CC BY
11УДК:612.017.11:616.322+616.323]-007.61—053.37-039.4
ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТИ АДЕНОТОНЗИЛЛЯРНОЙ ГИПЕРТРОФИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ МЕСТНОГО ВРОЖДЁННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
И. М. Магомедов, М. З. Саидов, А. С. Юнусов, А. М. Шахназаров, С. В. Климова, А. С. Будихина, И. И. Нажмудинов.
INFLUENCE OF DURATION ADENOTONZILL'S HYPERTROPHY ON INDICATORS OF LOCAL CONGENITAL AND ADAPTIVE IMMUNITY IN FREQUENTLY ILL CHILDREN
I. M. Magomedov, M. Z. Saidov, A. S. Yunusov, A. M. Shahnazarov, S. V. Klimova, A. S. Budikhina, I. I. Nazhmudinov
ГУ Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России, Москва (Директор — проф. Н. А. Дайхес).
ГОУ ВПО Дагестанская государственная медицинская академия, Махачкала (Зав. каф. патологической физиологии — проф. М. З. Саидов) ГНЦ — Институт иммунологии ФМБА России, Москва (Директор — академик РАН и РАМН, проф. Р. М. Хаитов)
В статье представлены результаты изучения состояния адаптивного и врождённого местного иммунитета в группе часто болеющих детей с аденотонзиллярной гипертрофией. С этой целью использовались методы иммуногистохимии. Объектом исследования служил операционный материал аденоидных вегетаций и нёбных миндалин. Показано, что длительность заболевания до года сопровождается достоверным угнетением уровня CD20+ и CD35+клеток и достоверным увеличением уровня CD56+клеток по сравнению с группой ЧБД с длительностью заболевания свыше года. Одновременно в первой группе детей определяется достоверное угнетение TLR1 рецептора на клетках аденоидных вегетаций и нёбных миндалин. Изучение сопряжённого фенотипа клеток по схеме "CD-TLR" в группе ЧБД с длительностью заболевания до года показало следующий результат — CD8+TLR4+TLR9+; CD20+TLR9+; CD35+TLR1+TLR4+; CD56+TLR9+. А в группе ЧБД с длительностью заболевания свыше года — это CD3+TLR7+; CD4+TLR7+TLR9+; CD8+TLR7+; CD14+TLR9+; CD20+TLR9+.
Ключевые слова: часто болеющие дети, аденотонзиллярная гипертрофия, адаптивный, врождённый иммунитет, CD-позитивные клетки, TLR-позитивные клетки. Библиография: 14 источников.
The results of studying are the state of the adaptive and innate immunity in the local group of sickly children with adenotonzill's hypertrophy. To this end, we used immunohistochemistry. The object of investigation was an adenoid vegetations and tonsils. It is shown that the duration of the disease before the year is accompanied by significant inhibition of the level of CD20 and CD35 cells and significant increase in the level of CD56 cells as compared with a group of frequently ill children with disease duration of more than a year. At the same time in the first group of children found to have significantly oppression TLR1 receptor on cells of adenoid vegetations and tonsils. The study of the dual phenotype of cells under the scheme "CD-TLR" in the group of frequently ill children with disease duration up to one year showed the following result — CD8+TLR4+TLR9+; CD20+TLR9+; CD35+TLR1+TLR4+; CD56+TLR9+. In a group of frequently ill children with disease duration more than a year — it's CD3+TLR7+; CD4+TLR7+TLR9+; CD8+TLR7+; CD14+TLR9+; CD20+TLR9+.
Key words: frequently ill children, adenotonzill's hypertrophy, adaptive immunity, innate immunity, CD- positive cells, TLR- positive cells. Bibliography: 14 sources.
Аденотонзиллярная гипертрофия у часто и длительно болеющих детей (ЧБД) является уникальным патологическим процессом с точки зрения иммунопатогенеза заболеваний лим-
^ 95 3?"
