CC BY
32
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.12-008.4:616-008.9-092.19
ВЗАИМОСВЯЗЬ КЛИНИКО-МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПАРАМЕТРОВ СЕРДЦА И КОНЦЕНТРАЦИИ КОЭНЗИМА Q10 В ПЛАЗМЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ИШЕМИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ
Ж.М. Сизова1, В.Л. Захарова, К.А. Алибейли, О.С. Медведев, Е.И. Каленикова, Т.Н. Фарафонова, И.С. Полунина
1 Сизова Жанна Михайловна, д-р мед. наук, врач высшей категории, заведующая кафедрой медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Тел.: 8(499) 248-52-16.
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России,
МГУ им. М.В. Ломоносова,
ГБУЗ города Москвы «ГП № 170 ДЗМ»
Изучена взаимосвязь клинико-морфофункциональных параметров сердца с концентрацией коэнзима Q10 у больных с хронической сердечной недостаточностью. Выполнена оценка эндотелиальной функции у этих больных посредством допплеро-метрии плечевой артерии, результаты сопоставлены с концентрацией коэнзима Q10 плазмы крови. Проведена попытка фармакологической коррекции дефицита коэнзима Q10 с целью возможного влияния на проявления хронической сердечной недостаточности.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, дисфункция эндотелия, коэнзим Q10, коррекция
THE INTERACTION OF CARDIAC CLINICAL-MORPHOFUNCTIONAL PARAMETERS AND COENZYME Q10 PLASMA LEVELS IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE
Z.M. Sizova1, V.L. Zakharova, K.A. Alibeyli, O.S. Medvedev, E.I. Kalenikova, T.N. Farafonova, I.S. Polunina
1 Sizova Z., MD, head of the department of medical-social examination and outpatient therapy, First Moscow State Medical University named by IM Sechenov.Tel.: 8(499) 248-52-16.
First Moscow State Medical University named by IM Sechenov,
Moscow State University named by MV Lomonosov,
State Budgetary Healthcare Institute «Moscow City polyclinic № 170»
The interaction of cardiac clinical-morphofunctional parameters and coenzyme Q10 plasma levels was estimated in patients with chronic heart failure. Correlation between endothelial dysfunction and coenzyme Q10 deficiency in patients with chronic heart failure was detected by the brachial artery dopplerometry test. Pharmacological correction of coenzyme Q10 deficiency accomplished to possible influence on signs of heart failure. Keywords: chronic heart failure, endothelial dysfunction, coenzyme Q10, correction
На протяжении последних десятилетий данные статистических исследований подтверждают определяющую роль сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуре смертности трудоспособного населения экономически развитых стран, в том числе и в России.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) занимает особое место среди наиболее распространенных ССЗ, поскольку имеет крайне неблагоприятное течение и прогноз и сопровождается прогрессирующим снижением качества жизни больных. Распространенность ее в мире составляет около 2%, увеличиваясь до 10% среди лиц старше 75 лет [1]. В США ежегодно регистрируется около 550 тысяч новых случаев ХСН. В Российской Федерации, по данным крупного эпидемиологического исследования ЭПОХА, частота манифестированной ХСН значительно выше, чем в Европе и США, и составляет 5,5% [2].
В течение последних 20 лет доминирующей является нейрогуморальная теория патогенеза и прогрессирования ХСН. Внедрение в клиническую практику блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингбиторов ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) 1 типа) и Р-адреноблокаторов (БАБ) явилось большим успехом в лечении больных ХСН, поскольку достоверно позволило снизить общую и сердечнососудистую смертность таких больных. Однако спустя годы, стало понятно, что ставка только лишь на одни нейрогуморальные модуляторы оказалась несколько завышенной, поскольку попытки использования более мощных агентов (блокаторов эндотелина, блокаторов нейтральной эндопептидазы, блокаторов вазопрессина и др.) успехом не увенчались [3,4].
