CC BY
11УДК: 616. 216. 1-002-006. 5-031. 81: 612. 017. 1
ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТОЯНИЯ СИСТЕМНОГО И МЕСТНОГО АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА С РЕЦИДИВАМИ ПРИ ПОЛИПОЗНОМ РИНОСИНУСИТЕ К. М. Магомедова, М. З. Саидов, Х. Ш. Давудов,
С. В. Климова, А. С. Будихина, И. И. Нажмудинов
RELATION WITH CONDITION OF SYSTEMIC AND LOCAL ADAPTIVE IMMUNITY WITH RELAPSES AT POLYPOUS RHINOSINUSITIS K. M, Magomedova, M. Z. Saidov, Kh. Sh. Davudov, S. V. Klimova,
A. S. Budikhina, I. I. Nazhmudinov.
ФГУ Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБФ Росздрава, г. Москва (Директор - проф. Н. А. Дайхес)
Дагестанская государственная медицинская академия, г. Махачкала (Зав. каф. патологической физиологии - проф. М. З. Саидов)
ГНЦ - Институт иммунологии ФМБА России, г. Москва (Директор - академик РАН и РАМН, проф. Р. М. Хаитов)
Изучение полипозных риносинуситов (ПРС) не теряет актуальности в связи с тем что этиология и патогенез остаются неясными и ни один из существующих методов терапии не позволяет предотвратить рецидивирование процесса. В настоящее время для изучения патогенеза ПРС ведущая роль отводится изменениям со стороны как системного так и местного иммунитета. С этой целью двум группам больным (с рецидивами и без) были проведены иммуногисто-химический метод и метод проточной цитометрии с использованием моноклональных и поликлональных антител. Результаты показали, что при рецидивирующем течении ПРС определяется уменьшение уровня СD4+, CD8+ и CD20+, стимуляция функциональной активности IgA-позитивных клеток и реципрокными взаимоотношениями между CD68+ клетками в системной циркуляции и in situ, в то время как безрецидивное течение - усиление функциональной активности СD68+ клеток и уровня IgA-позитивных клеток, что сопровождается увеличением уровня CD8+ и CD68+ клеток в крови и в ткани носовых полипов.
Ключевые слова: полипозный риносинусит, иммунологическое исследование, метод проточной цитометрии, моноклональные антитела, иммунокомпетентные клетки, цитокины, системный и местный гуморальный иммунитет.
Библиография: 10 источников.
Investigation of polypous rhinosinusitis (PRS) remains actual despite the fact that the disease etiology and pathogenesis have not been understood yet, and no existing treatment method allow prevention of the process recurrence. At present, for purposes of PRS pathogenesis study, it is considered that changes of both systemic and local immunity play the leading role. In order to investigate this aspect, in two groups of patients (with relapses and without them) immunohistochemical technique and the method of flow cytometry using monoclonal and polyclonal antibodies were applied. The obtained results show decrease of CD4+, CD8+ and СD20+ level, stimulation of functional activity of IgA-positive cells and reciprocal relations between CD68+ cells in systemic circulation and in situ at recurrent PRS, while the recurrence-free course of the disease is associated with increased functional activity of CD68+ cells and the level of IgA-positive cells, which is accompanied by the increase of the level of CD8+ and CD68+ cells in blood and in tissues of nasal polyps.
Key words: polypous rhinosinusitis, immunological investigation, flow cytometry, monoclonal antibodies, immunocompetent cells, cytokines, systemic and local humoral immunity.
Bibliography: 10 sources.
Проблема полипозных риносинуситов (ПРС) включает в себя, с точки зрения патогенеза заболевания, несколько основополагающих аспектов. Это аспект иммунопатогенеза заболевания, аспект этио- и патогенетического значения инфекции при ПРС, генетический и социально-бытовой аспект, аспект особенностей клинического течения при различных формах ПРС и, в конечном счёте, аспект разработки обоснованных методов системной и топической терапии ПРС. В этом отношении неоднократные рецидивы носовых полипов после операций по-липотомий, несомненно, актуальны как в практическом, так и в научном отношениях.
Факт рецидивов носовых полипов интересен с нескольких позиций. Во-первых, это подтверждает системный характер течения рецидивирующего ПРС, во-вторых, сохранность практически всех патогенетически значимых механизмов после применения всех методов лечения, включая и хирургические, в-третьих, сохранность условий, при которых персистирующие «три-герные» факторы патологического процесса реализуют своё действие и, наконец, продолжающаяся реализация «патогенного потенциала» изменений в иммунной системе больных ПРС.
