мл, ИЛ-10 более 34 пг/мл и СРБ более 10,84 мг/л можно предположить вероятность сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИМ^Т в течение 12 мес от начала заболевания. Не отмечено достоверной прогностической значимости уровня ИЛ-1в, так как концентрация этого цитокина находилась в пределах допустимой нормы. Выводы. Таким образом, сделан вывод о том, что исходно повышенный уровень СРБ, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-10 в крови дает возможность выделить группы больных ИМ^Т с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 12 мес.
Ключевые слова: цитокины; инфаркт миокарда; прогноз.
для цитирования: Аймагамбетова А.О., Каражанова Л.К., Котляр А. Цитокиновый профиль у больных инфарктом миокарда. Клин. мед. 2017; 95(3): 233-237. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
для корреспонденции: Аймагамбетова Альфия Омирбековна — магистр медицины, докторант каф. интернатуры по терапии; e-mail: alfiaaimochka@mail.ru
Aimagambetova A.O.1, Karazhanova L.K.1, Kotlyar A.2,3
CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS wITH ACuTE MYOCARDIAL INFARCTION wITH AND wITHOuT COMPLICATIONS
1 Semey State Medical University, Kazakhstan, Department of internship in internal medicine;
2 Clinik «Kaplan», Rekhovot, Israel;
3 Clinik «Integrative medicine» Rishon LeZion, Israel
The aim of this study was to evaluate the prognostic role of the cytokine profile in patients with ST segment elevation myocardial infarction (STEMI).
Materials and methods. In the present paper we studied cytokines IL-6, IL-1P, IL-10, TNFа and CRP in 81 patients with different course of STEMI.
Results. In patients with complicated course of STEMI a significant increase in the concentration of IL-6, IL-10, FNOа, CRP was recorded on the 1st, 7th and 14th days compared with control group of healthy subjects and a group of patients with uncomplicated STEMI. Concentrations of TNFа>35.49pg/ml, IL-6>33.37pg/ml, IL-10>34pg/ml, CRP>10.84 mg/l on day 1 may suggest cardiovascular complications in STEMI patients within 1 year after the onset of the disease. We have not found reliable prognostic levels of IL-1ft, as the concentration of this cytokine remained within the accepted normal range.. Discussion. It is concluded that initially elevated levels of CRP l, TNFа, IL-6, IL-10 in the blood make it possible to identify groups of patients with myocardial infarction with ST-segment elevation at high risk of cardiovascular events throughout the year. K e y w o r d s: cytokines; myocardial infarction; prognosis.
For citation: Aimagambetova A.O., Karazhanova L.K., Kotlyar A. Cytokine profile in patients with acute myocardial infarction with
and without complications. Klin. med. 2017; 95(3): 233-237. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
For correspondence: Alfiya O. Aimagambetova - Master of Medical Sciences, PhD student of the Department of internship in internal
medicine of the Semey State Medical University, Kazakhstan, E-mail: alfiaaimochka@mail.ru.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Acknowledgements. The study had no sponsorship .
Information about autors:
Aimagambetova A.O., http://orcid.org/0000-0003-1496-3281.
Received 26.04.16 Accepted 20.09.16
Инфаркт миокарда (ИМ) во всем мире является структуре смертности населения. Особую драматич-ведущей причиной нетрудоспособности и лидирует в ность течение ишемической болезни сердца (ИБС) при-
Таблица 1
тактика лечения пациентов на госпитальном этапе
обретает при развитии ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), что заставляет кардиологов всего мира искать новые возможности как первичной, так и вторичной его профилактики [1, 2].
Бурное развитие иммунологии в последние годы позволило во многом пересмотреть и установить важную роль иммуновоспалительных механизмов в формировании и течении ИМ. Воспалительный процесс рассматривается как ключевое звено всех стадий атеросклероза [3], а острый коронарный синдром (ОКС) — как классическая модель асептического воспаления, возникающего вслед за развитием некроза [4]. Указанный подход предполагает в первую очередь создание способов прогнозирования осложнений ИМ на основе иммуновоспалительной теории. Атеросклероз, обсуждаемый с позиции хронической патологии артериальной стенки, предполагает вовлечение в патологический процесс как врожденных, так и адаптивных иммуново-спалительных механизмов, ведущую роль в которых играют медиаторы межклеточного взаимодействия — цитокины [3—5]. Общеизвестно, что в течении ИМ выделяют два этапа — ближайший и отдаленный, которые связывают с прогнозом заболевания. Ближайший период ограничивается временем пребывания больного в стационаре, а отдаленный включает весь последующий период жизни больного. При этом особенно значимой является возможность оценить последующий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИМ на начальном этапе заболевания, поскольку это способствует дифференцированному подходу к терапии, повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни пациентов, что в целом имеет немаловажное социально-экономическое значение.
