CC BY
60
264 Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(3)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
Удк 616.127-005.4-06:616-002-031.81]:613.84
Баздырев Е.д.1, Поликутина о.М.1, Каличенко н.А.2, Слепынина Ю.С.1, Учасова Е.Г.1, Павлова В.Ю.3, Барбараш о.Л.13
взаимосвязь курения с показателями системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца
'ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний», 650002, Кемерово;
2МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер» 650002, Кемерово;
3ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, 650029, Кемерово
Цель. Оценить выраженность системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без сопутствующей патологии бронхолегочной системы в зависимости от факта курения.
Материал и методы. Пациенты были разделены на группы в зависимости от факта курения. Из лабораторных маркеров неспецифического воспаления оценены интерлейкины (ИЛ) 12, 1в, фактор некроза опухоли а, матриксная металлопротеиназа-9, C-реактивный белок. Исследование респираторной функции легких включало спирометрию, бодиплетизмографию и определение диффузионной способности легких.
результаты. Частота выявления фактора курения у пациентов с ИБС составляет 29,9%, об отказе от курения в анамнезе указали 40% пациентов. Факт курения у пациентов с ИБС без анамнеза бронхолегочной патологии ассоциируется с более высоким уровнем маркеров воспаления (ИЛ-1в, ИЛ-12, фактор некроза опухоли а, матриксная металлопротеиназа-9и C-реактивный белок) в сравнении как с ранее курившими, так и никогда не курившими пациентами. Не выявлено различий показателей воспаления у ранее курящих и никогда не куривших пациентов. Заключение. Курение ассоциируется с более высоким уровнем маркеров неспецифического воспаления по сравнению с показателями у никогда ранее не куривших и бросивших курить пациентов.
Ключевые слова : ишемическая болезнь сердца; курение; неспецифическое воспаление; цитокины. для цитирования: Баздырев Е.Д., Поликутина О.М., Каличенко Н.А., Слепынина Ю.С., Учасова Е.Г., Павлова В.Ю., Барбараш О.Л. Взаимосвязь курения с показателями системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца. Клин. мед. 2017; 95(3): 264—271. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
для корреспонденции: Баздырев Евгений Дмитриевич — канд. мед. наук, ст. науч. сотр.; e-mail: edb624@mail.ru
Bazdyrev E.D.1, Polikutina O.M.1, Kalichenko N.A.2, Slepynina Yu.S.1, Uchasova E.G.1, Pavlova V.Yu.3, Barbarash O.L.1,3
RELATIONSHIP BETwEEN SMOKING AND INDICATORS OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN PATIENTS wITH CORONARY HEART DISEASE
'Federal State Budgetary Scientific Institution Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, 6, Sosnoviy Blvd, 650002, Kemerovo, Russisa
2Municipal Budgetary Healthcare Institution Kemerovo Cardiology Dispensary, 650002, Kemerovo, Russia
3State Educational Institution of Higher Professional Education Kemerovo State Medical Academy of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Kemerovo, Russia
Aim. To estimate the severity of systemic inflammation in subjects with coronary artery disease (CAD) without bronchopulmonary system comorbidity depending on smoking factor. Materials and methods. The subjects were divided into groups depending on smoking factor. We estimated the following laboratory markers of nonspecific inflammation: interleukine (IL)-12, -1ft, tumour necrosis factor-a, matrix metalloproteinase-9, C-reactive protein. The examination of lungs respiratory function included spirometry, body plethysmography and assessment of diffusing lung capacity. Results. 29.9% of the subjects with CAD smoked, 40% reported discontinuation of smoking in their histories. Smoking in CAD subjects without the history of bronchopulmonary system comorbidity was associated with a higher level of inflammatory markers (IL-12, IL-ip, TNF-a, ММР-9 and CRP) than in subjects who ceased to smoke and those who have never smoked. No differences in the levels of inflammatory markers were revealed in subjects who had smoked before and never smoked. Conclusion. Smoking is widespread among CAD subjects. It is associated with a higher level of markers of nonspecific inflammation as compared to subjects who have never smoked before or ceased smoking.
K e y w o r d s: coronary artery disease; smoking; nonspecific inflammation; cytokines.
For citation: Bazdyrev E.D., Polikutina O.M., Kalichenko N.A., Slepynina Yu.S., Uchasova E.G., Pavlova V.Yu.,Barbarash O.L. Relationship between smoking and indicators of systemic inflammation in patients with coronary heart disease. Klin.med. 2017; 95(3): 264—271. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
For correspondence: Evgeny D. Bazdyrev - MD, Ph.D., senior research worker, Federal State Budgetary Scientific Institution Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, E-mail: edb624@mail.ru
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship . Information about authors:
Bazdyrev E.D.,: http://orcid.org/0000-0002-3023-6239 Polikutina O.M., http://orcid.org/0000-0001-7458-6962 Kalichenko N.A., http://orcid.org/0000-0001-8808-9887 Slepynina Yu.S., http://orcid.org/0000-0002-7367-2620 Uchasova E.G., http://orcid.org/0000-0003-4321-8977
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
Оригинальные исследования
Pavlova V.Yu., http://orcid.org/0000-0003-3099-5179 Barbarash O.L., http://orcid.org/0000-0002-4642-3610
На протяжении многих лет, несмотря на активные профилактические меры и новые подходы к лечению, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются лидирующей причиной смерти [1, 2]. Риск развития большинства ССЗ имеет тесную связь с образом жизни человека и прежде всего с его поведенческими факторами риска, из которых определяющий вклад в преждевременную смертность населения России вносят курение (17,1%), недостаточное потребление овощей и фруктов (12,9%), избыточное потребление алкоголя (11,9%) и низкая физическая активность (9%) [3].