Российская оториноларингология № 5 (54) 2011
фоидного глоточного кольца. Речь идёт о сочетании нескольких фундаментальных аспектов этой патологии. Прежде всего, гипертрофия язычной и нёбных миндалин, как типовой патологический процесс, имеет место в органе местного иммунитета глотки. Далее, это наличие аденотонзиллярной гипертрофии в особой группе детей — ЧБД. Выделение в нашей стране группы ЧБД (группа диспансерного наблюдения), требующей повышенного внимания со стороны врачей и родителей к состоянию иммунной системы ребёнка и адекватной коррекции выявленных нарушений с помощью физиотерапевтических и медикаментозных средств, подчёркивает актуальность изучения изменений в лимфоидном глоточном кольце у этого контингента детей. Отметим, что патология ЛОРорганов в группе ЧБД является доминирующей и составляет от 30% до 70% по данным разных авторов [3, 4].
Кроме этого указанные патологические процессы протекают на фоне возрастного становления морфо-функциональных особенностей иммунной системы ребёнка, что обуславливает формирование состояния транзиторного вторичного иммунодефицита и эпизоды ОРВИ до 6-8 раз в году [3, 6]. Нельзя не учитывать и тот факт, что аденотонзиллярная гипертрофия у ЧБД часто сочетается с воспалительным процессом в этой ткани. Интерпретация этого воспалительного процесса связана с необходимостью учёта того, что воспаление в лимфоидной ткани глотки является двунаправленным процессом. С одной стороны оно является выражением патологического процесса, связанного с "триггерным" действием инфекционных агентов, непрерывно поступающих в верхние дыхательные пути и персистирующие в лимфоидной ткани глотки, а с другой — воспаление является физиологической основой индукции адаптивного антиген(АГ)-специфического иммунного ответа in situ. Дифференцировать эти явления необходимо, поскольку лечение, связанное с применением топических иммунотропных средств у этих детей, воздействует именно на эти звенья патологического процесса.
В настоящее время стандарты комплексной оценки иммунного статуса, в т. ч. и в области клинической иммунологии заболеваний ЛОРорганов, включают в себя принцип деления системы иммунитета на врождённый и адаптивный иммунитет [5]. Кроме этого особенностью иммунной системы детей от 2 лет и выше является высокая пролиферативная активность лимфоцитов, связанная с генерацией «наивных», не встречавших антигенный материал, лимфоцитов, переориентация иммунного ответа с Th-2-пути на Th-1-ответ [6]. Данные современной литературы, отражающие изменения системы местного иммунитета у ЧБД, учитывают указанные факторы. В отношении местного адаптивного иммунитета они следующие. Показана гиперэкспрессия активационных маркёров на лимфоцитах — HLA-Dr-АГ, рецептора для IL-2 — IL-2R(CD25+), рецептора для трансферрина — TFR (CD71+), других активационных маркёров — CD38, CD69. Лимфоциты, локализующиеся в аденоидных вегетациях продуцируют меньше IF-г, по сравнению с лимфоцитами периферической крови у этих же детей. Напротив, внутриклеточный IL-2 возрастал в CD4+лимфоцитах аденоидов, а в CD8+клетках возрастал уровень внутриклеточного IF-г [7,8,9]. Авторы связывают полученные данные с изменением продукции спектра цитокинов субпопуляциями
Th-1CD4+ и Th-2CD4+клеток и участием этих механизмов в иммунопатогенезе аденотонзиллярной гипертрофии у детей, принадлежащих к группе ЧБД. Результаты наших работ свидетельствуют о том, что процесс гипертрофии затрагивает прежде всего лимфоидные фолликулы, относящиеся к CD20+, CD68+, CD35+, IgM- и IgG -позитивным зонам, в них выражена экспрессия пролиферативного антигена Ki67 и антиапоптозного белка Bcl-2. Межфолликулярные зоны, имевшие безусловные признаки неоднократных рецидивов воспалительного процесса, относились к CD3+, CD4+ CD8+ позитивным зонам, эти же клетки формировали зоны лимфоэпители-ального симбиоза (ЛЭС) [1, 2]. Практически все указанные клетки являются активно рецирку-лирующими, что позволяет отнести их в равной мере и к гематогенным, и к резидентным.