Это заставляет предположить наличие других факторов, оказывающих существенное влияние на течение и прогноз заболевания. Как показывают исследования последних лет, к числу таких факторов можно отнести оксидативный стресс. Наряду с активацией нейрогормонов, важная роль в патогенезе ХСН принадлежит иммуновоспалительным реакциям с повышенной экспрессией провоспалительных цитоки-нов и интенсификацией процессов перекисного окисления липидов. Избыток активных форм кислорода, называемых свободными радикалами, приводит к повреждению эндотелия сосудов
и снижает секрецию оксида азота, усугубляя дисфункцию эндотелия, проявляющуюся усиленной вазоконстрикцией, гиперкоагуляциеей и пролиферацией гладкомышечных клеток. Кроме того, свободные радикалы повреждают кардиомиоци-ты и способствуют структурной модификации их липидного бислоя с последующим ремоделирова-нием миокарда, что приводит к ухудшению его сократительной функции.
Важным механизмом прогрессирования ССЗ является угнетение сократительной функции миокарда под действием активных форм кислорода, что наблюдается при ХСН. Свободные радикалы запускают апоптоз кардиомиоцитов и вызывают прямой отрицательный инотропный эффект [5].
Одной из главных мишеней оксидативного стресса является эндотелий. Превышение физиологического уровня свободных радикалов неминуемо приводит к неспособности эндотелия адаптироваться к меняющимся условиям гемодинамики, что выражается в вазоконстрикции. Отражением имеющегося высокого уровня оксида-тивного стресса является снижение содержания коэнзима Q10 в миокарде, что коррелирует с тяжестью и прогнозом ХСН [6]. Введение коэнзи-ма Q10 извне обеспечивает повышение его концентрации в крови и миокарде и сопровождается кардиопротективным эффектом, что выражается в улучшении сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) [7].
Высокий уровень оксидативного стресса, усиление процессов перекисного окисления и дефицит в миокарде и плазме крови ряда субстанций, обеспечивающих нормальные физико-химические свойства мембран клеток, метаболические процессы, в том числе перенос электронов в митохондриях, поступление глюкозы в кардиомио-циты, сопряжение процессов гликолиза и окисления глюкозы и др., в результате приводят к нарушениям электролитного и кислотно-основного баланса, когда миокард оказывается в условиях, при которых возникает массовый апоптоз клеток, что несовместимо с поддержанием адекватной сократительной функции сердца.
В связи с этим нами проведено исследование, цель которого — определить взаимосвязь клини-ко-морфофункциональных параметров сердца и концентрации коэнзима Q10 в плазме крови у больных с ХСН ишемической этиологии.
КоОЮ < 700 нг/мл КоСПО > 700 нг/мл
I КоОЮ < 400 нг/мл
I КоОЮ > 400 нг/мл
Доля пациентов с ХСН с низкими концентрациями коэнзима Q10 в плазме крови.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Под наблюдением находились 54 больных ХСН 1—Ш ФК (мужчин — 38, женщин — 16, средний возраст — 60,1 ± 7,2 года), осложнившей течение ИБС. ХСН I ФК диагностирована у 10 (18,5%) больных, 11ФК - у 35 (64,8%), ШФК - у 9 (16,7%). Все больные в анамнезе перенесли острый инфаркт миокарда; течение ИБС осложнилось развитием ХСН в различные сроки, средняя анамнестическая длительность ХСН колебалась от 6 до 96 мес (средняя -46,2 ± 6,1 мес). Больные имели достаточно выраженные изменения морфофункциональных параметров сердца, фракция выброса ЛЖ составила в среднем 41,6 ± 6,4% (табл. 1).
Все больные до включения в исследование и на его протяжении получали стандартную терапию ХСН, которая включала БАБ, иАПФ или АРА II, диуретические лекарственные средства, статины, 25% больных получали нитраты и 92,6% — антиагреганты.
Таблица 1
Характеристика больных ХСН, включенных в исследование
Показатели п (%)
Число больных 54
мужчины 38 (70,4)
женщины 16 (29,6)
Средний возраст, годы 60,1 ± 7,2
ХСН:
I ФК 10 (18,5)
II ФК 35 (64,8)
III ФК 9 (16,7)
Длительность ХСН, мес 46,2 ± 6,1
Средний ФК ХСН 2,12 ± 0,5
ИБС 54 (100)
Постинфарктный кардиосклероз 54 (100)
ФВ ЛЖ, % 41,6 ± 6,4
Количественный анализ уровня коэнзима Q10 осуществлялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием [8].