Ситуация с распространением курения приняла характер глобальной эпидемии. Россия занимает одно из первых мест в мире по распространенности курения. По данным И.Д. Пелевиной и соавт. [4], в настоящее время около 70% мужчин и 30% женщин курят, а ежегодно от причин, связанных с курением, умирают 270 тыс. россиян. Согласно результатам исследования ЭССЕ-РФ, из всех городов, принимающих в нем участие, у жителей города Кемерово было самое высокое распространение курения как у мужчин (49,8%), так и у женщин (22,9%) [3], что еще раз подчеркивает социальную значимость ведущей причины развития ССЗ для жителей нашего промышленного региона.
В настоящее время как в отечественной, так и в зарубежной литературе представлено большое количество исследований, свидетельствующих об участии иммунных механизмов в патогенезе ССЗ, в том числе и ишемической болезни сердца (ИБС), морфологическим субстратом которой является атеросклеротическое поражение коронарных артерий [5]. Высокая концентрация маркеров системного воспаления ассоциирована с усугублением атеросклероза и развитием его осложнений.
Согласно данным О.В. Каменской и соавт. [6], у курящих пациентов с ИБС необходимость в проведении коронарного шунтирования (КШ) возникала в значительно более ранние сроки, чем у некурящих. В литературе приводятся примеры и других неблагоприятных эффектов курения.
Исследования, посвященные изменению маркеров воспаления в зависимости от статуса курения пациентов, немногочисленны и противоречивы. Кроме того, основная популяция таких пациентов имеет хроническую обструктивную болезнь легких [7—9] или бронхиальную астму [10]. Исследований, анализирующих степень влияния факта курения на клинико-лаборатор-ные маркеры риска неблагоприятного течения заболевания у пациентов с ИБС без респираторных заболеваний, крайне мало, данные их противоречивы [11—13].
Целью исследования была оценка степени выраженности системного воспаления у пациентов с ИБС без
Received 28.01.16 Accepted 17.05.16
бронхолегочной патологии в анамнезе в зависимости от факта курения.
Материал и методы
Обследовано 662 пациента с ИБС, поступивших в течение одного календарного года в клинику ФГБНУ НИИ КПССЗ для проведения планового КШ. До включения в исследование пациенты подписывали информированное согласие установленной формы, одобренной локальным этическим комитетом ФГБНУ НИИ КПССЗ. Медиана среднего возраста включенных пациентов составила 59 (55,0; 64,0) лет, большинство — 466 (70,4%) составили пациенты мужского пола. Среди обследованных пациентов 198 (29,9%) курили на момент поступления в клинику, 265 (40,0%) ранее бросили курить и 199 (30,1%) никогда не курили.
Из последующего анализа были исключены пациенты с сопутствующими заболеваниями, способными оказывать влияние на анализируемые показатели [10, 14—16], в том числе с имеющимися в анамнезе или впервые выявленными в ходе предоперационного обследования. Таким образом, из анализа были исключены пациенты, имевшие подтвержденные заболевания респираторной системы в анамнезе — 74 (11,2%) и впервые выявленные заболевания — 222 (33,5%). Из исследования также были исключены женщины в связи с их малочисленностью, преобладанием среди них некурящих и имеющих сопутствующий сахарный диабет (СД).
Таким образом, в окончательный анализ было включено 318 пациентов с ИБС. В зависимости от статуса курения были сформированы 3 группы: в 1-ю группу включено 47 (14,8%) пациентов, курящих в настоящее время, во 2-ю — 182 (57,2%) пациента, курившие в прошлом, в 3-ю — 89 (28%) никогда ранее не куривших пациентов. Курящими в настоящее время считались пациенты, которые выкуривали хотя бы одну сигарету/папиросу в сутки или бросившие курить менее года назад; бывшими курильщиками считались пациенты, отказавшиеся от курения за год и более до включения в исследование, некурящими считали тех, кто никогда ранее не курил [3].
У всех пациентов проводили спирометрию, боди-плетизмографию и определение диффузионной способности легких. В ходе проведения спирометрии определяли и оценивали форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕл), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ/ФЖЕл). Далее оценивали результаты бодиплетизмографии с последующим определением жизненной емкости легких (ЖЕл), общей емкости легких (ОЕл), внутригрудно-го объема (ВГО) и остаточного объема легких (ООл). Кроме того, определяли диффузионную способность
легких (Dlco) методом однократной задержки дыхания. При проведении данного исследования рассчитывалась Dlco, корригированная по уровню гемоглобина (Dlcocor).
Все исследования респираторной функции легких проводили на бодиплетизмографе EliteDl-220v (Medical Graphics Corporation, США) в соответствии с критериями преемственности и воспроизводимости Американского торакального общества. Расчет показателей проводили с помощью автоматически прилагаемой к оборудованию компьютерной программы BreezeSuite 6.2. Интерпретацию результатов осуществляли на основании отклонений полученных величин от должных значений.
Эхокардиографию выполняли на аппарате Aloka 5500 (Япония) в M-, B- и допплеровском режимах с использованием ультразвукового конвексного датчика 3,5 МГц из парастернального и апикального доступов. Оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ).
Кроме того, оценивали индексы курения — индекс курящего человека (ИКЧ) и индекс пачко-лет (ИПЛ). ИКЧ вычисляли как количество выкуренных за день сигарет, умноженное на число месяцев в году, в которые человек курил. ИПл рассчитывали как число выкуренных сигарет за сутки, умноженное на длительность курения в годах.
В качестве маркеров системного воспаления анализировали концентрацию интерлейкинов (ИЛ)ф, 12), фактора некроза опухоли а (ФНОа), матриксной металлопротеиназы-9 (ММП-9) и C-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, которую оценивали количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью реактивов фирмы eBioscience (Бельгия). Концентрацию СРБ определяли с помощью высокочувствительного спектрофо-тометрического метода на биохимическом анализаторе Konelab-30i (Финляндия).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для оценки и анализа полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики. Гипотезу о нормальном распределении проверяли с использованием критерия Шапиро—Уил-ка. В случае отсутствия нормального распределения результаты были представлены в виде медианы (Me)
Original investigations
и межквартильного расстояния (25%; 75%) — Me (Lq; Uq); для анализа данных применяли непараметрические критерии.