В отношении местного врождённого иммунитета изучалась экспрессия прежде всего клеточных TLR рецепторов. Показано, что экспрессия м-РНК TLR3, TLR4 и TLR5 определяется на плазматических клетках (CD138+) и на В-лимфоцитах лимфоидного глоточного кольца [11, 12]. Также TLR были идентифицированы на эпителиальных клетках миндалин [14]. Экспрессия всех десяти TLR-рецепторов была определена на клетках аденоидных вегетаций у оперированных детей, причём наибольшей вариабельностью отличались TLR3, TLR7, TLR8 и
TLR9 [13]. Таким образом изменения со стороны местного адаптивного и врождённого иммунитета у ЧБД затрагивают важнейшие механизмы иммунного гомеостаза in situ.
Длительность аденотонзиллярной гипертрофии сопряжена с хронизацией воспалительного процесса, персистенцией клеток воспалительного инфильтрата и продуцируемых ими провоспалительных цитокинов, индукцией активности фибробластов с сопутствующим склерозом и фиброзом ткани, реакцией сосудистого русла, нарушением гистоструктуры и микроокружения, необходимого для сохранения иммунного гомеостаза in situ. Указанные факторы и изменения адаптивного и врождённого местного иммунитета у ЧБД влияют на течение и прогноз заболевания, а также на выработку схем топической противовоспалительной и имму-нотропной терапии.
В соответствии с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось изучение состояния местного врождённого и адаптивного иммунитета у ЧБД с аденотонзиллярной гипертрофией в зависимости от длительности заболевания.
Пациенты и методы
Обследовано 28 детей в возрасте от 4 до 11 лет, находившихся на стационарном лечении в детском отделении ЛОР болезней больницы № 9 г. Москвы и оториноларингологического отделения Республиканской детской клинической больницы г. Махачкалы. По данным анамнеза и клинико-инструментальных методов исследования все дети относились к группе ЧБД, в соответствии с принятыми в отечественной медицине критериями [3,6]. В стационаре дети находились с клиническими диагнозами: аденоидные вегетации II-III степени, хронический аденоидит, хронический декомпен-сированный тонзиллит. Длительность заболевания составила от 1 до 3 лет. По клиническим показаниям и при условии дачи добровольного информированного согласия родителей на проведение операции и участия в исследовании всем детям были проведены операции аденотомии, тонзилло-томии или тонзиллэктомии. Операционный материал аденоидных вегетаций и нёбных миндалин отправлялся на патоморфологическое и иммуногистохимические исследования. Стандартная пато-морфология операционного материала изучалась на гематоксилин-эозиновых срезах.
Иммуногистохимические исследования. Все иммуногистохимические (ИГХ) исследования были проведены на 4-микронных криосрезах со свежезамороженного материала на криостате «Leka» и зафиксированных в холодном ацетоне. Методика иммуногистохимических исследований подробно описана нами в предшествующих публикациях [1, 2]. CD-фенотип включал в себя Т-клеточные маркёры — CD3, CD4, CD8, В-клеточные маркёры — CD20, маркеры клеток макрофагально-моноцитарного ряда — CD35 и CD68, и естественных киллеров — CD56. Рабочее разведение антител подбиралось экспериментально по наиболее оптимальной окраске препаратов; использовались разведения в диапазоне от 1:50 до 1:500.
Для визуализации результатов ИГХ-исследований использовалась тест-система EnVision+Dual Link System-HRP, (DAB), Dako, которую можно применять для первичных мышиных и кроличьих антител. Конечный результат фиксировался по интенсивности и количеству диаминобензидин ^АВ)-позитивных клеток (коричневое окрашивание) на гистологических препаратах. В качестве негативного контроля по отношению к использованным для ИГХ-исследований антител использовались мышиные и кроличьи IgG от неиммунизиро-ванных животных. Все препараты были подвергнуты морфометрии. Морфометрические показатели определяли путем подсчета количества TLR- и CD-позитивных клеток в нескольких полях зрения при ув.400. с выведением средней арифметической. Для подсчета выбирались наиболее типичные для данного препарата поля зрения
Статистическая обработка результатов исследования. Данные морфометрии операционного материала характеризовались величиной медианой (Ме) с 25- и 75-процентилями. Достоверность различий исследуемых выборок определялась с помощью критерия Манна-Уитни в случаях попарных сравнений. Корреляционную взаимосвязь между изучаемыми параметрами определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена (г). Значения р < 0,05 рассматривались как статистически значимые.