В настоящее время в соответствии с решениями консенсусных конференций по ПРС, во всех схемах патогенеза ПРС доминирующая роль отводится изменениям со стороны иммунной системы [3, 7-9]. Эти изменения касаются как системного, так и местного иммунитета. Нередкая ассоциация ПРС с бронхиальной астмой, астматической триадой, синдромом Кар-тагенера, муковисцедозом и др. подчёркивают задействование единых иммунопатологических механизмов при этих заболеваниях и перспективность дальнейших исследований в этом направлении [5, 7]. Это тем более актуально, поскольку системные и/или топические иммуно-тропные лечебные мероприятия являются наиболее эффективными по сравнению с другими методами лечения.
Изучению состояния иммунной системы при ПРС посвящено множество работ. Показаны, в частности, изменения уровня основных иммунокомпетентных клеток - Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, клеток макрофагально-моноцитарного ряда, причём эти изменения регистрировались, в основном, в отношении состава воспалительного инфильтрата носовых полипов [1,7,9]. Примечательно, что практически все исследованные клетки иммунной системы, в т. ч. и эозинофилы, имели фенотипические признаки активированного состояния, в частности, Т-лимфоциты несли фенотип CD4+CD45RO+, на В-лимфоцитах определялась гиперэкспрессия IgG-, ^А-, и ^М-рецепторов, на эозинофилах регистрировалась гиперэкспрессия рецептора к ИЛ-5 и выраженное увеличение концентрации растворимой формы этого рецептора в крови и в назальном секрете [7,8].
Достаточно интересными и многообразными оказались результаты исследования продукции цитокинов и других растворимых факторов иммунной системы у больных ПРС. Показано усиление продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1е, ТНФ-5), факторов активированных эозинофилов, таких как эозинофильный катионный белок (ЕСР), основной белок эози-нофилов (МБР), эозинофильные хемокины (эотаксины 1, 2, 3), ростовых факторов (TGF-e, PDGF, EGF), факторов адгезии и ангиогенеза (1САМ-1, ^АМ-1 VEGFs, VEGF-A, VEGF-B) и др. [7, 8, 10].
Таким образом, представленные результаты последних исследований по проблеме ПРС подчёркивают, помимо известной и несомненной роли изменений в иммунной системе в патогенезе ПРС, достаточно перспективный путь дальнейшего изучения этой проблемы с точки зрения лечения и прогноза ПРС. Более интересным в этом отношении оказалось направление комплексного изучения состояния системного и местного адаптивного иммунитета и взаимосвязей изученных параметров. Наши предшествующие работы иллюстрируют информативность и практическую значимость подобного методологического подхода [2].
Целью настоящей работы явилось изучение взаимосвязей показателей системного и местного адаптивного иммунитета у больных с ПРС в группах больных с рецидивами и без рецидивов носовых полипов при ПРС.
Пациенты и методы
В наше исследование были включены больные с клиническими диагнозами полипозный риносинусит или полипозный гаймороэтноидит, находившиеся на обследовании и лечении
Российская оториноларингология №6 (43) 2009
в 67 городской клинической больнице Москвы. Всего обследовано 22 пациента (9 женщин и 13 мужчин). Всем больным по клиническим показаниям была проведена операция полипо-томии носа. В соответствии с целью настоящей работы все больные были разделены на две группы. Первая группа включала в себя больных, у которых наблюдалось от 2-3 и более рецидивов носовых полипов в анамнезе. Вторая группа больных состояла из пациентов без рецидивов носовых полипов.
В настоящей работе с целью комплексного изучения системного и адаптивного иммунитета одновременно были применены два метода - иммуногистохимический (ИГХ) и метод проточной цитометрии с использованием в обоих случаях моноклональных (МАТ) и поликлональных антител компании Dako.
Все ИГХ исследования были проведены на 4-микронных криосрезах со свежезамороженного материала на криостате «Leka». В качестве контроля ИГХ-исследований использовались аналогичные гистологические срезы биоптата интактной слизистой оболочки носовой полости, полученной во время операций. Для этих целей использовались МАТ к Т-лимфоцитарным маркёрам - CD3, CD4, CD8, В-лимфоцитарному маркёру - CD20, маркерам клеток макрофа-гально-моноцитарного гистогенеза - CD14, CD35 и CD68, и естественных киллеров - CD56. Гуморальный местный иммунитет исследовался по экспрессии IgG-, IgA- и IgM-позитивных клеток in situ. Методика ИГХ-исследований описана нами в [2]. В качестве тест-системы использовалась двухэтапная система EnVision+Dual Link System-HRP, (DAB), Dako. результат фиксировался по интенсивности и количеству диаминобензидин (DAB) -позитивных клеток (коричневое окрашивание) на гистологических препаратах.