Для анализа связей между признаками использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Анализ различий в частоте выявления неблагоприятных клинических признаков проводили с помощью углового преобразования Фишера. Различия средних и корреляционные связи считали статистически значимыми при p < 0,05.
Результаты
Среди первично обследованных 662 пациентов с ИБС, поступивших для планового проведения КШ, курение как в настоящее время 198 (29,9%), так в прошлом 265 (40%) отмечено у 463 (69,9%), тогда как некурящих пациентов было в 2 раза меньше — 199 (30,1%). После исключения пациентов с сопутствующими заболеваниями и представителей женского пола сохранилась тенденция, описанная ранее: пациенты, имеющие в настоящем или в прошлом фактор курения, составили 72%.
Таблица 1
Сравнительная характеристика пациентов с ИБС в зависимости от статуса курения
Показатель 1-я группа (n = 47 — 14,8%) 2-я группа (n = 182 — 57,2%) 3-я группа (n = 89 — 28,0%) P
Средний возраст, годы, Ме (1^; Щ) 57,0 (54,0; 60,0) 59,5 (55,0; 62,0) 61,0 (57,0; 66,0) p,.2 = 0,020 Р,2 = 0,001 Р2-3 2 0,05
Индекс массы тела, кг/м2, Ме (1^; Щ) 27,7 (25,8; 30,2) 28,7 (25,8; 30,9) 28,5 (25,9; 31,0) PV2 2 0,05 Р1-2 2 0,05 P2-3 2 0,05
Наличие АГ, п (%) 47 (100,0) 176 (96,7) 69 (77,5) PV2 2 0,05 p13 = 0,006 p2_3 = 0,001
Средний ФК стенокардии, Ме (1^; Щ) 2,0 (2,0; 3,0) 2,5 (2,0; 3,0) 3,0 (2,0; 3,0) P1-2 2 0,05 P1-2 2 0,05 P» 2 0,05
Перенесенный ИМ в анамнезе, п, % 47 (100,0) 152 (83,5) 65 (73,0) P1-2 = 0,028 P1-2 = 0,002 P2-3 2 0,05
Средний ФК ХСН, Ме (1^; Щ) 2,0 (2,0; 3,0) 2,0 (2,0; 2,0) 2,0 (2,0; 3,0) P„ 2 0,05 P1-2 2 0,05 P» 2 0,05
ФВ, %, Ме (1^; Щ) 58,0 (44,0; 62,0) 62,0 (48,0; 66,0) 64,0 (53,5; 68,0) P1-2 = 0,017 P1-3 = 0,012 P2-3 2 0,05
Наличие СД 2-го типа в анамнезе, п, % 5 (10,6) 18 (9,9) 13 (14,6) PV2 2 0,05 P1-2 2 0,05 P» 2 0,05
Перенесенное ОНМК в анамнезе, п, % 2 (1,09) 8 (8,9) PV2 2 0,05 P13 = 0,044 P2-3 2 0,05
Примечание. АГ — артериальная гипертензия; ФК — класс; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ОНМК -ние мозгового кровообращения.
функциональный - острое наруше-
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
Оригинальные исследования
Данные сравнительного анализа (табл. 1), оценивающего различия клинико-функциональной характеристики пациентов, свидетельствуют о том, что курящие пациенты являются более молодыми, однако пациентам этой группы свойственны большая частота выявления артериальной гипертензии, перенесенного ранее инфаркта миокарда (ИМ), закономерно более низкие значения ФВ ЛЖ.
У пациентов 2-й группы время отказа от курения составило 1,6 (1,1; 1,7) года, согласно расчету ИКЧ: в 1-й группе — 200,0 (175,0; 210,0), во 2-й — 198,0 (164,0; 202,0), и согласно оценке длительности курения: — ИПЛ в 1-й группе — 24,0 (14,2; 38,4) года, во 2-й — 25,1 (16,1; 36,5) года; у пациентов 1-й и 2-й групп различий не выявлено. Необходимо учесть, что расчет указанных индексов используется для оценки негативного влияния курения, и при значении ИКЧ более 120, а ИПЛ — более 10 рассматривается как достоверный фактор риска развития патологических процессов [17].
При анализе основных показателей спирометрии, бодиплетизмографии и определения Б1со установлено, что пациенты анализируемых групп имели ряд различий (табл. 2). Так, у пациентов, курящих в настоящее время, уровень ВГО ОЕЛ и ООЛ был выше, чем у остальных пациентов. Более высокий уровень ВГО и ОЕЛ (за счет увеличения ООЛ) характерен для формирования «воздушных ловушек» или гиперинфляции легочной ткани, т. е. наблюдается тенденция к формированию обструктивного вентиляционного типа нарушения, что характерно для курящих пациентов.
Вместе с тем средние значения анализируемых показателей в каждой группе были в пределах должных значений, за исключением показателя Б1со, который был ниже такового у курящих в настоящее время пациентов (77% против 81 и 86%), что, возможно, объясняется более низким показателем ФВ ЛЖ.
При анализе маркеров воспаления выявлено, что у пациентов, не куривших или бросивших курить (2-я и 3-я группы), значения всех анализируемых показателей были более низкими, а максимальные концентрации выявлялись у курящих пациентов (1-я группа). Необходимо отметить, что пациенты 2-й и 3-й групп были сопоставимы по уровню всех анализируемых маркеров неспецифического воспаления (табл. 3). Это свидетельствует о том, что прекращение курения в течение года восстанавливает про- и антивоспалительный гомеостаз.
Так, концентрация ИЛ-ф в 75 раз, а ИЛ-12 — в 16 и 10 раз была выше у
курящих пациентов с ИБС, чем у пациентов, не курящих в настоящее время (2-я и 3-я группы). Аналогичная тенденция прослеживалась и при анализе различий в таких маркерах воспаления, как ФНОа, СРБ и ММП-9.