Данные представлены как среднее значение ± стандартное отклонение среднего.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследований зарубежных авторов показывают, что снижение концентрации коэнзима Q10 ниже 730 нг/мл является прогностически неблагоприятным фактором у больных ХСН, в частности, высказывается мнение, что низкий коэнзим Q10 является независимым фактором риска развития смерти у этой категории пациентов [6]. Результаты исследования показали, что оптимальной концентрацией коэн-зима Q10 для прогнозирования смертти является 730 нг/мл.
Результаты нашего исследования показали, что у больных ХСН отмечается достаточно выраженный разброс исходной концентрации коэнзи-ма Q10: от 183,8 до 1903 нг/мл, в среднем — 1178,6 ± 192,3 нг/мл (табл. 2).
Однако у 35 больных (64,8%) концентрация коэнзима Q10 была ниже 700 нг/мл, а у 12 (22,2%) имела еще более низкие значения — менее 400 нг/мл (рисунок).
При помощи мультивариантного анализа было показано, что коэнзим Q10 является независимым предиктором выживаемости больных ХСН при сопоставлении со стандартными предикторами выживаемости — возрастом, полом, предшествующим инфарктом миокарда, уровнем М-терминального натрийуретического пептида типа В (НУП), скоростью клубочковой фильтрации (с модификацией диеты при болезни почек) [7].
Анализ клинико-демографических показателей больных ХСН в группах с исходно низким и нормальным уровнями коэнзима Q10 плазмы крови показал, что по демографическим характеристикам наблюдается ряд недостоверных (из-за небольших по численности групп больных) различий. Так, среди больных с низким уровнем коэнзима Q10 оказалось большинство мужчин (77,1% — с тенденцией к достоверности, р = 0,058); пациенты этой группы были моложе (средний возраст 57,2 ± 4,1 года). В группе больных с нормальной концентрацией коэнзима Q10 мужчины составили 57,9%, средний возраст — 60,9 ± 7,7 года (табл. 3).
Кроме того, пациенты с более низким уровнем коэнзима Q10 имели меньшую анамнестическую давность ХСН, более высокий средний функциональный класс, однако эти различия не достигли уровня достоверных. Была проведена оценка распространенности некоторых факторов риска и сопутствующих заболеваний в этих группах больных. Так, курение (независимо от стажа и количества выкуриваемых сигарет в день) имело достоверно большую распространенность в группе пациентов с низким уровнем коэнзима Q10, в сравнении с пациентами с нормальными значениями этого показателя — 42,8% против 31,6% (р < 0,05). Возможное объяснение заключается в значительно большем числе мужчин в этой группе пациентов. Распространенность таких сопутствующих заболеваний, как АГ и сахарный диабет (СД) в обеих группах больных оказалась сопоставимой.
Принимая во внимание тот факт, что дефицит коэнзима Q10 сопряжен с явлениями дисфункции эндотелия, было проведено изучение зависимой от эндотелия вазодилатации у больных ХСН. С этой целью части пациентов (п = 30) проведена допплерометрия плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией (РГ). Результат считали удовлетворительным, если прирост диаметра плечевой артерии (ДПА) после пробы с РГ составлял 10% и выше. При отсутствии должного прироста диагностировали наличие эндотелиаль-ной дисфункции.
По результатам этой пробы только у 6 больных (20%) был выявлен должный прирост ДПА после пробы с РГ; соответственно у 24 больных (80%) из 30 регистрировалась дисфункция эндотелия. При этом у 13 больных (43,3%) боль-
ных регистрировалась умеренно выраженная дисфункция эндотелия с приростом ДПА от 5 до 10%, а у 11 больных (36,7%) выявлены значительные нарушения функции эндотелия с приростом ДПА менее 5%. Были сопоставлены результаты пробы с РГ с концентрацией коэнзи-ма Q10 плазмы крови (табл. 4).