Результаты и обсуждение
Патоморфологические изменения в операционном материале обследованных детей были представлены гиперемией ткани, местами с кровоизлияниями, выраженным отеком, выходом
Российская оториноларингология № 5 (54) 2011
нейтрофилов и эозинофилов за пределы сосудистого русла, слущиванием пластов мерцательного и плоского эпителия. Во всех случаях отмечалась реактивная гиперплазия лимфоидных фолликулов с увеличением светлых центров размножения, появление в большом количестве клеток макрофагально-моноцитарного ряда, плазматических клеток. Признаками хронического воспаления в лимфоидном глоточном кольце были в той или иной степени выраженные поля фиброзной ткани с развитием периваскулярного склероза, а также метаплазией мерцательного эпителия в многослойный плоский. Очевидно, что на изменения патоморфологии язычной и нёбных миндалин при аденотонзиллярной гипертрофии у ЧБД, а также на изменения иммуногистохимических показателей, отражающих состояние местного иммунитета, существенное влияние будет оказывать длительность заболевания.
В наших исследованиях длительность заболевания мы условно разделили до года и свыше одного года, поскольку признаки хронического воспаления и клинических последствий этого процесса становятся максимально выраженными приблизительно после этого срока. В табл. 1 представлены данные плотности CD-позитивных клеток в операционном материале аденоидных вегетаций и нёбных миндалин у ЧБД в зависимости от длительности заболевания. Как видно из таблицы достоверных различий клеточной плотности Т-лимфоцитов в исследованной ткани в зависимости от длительности заболевания не отмечается (р > 0,05). Однако тенденцию к повышению уровня общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+клетки) и Т-цитотоксических лимфоцитов (CDS+клетки) в группе детей с длительностью заболевания до одного года отметить можно. Вероятно, в начальный период развития патологического процесса активность местного клеточного иммунитета in situ более выражена по сравнению с более длительным периодом. Напротив, плотность В-лимфоцитов (CD20+клетки) в группе детей с длительностью заболевания до года была достоверно меньшей по сравнению с группой ЧБД, у которых длительность заболевания была свыше года (р < 0,05). Эти факты демонстрируют неоднозначное поведение клеток адаптивного иммунитета in situ при аденотонзиллярной гипертрофии у ЧБД и подчёркивают дифференцированные эффекты применяемой у ЧБД топической иммунотропной терапии. Что же касается клеток макрофагально-моноцитарного ряда, то видно, что достоверное уменьшение плотности фолликулярных дендритных клеток (CD35+клетки) отмечается в первой группе ЧБД (р < 0,05). С учётом выполняемой этими клетками антиген-презентирующей функции, дисфункцию местного иммунитета у ЧБД можно отнести и к снижению уровня этих клеток in situ. В этой группе детей отмечается противоположная тенденция в отношении плотности макрофагов (CD68+клетки), а именно — недостоверное увеличение этого показателя в группе ЧБД с длительностью аденотонзиллярной гипертрофии до года. Уровень естественных киллеров in situ (CD56+клетки) в этой группе детей был достоверно выше (р < 0,05).
Представленная картина относится к CD-позитивным клеткам, включая и клетки воспаления in situ. Очевидно, что крайне важно было изучить аналогичные показатели, но по отноше-
Таблица 1
Иммунофенотип клеток при аденотонзиллярной гипертрофии у ЧБД в зависимости от длительности заболевания, иммуногистохимические данные, Ме (25;75процентили)
CD-маркёры Длительность заболевания до 1 года n = 16 Длительность заболевания свыше 1 года n = 12
CD 3+ 245 (217;250) 220 (200;230)
CD 4+ 120 (100;180) 180 (95;192)
CD 8+ 85(72;90) 74 (62;102)
CD 14+ 16 (15;40) 21 (20;26)
CD 20+ 52(42;90)* 80 (70;96)
CD 35+ 40 (20;42)* 65 (57;101)
CD 56+ 27 (20;29)* 15 (12;18)
CD 68+ 23 (14;28) 13 (12;20)
Примечание: CD+ клетки представлены в виде абсолютного количества DAB-позитивных клеток в п/з при ув.400; *р < 0,05 при сравнении групп больных с длительностью заболевания до 1 года и свыше 1 года (критерий Манна—Уитни).