Ранее было доказано, что перенесенный ИМ, систолическая дисфункция могут выступать в качестве индикатора более высоких значений показателя неспецифического воспаления. Учитывая выявленный в настоящем исследовании факт более тяжелого течения заболевания у активных курильщиков, для дальнейшего анализа были сформированы 2 подгруппы пациентов, имеющих в анамнезе перенесенный ИМ. В подгруппу 1 вошли пациенты, курящие в настоящее время, — 47(42%), а в подгруппу 2 — никогда не курившие — 65 (58%; табл. 4). Пациенты этих подгрупп оказались сопоставимы по основным клинико-функ-циональным характеристикам (возраст, наличие артериальной гипертензии, функциональный класс стенокардии и хронической сердечно-сосудистой недостаточности, наличие СД).
Выявлено, что степень выраженности воспаления, отображением которого является повышенное содержание всех анализируемых маркеров, была значительно выше в группе активно курящих пациентов с ИБС и перенесенным ранее ИМ. Согласно полученным результатам, можно предполагать, что на уровень неспецифического воспаления влияет факт активного курения, а не только наличие постинфарктного кардиосклероза и более старший возраст пациентов этой группы.
Таблица 2
Показатели спирометрии, бодиплетизмографии, трансфер-фактора для оксида углерода пациентов с иБс в зависимости от факта курения, Uq)
Показатель Курящие пациенты —1 (п = 47 — 14,8%) Курившие в прошлом пациенты — 2 (п = 182 — 57,2%) Некурящие пациенты — 3 (п = 89 — 28,0%) Р
ФЖЕЛ, % 95 5 (87,5; 104,5) 95,5 (87,0; 100,0) 95,0 (88,0; 104,0) Р1.2 2 0,05 Рм 2 0,05 р2_3 2 0,05
ОФВ,, % 94,0 (87,5; 104,0) 95,5 (86,0; 101,0) 97,5 (84,0; 108,0) Р-1-2 2 0,05 рм 2 0,05 Р2-3 2 0,05
ОФВ/ ФЖЕЛ, % 75,5 (71,0; 79,5) 77,0 (72,0; 80,0) 78,0 (72,0; 82,0) Р-1-2 2 0,05 Р1-2 2 0,05 Р2-3 2 0,05
ЖЕЛ, % 98,0 (93,0; 105,0) 97,0 (91,0; 103,0) 100,0 (86,0; 106,0) Р„ 2 0,05 Р1-2 2 0,05 Р2-3 2 0,05
ВГО, % 106,0 (93,0; 132,0) 96,5 (74,5; 102,5) 100,0 (89,0; 114,0) Р12 _ 0,011 Р13 _ 0,045 Р2-3 2 0,05
ОЕЛ, % 106,0 (95,0; 117,0) 94,5 (90,5; 104,0) 96,0 (98,0; 111,0) Р,-2 = 0,031 Р1-3 = 0,027 Р2-3 2 0,05
ООЛ, % 113,0 (93,0; 144,0) 90,0 (75,0; 117,0) 98,0 (86,0; 123,0) Р1-2 = 0,025 Р1-3 = 0,034 Р2-3 2 0,05
Р1СОСОГ, % 77,0 (65,5; 90,5) 81,0 (68,0; 91,0) 86,0 (70,0; 104,0) Р12 = 0,036 Р1-2 = 0,028 Р2-3 2 0,05
Таблица 3
содержание лабораторных маркеров воспаления в плазме крови у пациентов с иБс в зависимости от факта курения, Uq)
Показатель 1-я группа (n = 47 — 14,8%) 2-я группа (n = 182 — 57,2%) 3-я группа (n = 89 — 28,0%) Р
ИЛ-ip, пг/мл 1,580 (0,063; 2,071) 0,021 (0,021; 0,022) 0,021 (0,021; 0,210) Р12 = 0,001 p^2 = 0,001 Р2-3 2 0,05
ИЛ-12, пг/мл 104,40 (79,19; 129,70) 9,56 (5,38; 10,83) 10,06 (10,0; 16,21) Р12 = 0,001 p.,2 = 0,001 Р2-3 2 0,05
ФНОа, пг/мл 836,3 (273,2; 1399,4) 81,12 (34,2; 518,6) 72,19 (31,1; 125,2) Р12 = 0,001 Р112 = 0,001 Р2-3 2 0,05
СРБ, мг/л 5,14 (4,17; 4,54) 1,78 (0,91; 8,28) 1,75 (1,0; 3,68) Р12 = 0,001 = 0,001 Р2-3 2 0,05
ММП-9, нг/мл 511,10 (282,2; 740,0) 289,36 (155,8; 780,0) 322,95 (198,7; 430,9) Р12 = 0,001 = 0,001 Р2-3 2 0,05
При проведении анализа корреляций был выявлен ряд связей между концентрацией маркеров воспаления, с одной стороны, и клинико-анамнестическими данными — с другой. У пациентов всех трех групп имела место достоверная связь (р < 0,005) уровня ИЛ-12 (г 0,48—0,52) и ФНОа (г 0,76—0,90) с индексом массы тела (ИМТ), ФНОа (г — 0,77 до 0,89) с возрастом. Кроме этого, у куривших как в настоящее время (1-я группа), так и в прошлом (2-я группа) пациентов связь с ИПЛ имели показатели СРБ (г = 0,56—0,68, р = 0,020— 0,024) и ММП -9 (г = 0,66—0,72, р = 0,028—0,037), связь с ИКЧ — показатели СРБ (г = 0,58—0,64, р = 0,002— 0,012) и ММП-9 (г = 0,52—0,65, р = 0,002—0,014).
Анализ корреляционных связей между маркерами воспаления и параметрами дыхания выявил достоверные связи исключительно у пациентов, курящих в настоящее время (1-я группа). Так, концентрация ИЛ-12 имела однонаправленную связь с показателями ОЕЛ (г = 0,55, р = 0,021), ООЛ (г = 0,61, р = 0,019) и противоположную — с ФЖЕЛ (г = -0,59, р = 0,014). Обратная корреляционная связь отмечена между показателями ФНОа и ЖЕЛ (г = -0,90, р = 0,037).