Морфометрические показатели определяли путем подсчета количества CD-позитивных клеток в нескольких полях зрения при ув. 400. с выведением средней арифметической. Для подсчета выбирались наиболее типичные для данного препарата поля зрения
Цитометрические исследования были проведены в отделе клинической иммунологии ГНЦ - Института иммунологии ФМБА России на приборе FACSCalibur, с аргоновым лазером с длиной волны 488 нм. по стандартной процедуре. Определение CD3+, CD4+, CD8+ и CD20-позитивных клеток проводилось с использованием МАТ фирмы «Сорбент», ГНЦ - Институт иммунологии ФМБА России. Определение CD14+, CD68-позитивных клеток проводилось с использованием мышиных МАТ, меченных FITS, CD56-позитивных клеток - с использованием мышиных МАТ, меченных РЕ. Уровень IgG-, IgA- и IgM-позитивных клеток в периферической крови определялся с использованием поликлональных кроличьих антител, меченных FITS. В качестве изотипического контроля при цитометрии использовали IgG-фракцию от неиммунизированных мышей. С целью получения наиболее информативных показателей адаптивного иммунитета уровень CD3+, CD4+, CD8+ и CD20+клеток определялся в виде абсолютного количества позитивных клеток в 1 мкл крови. Уровень CD14+,CD56+ и всех Ig-позитивных клеток определялся одновременно в виде процента позитивных клеток и в виде средней интенсивности флюоресценции этих же клеток. CD68+клетки регистрировались только по интенсивности флюоресценции в моноцитарном и гранулоцитарном окнах в соответствующих цитограммах исследуемой клеточной взвеси на основе регистрируемых параметров малоуглового светорассеяния (FSC) и бокового светорассеяния (SSC) в режиме «dot-plot».
Статистическая обработка. Описательная статистика включала в себя выведение медианы (Ме) и 25;75-процентилей для каждой из исследуемых выборок. При сравнении двух групп между собой использовался Т-критерий Манна-Уитни. При множественных сравнениях - критерии Крускала-Уолеса и Данна. Корреляционную взаимосвязь между изучаемыми параметрами определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена (r). Значения р<0,05 рассматривались как статистически значимые.
Результаты и обсуждение
Разделение больных ПРС на две группы сопровождалось следующими клинико-анамнестическими особенностями. Все случаи ПРС ассоциированного с бронхиальной астмой (БА) встречались в группе больных с рецидивами носовых полипов, в то время как в группе больных без рецидивов случаи БА вообще не встречались. Количество рецидивов составило
от 2 и более, согласно анамнестическим данным. Длительность заболевания в первой группе составила от 1 до 4 лет, во второй группе, с рецидивами полипов, от 4 до 20 лет. Каких-либо особенностей патоморфологической картины носовых полипов в двух исследованных группах не определялось, в той и в другой группах эта картина соответствовала либо отёчному, либо отёчно-фиброзному типу.
Таблица 1
Иммунофенотип клеток воспалительного инфильтрата в носовых полипах в зависимости от рецидивов, иммуногистохимические данные, Ме (25;75процентили)
CD-маркёры Больные с рецидивами п = 10 Больные без рецидивов п=12 Контроль п=4
СО 3 27 (23;40) 37 (32;43) 4-18
СО 4 19 (12;25) 18 (13;29) 2-5
СО 8 13 (11;20) 20 (17;24) 5-8
СО 20 12 (7; 16) 13 (8;14) 0-4
СО 35 23 (16;30) 13 (10;18) 0-5
СО 56 12 (9; 16) 9 (7;11) 0-7
СО 68 6 (4;7) 6 (3;9) 0-3
Примечание: СО+ клетки воспалительного инфильтрата в носовых полипах представлены в виде абсолютного количества ОАБ-позитивных клеток в п/з при ув. 400; в контроле представлен диапазон количества ОАБ-позитивных клеток в п/з при ув. 400; 0 - отсутствие ОАБ-позитивных клеток.