Таблица 2
Экспрессия ТЬЯ 1-10 клеточных рецепторов при аденотонзиллярной гипертрофии у ЧБД в зависимости от длительности заболевания, иммуногистохимические данные, Ме (25;75процентили)
Рецепторы Длительность заболевания до 1 года n = 16 Длительность заболевания свыше 1 года n = 12
TLR 1 7 (6;15)* 21 (16;23)
TLR 2 1 (1;4,5) 3,5 (2,2;4)
TLR 3 1 (0,5;1) 1 (1;1,7)
TLR 4 0,5 (0;1,7) 1 (0;3)
TLR 5 8 (6,5;10) 9 (7;10)
TLR 6 7 (4;9) 3 (1,7;4,5)
TLR 7 18 (15;18,5) 15 (13,5;15)
TLR 8 6 (5;7,5) 7,5 (5,5;12)
TLR 9 3 (2;5) 3 (2,2;4)
TLR10 14 ( 9,5;15) 14 (11;17)
Примечание: экспрессия рецепторов представлена в виде абсолютного количества DAB-позитивных клеток в п/з при ув.400; *р < 0,05 при сравнении групп больных с длительностью заболевания до 1 года и свыше 1 года (Т-критерий Манна—Уитни).
нию к маркёрам клеток врождённого иммунитета. В качестве таковых в наших исследованиях выступила экспрессия TLR рецепторов. В табл. 2 представлены данные плотности TLR1-10 позитивных клеток в ткани аденоидных вегетаций и нёбных миндалин у ЧБД в зависимости от длительности заболевания. Была изучена экспрессия всех десяти TLR-рецепторов. Прежде всего отметим, что чёткость и интенсивность DAB-позитивной реакции в лимфоэпителиаль-ной ткани была неоднозначной. Высокая плотность клеток в исследованной ткани затрудняла идентификацию DAB-позитивных клеток. Тем не менее, морфометрический подсчёт этих клеток был возможен. Наименее выраженной была экспрессия TLR2, TLR3, TLR6, TLR8 и TLR9 рецепторов. Наибольшей плотностью отличались TLR1, TLR7 и TLR10 — позитивные клетки. Как видно из таблицы 2 у детей с длительностью заболевания до года уровень TLR1 позитивных клеток был достоверно ниже по сравнению с группой детей с длительностью заболевания свыше года (p < 0,05). Во всех остальных случаях различия между TLR-позитивными клетками были недостоверными. Интерпретация полученных данных требует использования современных данных о функциях, выполняемых TLR рецепторами. В отношении TLR1 рецептора известно, что TLR1 рецептор (CD281) несёт ответственность за распознавание бактериальных триациллипопептидов и растворимых факторов, продуцируемых Neisseria meningitides и, кроме этого, он имеет очень высокую степень гомологии с TLR6 рецептором. Эти факты получены в эксперименте, но вывод о том, что TLR1 рецептор играет значительную роль в противобакте-риальном иммунитете вполне правомерен [10].
Таким образом, длительность заболевания свыше года у ЧБД сопровождается усилением экспрессии TLR1 рецептора на клетках врождённого иммунитета in situ, что является свидетельством мобилизации защитных свойств ткани лимфоидного глоточного кольца в исследованной группе детей.