Обращает на себя внимание тот факт, что максимальное количество связей выявлено между уровнем ММП-9 и показателями, характеризующими функции респираторной системы. Так, у курящих пациентов выявлена связь между показателями ММП-9 и ОЕЛ (г = 0,68, р = 0,001), ООЛ (г = 0,64, р = 0,045), ОФВ1 (г = -0,74, р = 0,036) — с показателем Dlco (г = -0,78, р = 0,023).
Обсуждение
Результаты настоящего исследования позволили прийти к выводу о высоком (70%) распространении одного из ведущих факторов риска развития ССЗ — курения — у пациентов с ИБС, которым показано проведение реваскуляризирующих процедур. Следует, однако,
Original investigations
отметить, что большинство пациентов отказались от курения в сроки более одного года до проведения КШ, что, вероятно, свидетельствует о приверженности пациентов к выполнению врачебных рекомендаций.
Категория пациентов, курящих в настоящее время, характеризовалась более молодым возрастом, но менее благоприятным сердечно-сосудистым фоном. У всех пациентов этой группы регистрировался ранее перенесенный ИМ, они имели и более низкую ФВ ЛЖ в сравнении с показателями у некурящих пациентов. Несмотря на то что все параметры дыхания у этой категории пациентов были в пределах должных значений, за исключением показателя, характеризующего способность альвеолярно-капиллярной мембраны к газообмену (Dlcocor), наблюдалась тенденция к формированию гиперинфляции легких. Так, показатели ВГО, ОЕЛ и ООЛ у курящих пациентов были выше таковых в группе пациентов, бросивших курить и ранее не куривших.
Важно отметить, что у курящих пациентов с ИБС наблюдаются более высокие показатели неспецифического воспаления — ИЛ-ф, ИЛ-12, ФНОа, ММП-9 и СРБ в сравнении с таковыми у пациентов других групп. Достоверно более высокие значения системного воспаления сохранялись и после уравнивания групп по факту перенесенного ранее ИМ. Таким образом, курение оказывает самостоятельное провоспалительное действие. Подтверждением этому явились данные, демонстрирующие корреляционную связь между степенью выраженности неспецифического воспаления и характеристик бремени курения — ИКЧ и ИПЛ. Кроме того, выявлены корреляции между маркерами воспаления и степенью нарушений респираторной функции, оценен-
Таблица 4
содержание лабораторных маркеров воспаления в плазме крови у пациентов с ранее перенесенным им в зависимости от факта курения, Me (Lq; Uq)
Показатель Подгруппа 1 (n = 47 — 42%) Подгруппа 2 (n = 65 — 58%) Р
ИЛ-1Р, пг/мл 1,580 0,018 0,001
(0,063; 2,071) (0,015; 0,24)
ИЛ-12, пг/мл 104,40 10,2 0,001
(79,19;129,70) (8,01;14,2)
ФНОа, пг/мл 836,3 74,1 0,001
(273,2; 1399,4) (30,0; 110,0)
СРБ, мг/л 5,14 2,01 0,023
(4,17; 4,54) (1,8; 3,8)
ММП-9, нг/мл 511,10 340,1 0,034
(282,2;740,0) (203,6;430,8)
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
Оригинальные исследования
ной скоростными и объемными параметрами дыхания (ОФВ1, ФЖЕЛ, ЖЕЛ, ОЕЛ, ООЛ), а также показателями, отражающими диффузию газов через альвеолярно-каппилярную мембрану (АКМ) (01^^). Полученные данные согласуются с данными зарубежных исследований, в которых выявлена положительная корреляция между курением, снижением прогнозируемого показателя ОФВ1 и концентрацией ММП-9 [18].
Необходимо отметить, что отказ от курения в течение более одного года нивелирует провоспалительные эффекты курения. В настоящем исследовании показано, что уровень воспаления у пациентов, бросивших курить, не отличался от соответствующих значений маркеров воспаления у никогда не куривших пациентов.
Курение табака является одной из наиболее распространенных вредных привычек [19] и ассоциировано со значительным социально-экономическим ущербом, обусловленным как утратой трудоспособности и преждевременной смертностью, так и повышением затрат системы здравоохранения [3, 20]. Согласно докладу ВОЗ (2002 г.), только в России в 1996 г. за год выкуривалось 182 млрд 178 млн сигарет, тогда как в 2002 г. этот показатель достиг 348 млрд 411 млн, т. е. стал практически в 2 раза выше. А согласно данным В.Ф. Левшина, в последние годы наметилась четкая тенденция к нарастанию распространения курения среди молодежи и более раннему началу регулярного курения [21].
Негативное влияние курения на сердечно-сосудистую систему осуществляется посредством нескольких механизмов. В настоящее время наиболее известны острые эффекты никотина, подобные физиологическому ответу сердечно-сосудистой системы на небольшую физическую нагрузку: возрастает частота сердечных сокращений (на 5—7 в минуту), незначительно повышается артериальное давление, временно сужаются артерии, увеличиваются минутный объем дыхания, пропорция лактат/пируат. С возрастом указанные проявления усугубляются, повышается сократимость миокарда и соответственно потребность миокарда в кислороде, что формирует классический механизм ишемии миокарда и тем самым повышает риск развития острых сердечно-сосудистых катастроф — острого ИМ, нестабильной стенокардии, внезапной смерти [6, 22].
Кроме этого, токсичные компоненты сигаретного дыма способны индуцировать оксидативный стресс, который приводит к нарушению функциональной активности эндотелия. Это проявляется подавлением экспрессии синтазы оксида азота с уменьшением продукции оксида азота эндотелиальными клетками (ослаблением эндотелийзависимой вазодилатации) и стимуляцией экспрессии молекул адгезии с последующим повышением адгезии лейкоцитов к поверхности сосудистой стенки [23, 24].