Таблица 2
Показатели клеточного иммунитета больных хроническим полипозным риносинуситом в зависимости от рецидивов полипов, данные проточной цитометрии, Ме (25;75процентили)
СЭ-маркёры Больные с рецидивами п = 10 Больные без рецидивов п=14 Контрольная группа п=15
СО 3, абс. 1353 (939;1963) 1516 (900;1959) 1533 (1407;1701)
СО 4, абс. 602 (399;1021)* 840 (645;944) 924 (756;1008)
СО 8, абс. 713 (503;962)* 795 (297;1124) 833 (693;882)
СО 14, % 77 (72;81) 80 (76;85) 80 (78;86)
СО 14, с 235 (219;314) 273 (160;392) 236 (193;300)
СО 56, % 31 (22;38) 24 (16;44) 26 (19;28)
СО 56, с 154 (131;172) 151 (130;242) 146 (130;174)
СО 68, моноциты, с 301 (265;442) 419 (252;466)* 279 (248;324)
СО 68,гранулоциты с 197 (119;241) 245 (167;362)* 171 (131;218)
Примечание: абс. - абсолютное количество позитивных клеток в 1 мкл; с - средняя интенсивность флюоресценции (условные единицы флюоресценции); *р<0,05 по сравнению с контрольной группой (критерии Крускала-Уоллиса и Данна).
В таблице 1 представлены данные ИГХ-исследований количества СО-позитивных клеток в ткани носовых полипов. Видно, что статистически значимых различий между группами больных с рецидивами носовых полипов или без них не определялось ни по одному параметру. В контрольных препаратах интактной слизистой оболочки СО-позитивные клетки встречались от единичных случаев до полного их отсутствия. Очевидно, что воспалительный процесс при ПРС сопровождается интенсивной инфильтрацией ткани носовых полипов СО-позитив-ными клетками вне зависимости от рецидивов носовых полипов.
Российская оториноларингология №6 (43) 2009
Достаточно интересным было изучение взаимосвязей данных морфометрии СО-позитив-ных клеток в носовых полипах и уровня этих же клеток в системной циркуляции. В таблице 2 представлены цитометрические данные интенсивности флюоресценции, абсолютного количества и процента СО3+, СО4+, СО8+, СО14+ и СО56+клеток, а также интенсивности флюоресценции СО68+клеток в моноцитарном и гранулоцитарном окнах цитограмм. Видно, что в группе больных с рецидивами регистрировалось достоверное уменьшение уровня абсолютного количества СО4+и СО8+клеток по сравнению с контрольной группой здоровых доноров (р<0,05). В то же время в группе больных без рецидивов отмечалась достоверная стимуляция флюоресценции СО68+моноцитов и СО68+гранулоцитов периферической крови (р<0,05).
Таким образом, рецидивирование носовых полипов сопровождается дефицитом клеток адаптивного клеточного иммунитета, выполняющих фундаментальные функции в индукции антиген(АГ) - специфического иммунного ответа, а именно: Т-хелперов (СО4+клеток) и Т-цитотоксических клеток (СО8+клеток). Течение же ПРС без рецидивов связано со стимуляцией СО68+моноцитов и СО68+гранулоцитов, поскольку усиление интенсивности флюоресценции является отражением функциональной активации этих клеток. Отметим, что этот маркёр свойственен клеткам макрофагально-моноцитарного ряда, однако и гранулоциты являются позитивными по этому маркёру. Экспрессия указанного маркёра на гранулоцитах приблизительно в два раза меньше по сравнению с моноцитами. Очевидно, что факт ассоциации иммунодефицита по СО4+ и СО8+клеткам в группе больных с рецидивами носовых полипов является отражением известного взгляда на генез ПРС как системного иммунопатологического процесса [5, 9], что одновременно означает перспективность обсуждения вопроса о применении системных иммунотропных препаратов при лечении ПРС.