При анализе полученных данных совершенно естественно встал вопрос о корреляционных взаимосвязях между уровнем CD-позитивных клеток и клетками, экспрессирующими все десять TLR рецепторов при аденотонзиллярной гипертрофии у ЧБД. Такой анализ был проведен и результаты представлены в табл. 3. В таблице отражены только достоверные коэффициенты корреляции — г. Видно, что в целом по количеству достоверных г две исследованные группы ЧБД не отличаются друг от друга. Однако, если составить сопряжённый фенотип иммунокомпетентных клеток по схеме "CD-TLR" на основании достоверных и положительных коэффициентов корреляции, то различия между двумя группами становятся очевидными. В частности, фенотип Т-лимфоцитов в группе ЧБД с длительностью заболевания до года выглядит следующим образом: CD8+TLR4+TLR9+, а в группе ЧБД с длительностью заболевания свыше года уже более богаче — CD3+TLR7+; CD4+TLR7+TLR9+; CD8+TLR7+. Если моноциты (CD14+) в первой группе не экспрессировали TLR рецепторы, то во второй груп-
Российская оториноларингология № 5 (54) 2011
Таблица 3
Корреляционная взаимосвязь уровня CD-позитивных клеток и экспрессии ТЬЯ 1-10 рецепторов у ЧБД с аденотонзиллярной гипертрофией в зависимости от длительности заболевания
Длительность заболевания до 1 года
СЭЭ СЭ4 СЭ8 СЭ14 СЭ20 СЭ35 СЭ56
ТЬЯ 1 - - - - г = -0,733, р = 0,018 г = 1,000, р = 0,000 -
ТЬЯ 4 - - г = 0,518, р = 0,049 - - г = 0,709, р = 0,024 -
ТЬЯ 9 - - г = 0,424, р = 0,044 - г = 0,697, р = 0,028 - г = 0,612, р = 0,05
Длительность заболевания свыше 1 года
СЭЭ СЭ4 СЭ8 СШ4 СЭ20 СЭ35 СЭ56
ТЬЯ 2 - - - - - - г = -0,691, р = 0,031
ТЬЯ 7 г = 1,000, р = 0,000 г = 0,887, р = 0,003 г = 0,929, р = 0,006 - - - -
ТЬЯ 9 - г = 0,613, р = 0,021 - г = 0,782, р = 0,010 г = 0,498, р = 0,027 - -
Примечание: г - коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
пе фенотип этих клеток приобретал вид: CD14+TLR9+. Аналогично В-лимфоциты в первой группе — это CD20+TLR9+ (TLR1+ не введён в формулу, поскольку г был отрицательным). Тот же фенотип отмечался и в другой группе. Фолликулярные дендритные клетки (CD35+) в первой группе имели фенотип CD35+TLR1+TLR4+, а во второй группе эти клетки не несли TLR рецепторов вообще. Что же касается естественных киллеров (CD56+), распределение сопряжённого фенотипа следующее: в первой группе CD56+TLR9+, а во второй этот фенотип отсутствовал, поскольку г по TLR2 имел отрицательное значение.
Подчеркнём, что интерпретация полученных данных основывается на известных функциональных свойствах CD-позитивных клеток и рецепторов врождённого иммунитета на клетках врождённого иммунитета при аденотонзиллярной гипертрофии [5, 10, 13]. Эти свойства имеют непосредственное отношение к клинической иммунологии заболеваний ЛОРорганов, в т. ч. и к исследованному заболеванию. Не менее важным является обоснование новых подходов модуляции активности тех и других клеток в ткани лимфоидного глоточного кольца у ЧБД. Схемы современной топической иммунотропной терапии должны учитывать представленные результаты. Однако изучение этих вопросов является предметом отдельной работы.
Выводы
1. У часто болеющих детей с аденотонзиллярной гипертрофией с длительностью заболевания до года отмечается достоверное угнетение уровня CD20+ и CD35+клеток и достоверное увеличение уровня CD56+ в ткани аденоидных вегетаций и нёбных миндалин по сравнению с группой ЧБД с длительностью заболевания свыше года.
2. Исследование уровня экспрессии рецепторов врождённого иммунитета — рецепторов — в ткани аденоидных вегетаций и нёбных миндалин в этих же группах ЧБД выявило достоверное угнетение рецептора у детей с длительностью заболевания до года.
3. Изучение корреляционных взаимосвязей между уровнем исследованных CD-позитивных клеток и экспрессией рецепторов в ткани аденоидных вегетаций и нёбных миндалин позволило составить сопряжённый фенотип клеток, который выглядит следующим образом: в группе ЧБД с длительностью заболевания до года — это CD8+TLR4+TLR9+; CD20+TLR9+; CD35+TLR1+TLR4+; CD56+TLR9+. В группе ЧБД с длительностью заболевания свыше года — это CD3+TLR7+; CD4+TLR7+TLR9+; CD8+TLR7+; CD14+TLR9+; CD20+TLR9+.