Известно, что курение не только приводит к генерализованному лейкоцитозу, активации нейтрофилов и моноцитов, агрегации тромбоцитов, но и способствует
увеличению концентрации как местных, так и системных маркеров воспаления [22, 23].
Влияние курения на степень выраженности системного и местного воспаления, а также оксидативного стресса продемонстрировано даже у подростков. Так, у здоровых курящих подростков курение ассоциировалось с более высоким уровнем воспаления и активацией оксидативного стресса [25, 26].
В ходе проведенного исследования наибольшее количество корреляционных зависимостей выявлено с уровнем матриксных металлопротеиназ. Этот маркер воспаления в последнее время активно изучается у пациентов с ХОБЛ, ИБС, СД и др. Эти ферменты относятся к семейству эндопептидаз, играют ведущую роль в морфо- и эмбриогенезе, ремоделировании внеклеточного матрикса, разрушая такие его компоненты, как коллаген, эластин, фибронектин, гликоза-миногликаны. Синтез матриксных металлопротеиназ активирует факторы роста, гормоны, цитокины, адгезивные молекулы, компоненты внеклеточного ма-трикса и активные формы кислорода. Патологическая экспрессия матриксных металлопротеиназ связана со многими процессами, в том числе с инвазией опухолевыми клетками и ангиогенезом, артритами, атеросклерозом, эмфиземой легких [27, 28]. В единичных работах доказана роль указанных ферментативных систем в развитии атеросклероза, ИБС, воспалительных заболеваний легких, осложнений СД и т. д. [11, 27, 28]. В ранее проведенных зарубежных исследованиях выявлена положительная корреляция между курением и концентрацией ММП-9 [18], что нашло отражение и в нашем исследовании.
Таким образом, курение представляется весьма отягощающим фактором, который способен как самостоятельно инициировать воспаление, оксидативный стресс и эндотелиальную дисфункцию, так и потенцировать указанные процессы у пациентов с ИБС.
Заключение
У пациентов с ишемической болезнью сердца курение широко распространено: среди всех обследованных практически три четверти пациентов курили в прошлом или курят в настоящее время. Активно курящие пациенты, несмотря на более молодой возраст, имеют неблагоприятный сердечно-сосудистый фон. Курение у пациентов с ишемической болезнью сердца ассоциируется с более высоким уровнем маркеров неспецифического воспаления (интерлейкиныф, 12, фактор некроза опухоли а, матриксная металлопротеиназа-9 и С-реактивный белок) в сравнении с показателями у пациентов других групп.
Повышение концентрации маркеров неспецифического воспаления коррелирует с показателями, характеризующими скоростные, объемные параметры дыхания (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, форсированная жизненная емкость легких, жизненная емкость легких, общая емкость легких, остаточный объ-
ем легких), а также с параметрами, отражающими диффузию газов через АКМ (диффузионная способность легких, корригированная по уровню гемоглобина).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мамаризаева Х.О., Исаков Э.З., Усманов Р.Д. Влияние комплексных факторов на смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний. Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. 2014; 5(2): 205—8.
2. Иванова А.Е., Головенкин С.Е., Михайлов А.Ю. Оценка результативности мер политики по снижению смертности от сердечнососудистых заболеваний. Социальные аспекты здоровья населения. 2014; (3): 1—28.
3. Балланова Ю.А., Концевая А.В., Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В.,. Гатагонова Т.М. и др. Распространенность поведенческих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ. Профилактическая медицина. 2014; (5): 42—52.
4. Пелевина И.Д., Шапорова Н.Л., Трофимов В.И. Особенности ведения больных с сочетанной патологией на фоне отказа от курения в амбулаторных условиях. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2011; (4): 55—60.
5. Соколов Е.И., Гришина Т.И., Штатин С.Р., Баюрова Н.В., Мурый В.И. Интегральный подход к оценке взаимосвязи изменений показателей иммунного статуса и маркеров неспецифического воспаления при ишемической болезни сердца. Аллергология. 2013; (4): 31—6.
6. Каменская О.В., Булатецкая Л.М., Клинкова А.С., Альсов С.А., Чернявский А.М. Эндотелиальная дисфункция и фактор курения у пациентов с ишемической болезнью сердца при тестировании лучевой артерии перед коронарным шунтированием. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2012; (1): 33—7.
7. Кадушкин А.Г., Таганович А.Д., Картун Л.В., Ходосовская Е.В., Чупик В.П. Уровень цитокинов в плазме крови некурящих и курящих пациентов с хронической болезнью легких. Пульмонология. 2015; (6): 27—32.
8. Tanni S.E., Pelegrino N.R., Angeleli A.Y., Correa C., Godoy I. Smoking status and tumor necrosis factor-alpha mediated systemic inflammation in COPD patients. J. Inflamm. 2010; 7: 29.
9. Limm S.C., Ju J.Y., Chi S.Y., Ban H.J., Kwon Y.S., Oh I.J. et al. Apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease . YonseiMed. J. 2011; 52(4): 581—7.
10. Соловьева И.А., Собко Е.А., Ищенко О.П., Крапошина А.Ю., Демко И.В. Влияние табакокурения на клинико-функциональные показатели и маркеры системного воспаления у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. Тер. арх. 2015; (3): 27—33.
11. Невзорова В.А., Тилик Т.В., Глифанов Е.А., Панченко Е.А., Вах-рушева С.Е., Тилик В.В. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких. Тихоокеанский медицинский журнал. 2011; (2): 9—13.
12. Метельская В.А., Газданова Л.Р., Колтунов И.Е. Влияние курения на плейотропные эффекты_симвастатина при лечении больных ИБС с гиперлипидемией. Эффективная фармакотерапия. 2011; (12): 72—6.
13. Соколов Е.И., Гришина Т.И., Штин С.Р. Интегральный подход к оценке взаимосвязи изменений_показателей иммунного статуса и маркеров неспецифического воспаления при ишемической_бо-лезни сердца. Архивъ внутренней медицины. 2013; (5): 57—60.