Целью исследования явилось изучение прогностической роли цитокинового профиля у больных ИМп£Г
Материал и методы
Обследован 81 пациент с ИМп£7. Обследованные пациенты находились на лечении в кардиологическом отделении МЦ ГМУ г. Семей. В исследование включе-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
Original investigations
ны 59 (72,8%) мужчин и 22 (27,2%) женщины, средний возраст которых составил 62,8 (40; 91) года, и 100 здоровых людей того же возраста, которые составили контрольную группу. Диагноз ИМп£Т устанавливали в со -ответствии с классификацией Европейского общества кардиологов (ESC). Все пациенты в стационаре получали стандартную медикаментозную терапию. Репер-фузионная терапия проведена у 62 (76,5%) пациентов (табл. 1).
У всех больных в 1, 7 и 14-е сутки с момента поступления изучали концентрацию C-реактивного белка (СРБ) и цитокинов — интерлейкинов (ИЛ)ф, 6, 10, фактора некроза опухоли а (ФНОа). В исследование не включались пациенты с острыми воспалительными, иммунопатологическими, онкологическими заболеваниями, а также с хроническими заболеваниями в стадии декомпенсации. Исследования выполнены в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрены этическим комитетом ГМУ г. Семей (заключение от 13.11.2013 г. № 2). Для определения концентрации СРБ и цитокинов использовали наборы реактивов для им-муноферментного анализа цитокинов человека фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). В течение последующих 12 мес со дня поступления оценивали конечные точки: жив/умер, острая сердечная недостаточность III—IV стадии по Killip, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, постинфарктная аневризма левого желудочка, ранняя постинфарктная стенокардия, рецидивирующий инфаркт миокарда, прогрессирующая стенокардия (с рестенозом в зоне стента), тяжелые нарушения ритма и проводимости.
Все больные были разделены на 2 группы. Группу неосложненного течения ИМп£Т составили 49 (60,5%) больных, которые не имели осложнений как в госпитальном, так и в постгоспитальном периоде. Вторую
Таблица 2
Частота встречаемости конечных точек в течение 12 мес, n (%)
Показатель Госпитальный период Постгоспитальный период
Ранняя постинфарктная стенокардия 14 (17,2) 10 (12,3)
Сердечная недостаточность III—Iv стадии по Killip 10 (12,3%)
Хроническая сердечная недостаточность III—Iv функционального класса по NYHA 18 (22,2)
Развитие подострой аневризмы левого желудочка 4 (4,9) 4 (4,9)
Летальный исход 7 (8,6) 6 (7,4)
Рецидивирующий ИМ — 9 (11,11)
Клинически значимые нарушения ритма сердца 5 (6) 14 (17)
Прогрессирующая стенокардия (с рестенозом в зоне стента) 4 (4,9)
Тактика лечения Частота
абс. %
Тромболитическая терапия 11 13,5
Тромболитическая терапия + ЧКВ (стентирование, баллонная ангиопластика) 9 11,1
Первичное ЧКВ (стентирование, баллонная ангиопластика) 42 51,9
Проведение диагностической коронарогра-фии (без обструктивных изменений, рекомендовано отсроченное АКШ) 17 21,0
Отказ от реперфузионной терапии 2 2,5
Примечание. Здесь и в табл. 5: ЧКВ — чрескожное вмешательство; АКШ — аортокоронарное шунтирование.
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
Оригинальные исследования
<в
3
4 to <в К
к
s
X
га
m ш к го
§ X .0 s
ю с го
га о с
п о. с II
к X > Ci t^
S о
X
ш
X
ш 1-
1-
о см
з ш II
1- о
о X
о 5 X ш
X S?