Таблица 3
Показатели гуморального иммунитета больных хроническим полипозным риносинуситом в зависимости от рецидивов полипов, данные проточной цитометрии, Ме (25;75процентили)
Показатели Больные с рецидивами п = 10 Больные без рецидивов п=14 Контрольная группа п=15
СО 20, абс 100 (64;138)* 149 (82;252)** 147 (123;210)
^О-позитивные клетки, % 31 (31;37) 32 (21;45) 25 (21;31)
^О-позитивные клетки, с 62 (49;68) 73 (62;86) 65 (52;92)
^М-позитивные клетки, % 13 (12;15) 19 (18;23) 19 (11;25)
^М-позитивные клетки, с 44 (43;45) 50 (28;64) 31 (28;57)
IgA-позитивные клетки, % 6 (5;6) 10 (6;13)** 9 (7;11)
IgA-позитивные клетки, с 33 (21;35)* 28 (25;32)* 21 (15;24)
Примечание: абс. - абсолютное количество позитивных клеток в 1 мкл; с - средняя интенсивность флюоресценции (условные единицы флюоресценции); *р<0,05 по сравнению с контрольной группой (критерии Крускала-Уоллиса и Данна); **р<0,05 по сравнению с больными с рецидивами (критерии Крускала-Уоллиса и Данна).
Изменения со стороны системного гуморального адаптивного иммунитета отражены в таблице 3. Отличительной особенностью этих данных является достоверное уменьшение содержания СО20+клеток в группе больных с рецидивами носовых полипов по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Напротив, в группе больных без рецидивов носовых полипов уровень этих клеток достоверно повышался, но по сравнению с группой больных с рецидивами (р<0,05). Полученные данные указывают на то, что снижение уровня СО20+клеток, которые являются предшественниками антитело-продуцирующих плазматических клеток, вероятно, отражает формирование дефицита противоинфекционного иммунитета при рецидивирующем ПРС, а значение инфекции как триггерного фактора при ПРС не отрицается всеми исследователями [3]. Безрецидивное течение ПРС не связано с изменением количества СО20+клеток. Имея
в виду известный взгляд на зависимость вероятности рецидивирования полипов от длительности заболевания (соответственно, вероятности активации инфекции), вполне логичны и наши данные о наличии рецидивов в группе больных с длительностью заболевания от 4 лет и более и отсутствии рецидивов в группе больных с длительностью заболевания до 4 лет. Что касается ^-продуцирующих, то наиболее демонстративными оказались ^А-позитивные клетки. Интенсивность флюоресценции ^А-позитивных клеток достоверно повышалась в обеих исследованных группах больных по сравнению с контрольной группой (р< 0,05). В группе же больных без рецидивов полипов достоверно повышался только процент ^А-позитивных клеток, но по сравнению с группой больных с рецидивами носовых полипов (р< 0,05), т. е. факт рецидивирования заболевания прямо связан с достоверным и существенным угнетением ^А-позитивных клеток. Эти данные одновременно означают перспективность целенаправленного стимулирования функциональной активности ^А-позитивных клеток с целью коррекции изменений в состоянии адаптивного иммунитета больных ПРС. В целом, усиление флюоресценции и количества ^А-позитивных клеток в периферической крови больных ПРС свидетельствует о безусловной активации клеток этого типа, ответственных за формирование как системного так и, в особенности, местного гуморального иммунитета. Хорошо известно, что функциональная активность ^А-позитивных клеток и производных этих клеток в виде секреторного варианта (з^А-позитивных клеток) является основой функционирования местного гуморального иммунитета слизистых оболочек, включая, разумеется, и слизистую оболочку носовой полости [1, 3]. Что же касается ^С- и ^М-позитивных клеток, то колебания исследованных характеристик этих клеток носили недостоверный характер в обеих группах.
Таблица 4
Корреляционная взаимосвязь между экспрессией CD-маркёров на клетках периферической крови и абсолютным количеством CD -позитивных клеток в ткани полипов в зависимости от рецидивов
Больные с рецидивами Больные без рецидивов
CD-маркёры г Р CD-маркёры г Р
CD 3 -0,486 р>0,05 CD 3 0,117 р=0,742
CD 4 -0,357 р>0,05 CD 4 0,429 р=0,229
CD 8 -0,200 р>0,05 CD 8 0,646 р<0,05
CD 20 -0,600 р>0,05 CD 20 0,050 р=0,878
CD 56 -0,143 р>0,05 CD 56 0,067 р=0,844
CD 68 -0,871 р<0,05 CD 68 0,704 р=0,038
Примечание: г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена; статистически достоверные значения г выделены жирным шрифтом.