ЛИТЕРАТУРА
1. Изучение взаимосвязей показателей системного и местного клеточного иммунитета у часто болеющих детей с патологией ЛОР-органов / М. З. Саидов [и др.] // Иммунология. — 2007. — № 2. — С. 96-101.
2. Иммуногистохимические показатели местного иммунитета у часто болеющих детей / М. З. Саидов [ и др.] // Иммунология. — 2006. — № 2. — С. 108-112.
3. Клинико-иммунологическая эффективность имудона у часто и длительно болеющих детей с патологией лим-фоглоточного кольца / Т. И. Гаращенко [и др.] // Педиатрия. — 2009. — Том 88. — № 5. — С. 98-104.
4. Маккаев Х. М. Распространённость, особенности клинических проявлений и осложнений хронических заболеваний лимфоидного глоточного кольца у детей // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. — 2002. — № 1. -С. 28-32.
5. Хаитов Р. М., Пащенков М. В., Пинегин Б. В. Роль паттернраспознающих рецепторов во врождённом и адаптивном иммунитете // Иммунология. — 2009. — № 1. — C. 66-77.
6. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. — 2005. — № 1. — С. 66-73.
7. M. E. Banwell, D. S. Robinson, C. M. Lloyd. Adenoid-derived TH2 cells reactive to allergen and recall antigen express CC chemokine receptor 4 // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003. — Vol. 112. — N 6. — P. 1155-1161.
8. Cytokines locally produced by lymphocytes removed from the hypertrophic nasopharyngeal and palatine tonsils / А. Komorowska [et al.] // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2005. — Vol. 69. — N 7. — P. 937-941.
9. Bernstein J.M., Ballow М., Rich G. Detection of intracytoplasmic cytokines by flow cytometry in adenoids and peripheral blood lymphocytes of children // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. — 2001. — Vol. 110. — N 5. — P. 442-446.
10. Medzhitov R. Recognition of microorganisms and activation of the immune response // Nature. — 2007. — V. 449. N 18 — P. 819-826.
11. Plasma cell toll-like receptor (TLR) expression differs from that of B cells, and plasma cell TLR triggering enhances immunoglobulin production / М^гмг [et al.] // Immunology. — 2009. — Vol. 128. — N 4. — P. 573-579.
12. Toll-like receptor 9 can be expressed at the cell surface of distinct populations of tonsils and human peripheral blood mononuclear cells / А. Eaton-Bassiri [et al.] // Infect. Immun. — 2004. — Vol. 72. — N 12. — P. 7202-7211.
13. Lesmeister M. J., Bothwell M. R., Misfeldt M. L. Toll-like receptor expression in the human nasopharyngeal tonsil (adenoid) and palantine tonsils: a preliminary report // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2006. — Vol. 70. — N 6. — P. 987-992.
14. Lange M. J., Lasiter J.C., Misfeldt M.L. Toll-like receptors in tonsillar epithelial cells // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2009. - V. 73. — № 4. — P. 613-621.
Саидов Марат Зиявдинович—д.м.н., профессор, иммунолог, зав. кафедрой патофизиологии Даггосмедакадемии.
367000, РД, Махачкала, пл. Ленина. тел. 8-8722-67-90-13 раб; 8-988-300-90-45 моб.; E-mail: marat2002@pochta.ru;
Юнусов Аднан Султанович-профессор, д.м.н. НКЦО. Ул. Гамалеи, 15, Москва, 123098; Климова С. А. — старший
научный сотрудний ГНЦ — Института иммунологии; Будихина А.С. — научный сотрудник ГНЦ — Института
иммунологии; Магомедов И. М — младший научный сотрудник НКЦ0.123098. Москва, ул.Гамалеи. 15. E-mail:
Ismailxxx464@rambler.ru; Нажмудинов И. И — к.м.н., ведуший сотрудник НКЦО Ул. Гамалеи, 15, Москва, 123098.
E-mail: Ibragimlor@mail.ru