S и
о о ш
S с ^
ш о X
га о ш
п т
н а>
m > н
о
н w
CD
с CD
ш о II t;
S X X
X ш
X X
и о U1
-D ц ш
Ц о ^
о о X
ю ш X ш Т
>. а> н
S
m
о Li^
о. CN
¡£ ш II
О ¡£ о X
X
О ш X iF
. и о
о Ш
ш ст ^
о сЗ о X Ш T
m н a> H
к s >
о
X CD cn
ш ш f
с га о X II
с X ш
X
о m и о
m о с о о Ш ^ X
. ф Ш
о X T
1- a>
£ H
га ■&
ci
S CO
S ш II
J о
га . 1- X
X (V
X Ci
X и о
ш Ш
J сЗ ^
X X
о о Ш
T a>
га н H
м >
S о
с CD cn
га ш f
X о II
га X
_ X с
.0 ш
1- X '-s
га и
о
-D с Ш
с о ^
о X
м ш QJ
ш . X T a> H
<и
X
.0 .0
с с QJ
ф н
1- го
S го
X го ^
m о
га . IZ
О
ООО ООО ООО
о о о
VI VI VI
ГМ тГ (О
со g со"
n"5
см
о 00 о ю"
Ю_ СМ
О~05
СМ -Т-
8?; ^ СО
со"
ООО ООО СО Ю -i ООО
ООО ООО СМ СМ О ООО
ООО ООО О СМ т- ООО
......о" о" о" "
ООО ООО VI VI VI VI VI VI
d t (D
n t (D
d t (D
ООО VI VI VI
ГМ Tf (О
а а а а а а
CM CM оо О) ю
c^ О)
CO CM" оо со" ю оо
Is- . - о со CD со
CD" со с^" оо о" со
Ю со с^ ЦО ЦО
c^" ю" о
со CD со
см ю
ю ю С!Э CD
сч со см см со
о" сч с^" ю" со
со см см с^ см с^
со" оо со
см
оо
СО_
С0"ю" со
СМ
ю
Is- CD Т- CD
о
CD
Г- .
оо ■
. г-ю
О со"
СО _ ю"СЭ CD
00 Г- Г-"
оо ^ о
со
г?
Ю"СМ
о
CD g СМ
T-"(N
ю
N N
см .
"оо о
оо См"
см"£;"
Is- см"
CD . 2 v-"CM
см
см см
о
СО"
CD
см .
"о см
CD
ж Г-"
СО . -
Со"СМ
см
т-"С0
ю
с^ о сч с^
о_ оо ЦО
со ^ СО СО о" о § ?"
с^ со со оо
Н СО со" с^" о"
СО с^ со тг со с^
со оо ю" сэ
с^ сч сч --- т—
с^ с^ ,—, ,—,
т— с^ CD т—
тО оо С^ о с^" оо см" со . . о со с^ со"
lii С!Э см" сч" „-"О ю" о"
^ 0^ см_ С!Э
с^" ЦО с^"
--- ---
с с с
с 5
S "С Ц
с с t с t
с 5
а о " са
о со LO"
X |=; CL
о
I
о
5
о
а. ф
с
о
с о
н *
га -&
0
1
ч: о
5
с га ш о т л с о
.
IZ
группу исследования составили 32 (39,5%) пациента с осложненным течением ИМп£Т (табл. 2).
Частота осложнений ИМп5Т в период нашего наблюдения (12 мес) регистрировалась как в госпитальном, так и в постгоспитальном периоде. Полученные данные обрабатывались с использованием программы SPSS version 20.0. Для сравнения величин при их нормальном распределении по Колмогорову—Смирнову использовали критерий Стьюдента. Для сравнения параметров в двух и более группах использовали дисперсионный анализ ANOVA. Корреляции между переменными оценивали по методу Пирсона. Полученные результаты считали статистически достоверными приp < 0,05.
Результаты
Изучена активность воспалительного ответа (СРБ, ИЛ-ф, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа) у здоровых людей и у больных ИМп£Т в зависимости от течения заболевания (табл. 3).
Прослежена динамика показателей провоспалитель-ных цитокинов и СРБ у больных ИМп£Т осложненного течения, которая сопоставлена с динамикой этих показателей у больных ИМп£Т, протекавшим без осложнений в наблюдаемом периоде. Так, у больных с ИМп£Т осложненного течения в 1, 7 и 14-е сутки зарегистрирован достоверно выраженный рост концентрации ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа и СРБ по сравнению с показателями в контрольной группе и группе неосложненного течения ИМп£Т В 1-е сутки острого ИМ отмечалось повышение уровня ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-10 и СРБ; снижение показателей отмечалось на 7-е и 14-е сутки заболевания. Осложненное течение острого ИМ сопровождалось достоверно выраженной активностью воспалительного процесса (повышение уровня ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-10 и СРБ) в 1-е сутки, а также и повторное повышение на 14-е сутки. При изучении цитокинового профиля не отмечено достоверной прогностической значимости уровня провоспалительного цитокина ИЛ-ф, так как показатели этого цитокина находились в пределах допустимой нормы.
В исследовании также изучали показатели цитоки-нов у больных, умерших в остром периоде, в сравнении с показателями у выжившх пациентов (табл. 4).