Очень важным компонентом настоящей работы явилось изучение корреляционной взаимосвязи изученных показателей системного и местного адаптивного иммунитета у больных ПРС. Результаты представлены в таблице 4. Из таблицы видно, что в группе больных с рецидивами полипов достоверная отрицательная сильная корреляционная взаимосвязь определялась только по отношению к СО68+клеткам. Очевидно, что увеличение уровня СО68+клеток в периферической крови (табл. 2) сопровождается сопряжённым снижением количества этих клеток в воспалительном инфильтрате в носовых полипах. В группе больных без рецидивов носовых полипов достоверная положительная средняя корреляционная взаимосвязь определялась в отношении СО8+ и СО68+клеток, причём в последнем случае эта взаимосвязь сопровождалась достоверным увеличением уровня этих клеток в крови по сравнению с контрольной группой (табл. 2). Иными словами, имеется сопряжённое одновременное увеличение уровня и функциональной активности этих клеток и в периферической циркуляции, и в воспалительном инфильтрате в носовых полипах. Высокая информативность полученных показателей основывается на таких фактах как одновременное исследование как системного, так и местного адаптивного иммунитета у одних и тех же больных, а также использование высококачественных МАТ компании Оако и в ИГХ-исследованиях, и в проточной цитометрии.
Таким образом, обобщая полученные данные, можно заключить что рецидивы носовых полипов при ПРС сопровождаются дефицитом важнейших клеток адаптивного иммунитета, а именно: CD4+, CD8+, CD20+клеток, стимуляцией функциональной активности IgA-позитивных клеток и реципрокными взаимоотношениями между CD68+клетками в системной циркуляции и in situ (по данным корреляционного анализа). Течение же ПРС без рецидивов носовых полипов сопряжено с увеличением функциональной активности CD68+клеток и уровня IgA-позитивных клеток в системной циркуляции, что сопровождается сопряжённым увеличением уровня CD8+ и CD68+ клеток в крови и в ткани носовых полипов (по данным корреляционного анализа). Заметим, что изменения затрагивали основные компоненты адаптивного иммунитета - это Т-клеточное звено, В-клеточное звено и макрофагальное звено. Полученные данные иллюстрируют изменения со стороны определённых клеток адаптивного иммунитета и перспективность использования средств иммунокоррекции по отношению к конкретным клеткам-мишеням.
Выводы:
1. Со стороны клеточного системного адаптивного иммунитета при рецидивирующем течении ПРС определяется достоверное уменьшение уровня CD4+ и CD8+клеток, в то время как безрецидивное течение ПРС сопровождается усилением функциональной активности CD68+клеток.
2. Рецидивы носовых полипов связаны с угнетением уровня CD20+ клеток в периферической крови и увеличением активности IgA-позитивных клеток, что является свидетельством изменений со стороны системного гуморального иммунитета.
3. ПРС с рецидивами полипов сопровождается сильной отрицательной корреляционной взаимосвязью между уровнем CD68+клеток в периферической крови и наличием этих же клеток в составе воспалительного инфильтрата в ткани полипов, а также положительной средней корреляционной взаимосвязью между уровнем CD8+ и CD68+клеток в крови и в ткани полипов у больных ПРС без рецидивов полипоза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волков А. Г., Трофименко С. Л. Клинические проявления вторичного иммунодефицита при заболеваниях ЛОРорганов. Ростов-на-Дону. - 2008. - С. 132-157.
2. Изучение взаимосвязей показателей системного и местного клеточного иммунитета у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов /Саидов М. В. [и др.] // Иммунология - 2007 - N 2 - С. 96-101
3. Международный консенсус по полипозному риносинуситу 2002-2004 / Младина Р [и др.] // Рос. ринология
- 2005 - N 4 - C. 4-5
4. Портенко Г. М. Полипозные риносинуситы. М.; 2002, 158 с.
5. Рязанцев С. В. Полипозные риносинуситы у больных с бронхообструктивным синдромом // Новости оторинолар. и логопатол. - 2000 - N 3 (23) - С. 46-55.
6. Association of chronic rhinosinuitis with nasal polyps and asthma: clinical and radiological features, allergy and inflammation markers /. Staikniene J. [et al.] // Medicina - 2008 - V. 44 - N 4 - P 257-265.
7. Gevaert P Eosinophilic inflammation: causative factors, triggers and mechanisms // Рос. ринология - 2006 - N 2 - С. 29.
8. Korono Y. The role of cytokine in eosinophilic infiltration into nasal polips // Там же. - С. 31.
9. Larsen P. L., Tos M., Larsen K. Histopathological supra- and infrastructure of nasal polyps: epithelium, cells,
extracellular matrix and glands // Там же. - С. 27.
10. T-helper cell population and eosinophilia in nasal polyps / Zheng W. [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.
- 2007 - V. 17 - N 5 - P 297-301.