14. Лобанова Е.Г., Кнышова В.В., Юренко А.В., Данильчук Д.В. Особенности секреции про- и противовоспалительных цитоки-нов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от степени тяжести. Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2014; (2): 56—8.
15. Гурова А.Ю., Чаплыгин А.В., Свет А.В., Морозова Т.Е., Цветко-ва О.А. Особенности рациональной фармакотерапии бета-адре-ноблокаторами при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Лечащий врач. 2012; (2): 15—20.
16. Баздырев Е.Д., Байракова Ю.В., Каличенко Н.А., Поликутина О.М., Слепынина Ю.С., Барбараш О.Л. Функция легких у па-
Original investigations
циентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом. Сердце. 2013; 12(4): 219—22.
17. Фленкин А.А., Невзорова Е.В., Гулин А.В. Интегральный показатель курения человека как маркер регулярного курения. Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. 2015; 20(2): 366—8.
18. Linder R., Ronmark E., Pourazar J., Behndig A., Blomberg A., Lindberg A. Serum metalloproteinase-9 is related to COPD severity and symptoms-cross-sectional data from a population based cohort-study. Respir. Res. 2015; 16: 28.
19. Шамигулова А.М., Билялова З.М., Юскевич О.И., Васильев В.А. Вся правда о курении. В кн.: Юность и Знания — Гарантия Успеха— 2015. Сборник научных трудов 2-й Международной научно-практической конференции. Курск: 2015; @: 236—40.
20. Концевая А.В., Калинина А.М.. Затраты системы здравоохранения России ассоциированные с курением. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7(3): 306—12.
21. Денисов Л.Н., Насонова В.А. Курение и ревматические болезни. Часть 1. Курение — фактор риска развития ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2011; (2): 47—51.
22. Зубаирова Л.Д., Зубаиров Д.М. Курение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Казанский медицинский журнал. 2006; 87(5): 369—74.
23. Жила О.В., Шапорова Н.Л., Меншутина М.А., Ачкасова В.В., Кадинская М.И., Галкина О.В. Эндотелиальная дисфункция в патогенезе хронической обструктивной болезни легких на фоне курения и отказа от него. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2012; 11(1): 15—20.
24. Аль-Табиб М.М., Петрова И.В., Фархутдинов Р.Р., Герасимова л.П. Влияние табачного дыма на свободнорадикальное окисление IN VITRO и IN VIVO. Медицинский альманах. 2013; (3): 29—30.
25. Никитина О.В., Анисимова Т.М., Барсукова С.В., Скачкова М.А. Состояние системного и местного иммунитета дыхательных путей у здоровых курящих подростков. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2012; (4): 141—2.
26. Макарова Е.В., Вахламов В.А., Шония М.Л., Меньков Н.В., Соловьева Т.И., Архипова Е.В. и др. Возможности современных методов изучения окислительного стресса и иммунного профиля в выявлении предикторов развития хронического воспалительного процесса в бронхах молодых начинающих курильщиков. Современные технологии в медицине. 2015; 7(3): 77—83.
27. Невзорова В.А., Глифанов Е.А. Матриксныематаллопротеиназы в патогенезе воспалительного ремоделирования дыхательных путей и среднего уха. Российская оториноларингология. 2010; (5): 92—7.
28. Лупач Н.М., Хлудеева Е.А., Потапов В.Н., Лукьянов П.А. Ма-триксные металлопротеиназы, оксидативный статус и дисфункция эндотелия у лиц с гиперхолестеринемии и у лиц с различными формами ишемической болезни сердца. Тихоокеанский медицинский журнал. 2010; (4): 71—4.
REFERENCES
1. Mamarizaeva Kh.O., IsakovJe.Z., Usmanov R.D. Influence of complex factors on mortality from cardiovascular diseases . Aktual'nye problemy gumanitarnykh i estestvennykh nauk. 2014; 5(2): 205—8. (in Russian)
2. Ivanova A.E., Golovenkin S.E., Mikhaylov A.Yu. Evaluating the impact of measures to reduce mortality from cardiovascular disease Sotsial'nye aspekty zdorov'ya naseleniya. 2014; (3): 1—28. (in Russian)
3. Ballanova Yu.A., Kontsevaya A.V., Shal'nova S.A., Deev A.D., Artamonova G.V., Gatagonova T.M. et al. The prevalence of behavioral risk factors for cardiovascular disease in the Russian population of the study ESSAY-RF. Profilakticheskaya meditsina. 2014; (5): 42—52. (in Russian)
4. Pelevina I.D., Shaporova N.L., Trofimov V.I. Features of patients with combined pathology on the background of quitting on an outpatient basis . Atmosfera. Pul'monologiya i allergologiya. 2011; (4): 55—60. (in Russian)
5. Sokolov E.I., Grishina T.I., Shtatin S.R., Bajurova N.V., Muryy V.I. The integrated approach to the assessment of the relationship changes the immune status and nonspecific marker of inflammation in coronary artery disease . Allergologiya. 2013; (4): 31—6. (in Russian)
6. Kamenskaya O.V., Bulateckaya L.M., Klinkova A.S., Al'sov S.A., Chernyavskiy A . M . Endothelial dysfunction and the factor of
Клиническая медицина. 2017; 95(3)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-264-271
Оригинальные исследования
smoking in patients with coronary heart disease when tested radial artery before coronary bypass surgery. Patologiya krovoobrashheniya i kardiokhirurgiya. 2012; (1): 33—7. (in Russian)
7. Kadushkin A.G., Taganovich A.D., Kartun L.V., Khodosovskaya E.V., Chupik V.P. Cytokine levels in the blood plasma of smokers and non-smoking patients with chronic lung disease . Pul'monologiya. 2015; (6): 27—32. (in Russian)
8. Tanni S.E., Pelegrino N.R., Angeleli A.Y., Correa C., Godoy I. Smoking status and tumor necrosis factor-alpha mediated systemic inflammation in COPD patients. J. Inflamm. 2010; 7: 29.