При сравнении показателей у выживших и умерших пациентов анализ уровня цитокинов и СРБ у больных, умерших в остром периоде, выявил достоверно высокий уровень СРБ и ИЛ-ф в 1-е сутки ИМп£Г Вместе с тем показатели ИЛ-ф также находились в пределах допустимой нормы. Как видно из табл. 4, средние показатели ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа были выше у умерших больных, но значения не достигали достоверных (p < 0,05).
Также мы оценивали характер воспалительной реакции в зависимости от проведения реперфузионной терапии (табл. 5).
Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, леченных с применением системной тромболити-
Таблица 4
сравнительные результаты анализа концентрации факторов воспаления в сыворотке крови в 1-е сутки у больных иМпЭГ в зависимости от исхода заболевания, М ± т
ческой терапии + ЧКВ, отмечалось повышение уровня ИЛ-10, ФНОа и СРБ по сравнению с показателями у пациентов, получавших иную терапию. Уровень ИЛ-6 был выше значений у пациентов с первичным ЧКВ, но значения не были достоверными (р < 0,05).
Корреляционный анализ показателей выраженности воспалительных изменений крови (СРБ, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНОа) в динамике и течения ИМп£Т показал положительные сильные связи (г = 0,95—0,97; р < 0,01). В своей работе Р. Aukrust и соавт. [6] также выявили положительную корреляционную связь между уровнем СРБ, ИЛ-6 и ФНОа, с одной стороны, и выраженностью коронарного атеросклероза — с другой.
Обсуждение
Анализ полученных данных позволил выявить выраженные изменения цитокинового профиля у больных ИМп£Т При анализе частоты неблагоприятных событий в течение 12 мес после перенесенного ИМп£Т в зависимости от показателей цитокинов выявлено, что наиболее высокая концентрация исследуемых маркеров (ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-10 и СРБ) отмечалась у больных с осложненным течением ИМп£Т, что отражает участие иммунной системы и воспаления в патогенезе ИМп£Т и его осложнений. На наш взгляд, такая реакция обу-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
Original investigations
словлена более глубоким и обширным повреждением миокарда у этой группы пациентов. Более выраженная воспалительная реакция, вероятно, связана со степенью повреждения миокарда [7]. Обращает на себя внимание повторное повышение уровня ИЛ-6, ФНОа, ИЛ-10 и СРБ на 14-е сутки, в связи с чем мы предполагаем, что повторное повышение продукции цитокинов, вероятно, можно объяснить теорией миокардиальной продукции цитокинов, согласно которой до 30% цито-кинов при ОКС синтезируется именно в миокарде [8]. Гиперпродукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 предположительно можно объяснить ответом иммунной системы на повышенную продукцию про-воспалительных цитокинов и СРБ [9].
Установлено, что на протяжении всех изучавшихся периодов ИМп£Т функциональный баланс между провоспалительными цитокинами — соотношение концентрации ИЛ-6, ФНОа и СРБ — сохраняется. Так, при концентрации в 1-е сутки ФНОа более 35,49 пг/мл, ИЛ-6 более 33,37 пг/мл, ИЛ-10 более 34 и СРБ более 10,84 мг/л можно предположить вероятность сердечно-сосудистых осложнений у больных ИМп£Т в течение 12 мес от начала заболевания. Данные нашего исследования согласуются с результатами предыдущих клинических исследований, подтверждающими роль воспаления в прогрессировании ИБС. В исследовании CARE, проведенном P. Ridker и соавт. [10], выявлено, что у больных ИБС с высоким уровнем ФНОа в крови, отмечался высокий риск коронарных катастроф. Также наши результаты частично согласуются с данными R. Heinisch и соавт. [11], показавших, что уровень ИЛ-6 и ФНОа у больных с ОКС имел прямую корреляционную связь с риском развития повторного ИМ и коронарной смерти при наблюдении в течение 12 мес.
Следует предположить, что совместный анализ концентрации как ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, так и СРБ у пациентов с ИМп£Т позволит лучше оценить не только тяжесть состояния, но и прогноз.
Таким образом, своевременная оценка клинических признаков в остром периоде заболевания, данных ЭКГ, лабораторных показателей, в частности уровня цито-
Та блица 5
сравнительные результаты анализа концентрации факторов воспаления в сыворотке крови у больных иМпЭГ в зависимости от тактики лечения на госпитальном этапе, М ± m
Тактика лечения ИЛ-10, пг/мл ИЛ-ip, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ФНОа, пг/мл СРБ, мг/л
Тромболитическая терапия 17,09 ± 3,39 4,76 ± 3,70 14,42 ± 5,99 15,39 ± 0,89 5,12 ± 3,64
Тромболитическая терапия + ЧКВ (стентирование, баллонная ангиопластика) 26,2 ± 4,47 2,46 ± 0,51 19,43 ± 2,64 28,81 ± 8,72 7,68 ± 1,22
Первичное ЧКВ (стентирование, баллонная ангиопластика) 22,84 ± 2,02 2,22 ± 0,43 22,08 ± 3,29 20,99 ± 2,13 5,68 ± 0,66
Проведение диагностической коронарографии (без обструктивных изменений, рекомендовано отсроченное АКШ) 25,44 ± 3,36 1,81 ± 0,21 21,01 ± 3,12 24,38 ± 5,63 6,89 ± 1,05
Отказ от реперфузионной терапии 15,46 ± 4,21 1,25 ± 1,05 9,04 ± 0,18 13,14 ± 3,60 2,87 ± 0,44
Показатель Выжившие (n = 74) Умершие (n = 7) Р
ФНОа, пг/мл 22,24 ± 2,09 25,13 ± 8,02 0,366
ИЛ-10, пг/мл 23,11 ± 1,54 30,29 ± 3,81 0,699
ИЛ-6, пг/мл 20,29 ± 2,04 22,13 ± 2,64 0,222
ИЛ-1Р, пг/мл 1,84 ± 0,18 5,49 ± 2,25* 0,001
СРБ, мг/л 5,59 ± 0,47 10,60 ± @,83** 0,017
Примечание. Достоверность различий с показателями у выживших пациентов:* — р = 0,001; ** — р < 0,05.
Примечание. Статистически значимых связей при разной тактике лечения на госпитальном этапе не выявлено.
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-233-237
Оригинальные исследования
кинов и СРБ, у больных ИМп£Т в течение 12 мес наблюдения поможет с высокой долей вероятности выявлять пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Также мы предполагаем, что показатели цитокинов и СРБ в динамике делают аргументированной попытку поиска прогностически значимых показателей среди факторов воспаления.
Выводы
Инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ сопрово -ждается изменением цитокинового профиля как с про-воспалительной, так и с противовоспалительной цито-киновой активацией.
Высокие показатели концентрации С-реактивного белка, фактора некроза опухоли а, интерлейкинов 6 и 10 в крови больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ связаны с неблагоприятным прогнозом, что позволяет рекомендовать использование цитокиново-го профиля в качестве дополнительного лабораторного показателя при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента SТ для прогнозирования течения заболевания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Благодарность. Авторы выражают глубокую признательность Армену Юрьевичу Гаспаряну за помощь в процессе подготовки статьи и ценные советы. Его серьезный научный подход помог авторам исправить ошибки в работе.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Lev E.I., Komowski R., Vaknin-Assa H . et al . Comparison of the predictive value of four different risk scores for outcomes of patients with ST-elevation acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention . Am. J. Cardiol. 2008; 102: 6—11.
2. Alberts M.J., Bhatt D.L., Mas J.L. et al. Three-year follow-up and event rates in the International Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry. Eur. Heart J. 2009; 30: 2318—26
3. Libby P., Ridker M.P., Hansson K.G. Inflammation in atherosclerosis. From pathophysiology to practice . J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54(23): 2129—38.
4. McCullough P.A., Peacock F.W., O'Neil B. et al. Capturing the pathophysiology of acute coronary syndromes with circulating biomarkers . Rev. Cardiovasc. Med. 2010; 11(suppl. 2): 3—12.
5. Tedgui A., Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways . Physiol. Rev. 2006; 86: 515—81.
6. Aukrust P., Muller A., Ueland T. et al. Enhanced level of soluble and membrane-bouned CD40 ligand in patient with unstable angina. Circulation. 1999; 100: 614—20.
7. Maekawa Y., Anzai Т., YoshikawaT. et al. Prognostic significance ofperiferal monocytosis after reperfused acute myocardial infarction: a possible role for left ventricular remodeling . J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 241—6.
8. Torre-Amione G., Stetson S.S., Fanner J.A Clinical implications of tumor necrosis factor a ... antagonist in patients with congestive heart. Ann. Rheum. Dis. 1999; 58(Suppl. 1): 1103—6.
9. Patel M.R. et al. Prognostic usefulness of white blood cell count and temperature in acute myocardial infarction (from the CARDINAL Trial). J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 95: 614—8.
10. Ridker P.M., Rafai N., Pfeffer M. et al. Long-term effects of pravastatin on plasmaconcentration of CRP: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Circulation. 1999; 100: 230—5.
11. Heinisch R.H., Zanetd C.R., Comin E. et al. Inflammatory cytokines predicts one-year outcome of patients with acute coronary syndromes but not in stable angina. Eur. Heart J. 2001; 22(Suppl.): 518.
Поступила 26.04.16 Принята в печать 20.09.16