9. Limm S.C., Ju J.Y., Chi S.Y., Ban H.J., Kwon Y.S., Oh I.J. et al. Apoptosis of T lymphocytes isolated from peripheral blood of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease . YonseiMed. J. 2011; 52(4): 581—7.
10. Solov'eva I.A., Sobko E.A., Ishchenko O.P., Kraposhina A.Yu., Demko I.V. The impact of smoking on clinical and functional parameters and markers of systemic inflammation in patients with severe asthma. Ter. arkh. 2015; (3): 27—33.(in Russian)
11. Nevzorova V.A., Tilik T.V., Glifanov E.A., Panchenko E.A., Vahrusheva S.E., Tilik V.V. The role of matrix metalloproteinases in the formation of morphofunctional imbalances airways in chronic obstructive pulmonary disease . Tihookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; (2): 9—13. (in Russian)
12. Metel'skaja V.A., Gazdanova L.R., Koltunov I.E. The effect of smoking on the pleiotropic effects of simvastatin in the treatment of patients with ischemic heart disease with hyperlipidemia Effektivnaya farmakoterapiya. 2011; (12): 72—6. (in Russian)
13. Sokolov E.I., Grishina T.I., Shtin S.R. The integrated approach to the assessment of the relationship changes the immune status and nonspecific marker of inflammation in coronary artery disease. Arkhyv" vnutrenney meditsiny. 2013; (5): S. 57—60. (in Russian)
14. Lobanova E.G., Knyshova V.V., Yurenko A.V., Danil'chuk D.V. Features secretion of pro- and anti-inflammatory cytokines in patients with chronic obstructive pulmonary disease, depending on the severity. Zdorov'e. Meditsinskaya ekologiya. Nauka. 2014; (2): 56—8. (in Russian)
15. Gurova A. Yu., Chaplygin A.V., Svet A.V., Morozova T.E., Tsvetkova O.A. Features of rational beta-blockers pharmacotherapy in the combination of ischemic heart disease and chronic obstructive pulmonary disease . Lechashchiy vrach. 2012; (2): 15—20. (in Russian)
16. Bazdyrev E.D., Bayrakova Yu.V., Kalichenko N.A., Polikutina O.M., Slepynina Yu.S., Barbarash O.L. Lung function in patients with coronary heart disease and diabetes . Serdtse. 2013; 12(4): 219—22. (in Russian)
17. Flenkin A.A., Nevzorova E.V., Gulin A.V. An integral component of smoking man as a marker of regular smoking . Vestnik Tambovskogo universiteta. Seriya: Estestvennye i tekhnicheskie nauki. 2015; 20(2): 366—8. (in Russian)
18. Linder R., Rönmark E., Pourazar J., Behndig A., Blomberg A., Lindberg A. Serum metalloproteinase-9 is related to COPD severity and symptoms-cross-sectional data from a population based cohort-study. Respir. Res. 2015; 16: 28.
19. Shamigulova A.M., Bilyalova Z.M., Yuskevich O.I., Vasil'ev V.A. All the truth about smoking. In: Youth and Knowledge — Guarantee of Success — 2015. Collection of Scientific Works of the 2nd International Scientific-Practical Conference: [Yunost' i Znaniya — Garantiya Uspekha — 2015: Sbornik nauchnykh trudov 2-y Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii.]. Kursk: 2015; @: 236—40. (in Russian)
20. Kontsevaya A.V., Kalinina A.M. Russian health system costs associated with smoking . Ratsional'naya farmakoterapiya v kardiologii. 2011; 7(3): 306—12. (in Russian)
21. Denisov L.N., Nasonova V.A. Smoking and rheumatic diseases. Part 1. Smoking — a risk factor for rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2011; (2): 47—51. (in Russian)
22. Zubairova L.D., Zubairov D.M. Smoking as a risk factor for cardiovascular diseases . Kazanskiy meditsinskiy zhurnal. 2006; 87(5): 369—74. (in Russian)
23. Zhila O.V., Shaporova N.L., Menshutina M.A., Achkasova V.V., Kadinskaja M.I., Galkina O.V. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease on the background of smoking and abandoning it Regionarnoe krovo-obrashchenie i mikrotsirkulyatsiya. 2012; 11(1): 15—20. (in Russian)
24. Al'-Tabib M.M., Petrova I.V., Farkhutdinov R.R., Gerasimova L.P. Effect of cigarette smoke on the free radical oxidation IN VITRO and IN VIVO. Meditsinskiy al'manakh. 2013; (3): 29—30. (in Russian)
25. Nikitina O.V., Anisimova T.M., Barsukova S.V., Skachkova M.A. Status of systemic and local immunity of the respiratory tract in healthy adolescent smokers . Vestnik Ural'skoy meditsinskoy akademicheskoy nauki. 2012; (4): 141—2. (in Russian)
26. Makarova E.V., Vakhlamov V.A., Shoniya M.L., Men'kov N.V., Solov'eva T.I., Arkhipova E.V. et al. The possibilities of modern methods for the study of oxidative stress and the immune profile to identify predictors of chronic inflammation in the bronchi of young novice smokers . Sovremennye tekhnologii v meditsine. 2015; 7(3): 77—83. (in Russian)
27. Nevzorova V.A., Glifanov E.A. Matrix matalloproteinazy in the pathogenesis of inflammatory remodeling of respiratory tract and middle ear. Rossiyskaya otorinolaringologiya. 2010; (5): 92—7. (in Russian)
28. Lupach N.M., Khludeeva E.A., Potapov V.N., Luk'yanov P.A. Matrix metalloproteinases, oxidative status and endothelial dysfunction in patients with hypercholesterolemia and patients with various forms of ischemic heart disease . Tihookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2010; (4): 71—4. (in Russian)
Поступила 07.02.16 Принята в печать 22.03.16