Результаты исследования свидетельствуют о том, что эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся нарушением зависимой от эндотелия вазодилатацией, у больных ХСН сопровождается снижением концентрации коэнзима Q10 в плазме крови. И чем ниже концентрация коэнзима Q10, тем более выражена степень эндотели-альной дисфункции.
В связи с этим вполне ожидаемым является стремление устранить имеющийся дефицит ко-энзима Q10 и тем самым способствовать коррекции дисфункции эндотелия, что повлечет за собой уменьшение тканевой гипоксии, имеющейся при ХСН.
Таблица 2
Исходная концентрация коэнзима Q10 в плазме крови больных ХСН Г-ШФК
Концентрация коэнзима Q10, нг/мл п (%)
183-1903 (1178,6 ± 192,3) 54 (100)
<700 35 (64,8)
<400 12 (22,2)
Таблица 3 Характеристика групп больных ХСН, имевших различные концентрации коэнзима Q10 плазмы крови
Показатели Группа 1 (больные с концентрацией КоQ10 < 700 нг/мл) Группа 2 (больные с концентрацией КоQ10 > 700 нг/мл) Р
Число больных 35 19 0,062
мужчин 27 (77,1%) 11 (57,9%) 0,058
женщин 8 (22,9%) 8 (42,1%) 0,051
Средний. возраст, 57,2 ± 4,1 60,9 ± 7,7 0,074
годы
Длительность ХСН, 46,5 ± 9,8 54,7 ± 7,9 0,062
мес
Ср. ФК ХСН 2,3 ± 0,5 1,9 ± 0,4 0,052
ФВ ЛЖ,% 41,1 ± 8,8 42,0 ± 7,5 0,064
Таблица 4
Результаты оценки функции эндотелия у больных ХСН по данным допплерометрии плечевой артерии
в условиях пробы с реактивной гиперемией
Нормальные Умеренные Значительные
Показатель результаты нарушения нарушения
пробы с РГ функции эндотелия функции эндотелия
n (%) 6 (20) 13 (43,3) 11 (36,7)
Исходный ДПА в покое, см 0,57 ± 0,05 0,55 ± 0,05 0,57 ± 0,05
ДПА после пробы с РГ, см 0,65 ± 0,05 0,59 ± 0,05 0,59 ± 0,05
Прирост ДПА после пробы с РГ, % 12,5 ± 0,7 7,4 ± 1,8 2,6 ± 1,4
Концентрация коэнзима Q10, нг/мл 1622,6 ± 1021,3 1242,3 ± 475,5 904,6 ± 418,7
Процент больных с концентрацией коэнзима Q10 < 700 нг/мл 33,3 38,5 45,5
Нами накоплен опыт по применению различных доз коэнзима Q10 у больных ХСН II—III ФК [9,10]. В качестве источника коэнзима Q10 была использована его водорастворимая форма — препарат Кудесан во флаконах по 20 мл, содержащий 30 мг коэнзима Q10 и 4,5 мг витамина E в 1 мл раствора. В соответствии с дизайном исследования: после определения исходной концентрации коэнзима Q10 больные ХСН были разделены на 3 группы. 1-я группа на фоне стандартной терапии ХСН получала коэнзим Q10 в дозе 60 мг (2 мл препарата Кудесан), 2-я группа — коэнзим Q10 в дозе 90 мг (3 мл препарата Кудесан), 3-я — 120 мг (4 мл препарата Кудесан). Период наблюдения составил 4 недели.
Через 4 недели лечения оказалось, что независимо от принимаемой дозы Кудесана — 2, 3 или 4 мл (соответствует дозам коэнзима Q10 — 60, 90 или 120 мг/сут), концентрации коэнзима Q10 у всех больных повысилась более чем в 2 раза. Полученные данные подтверждаются результатами проведенных ранее исследований: при индивидуальном анализе исходной концентрации коэнзи-ма Q10 в плазме крови оказалось, что наиболее низкой она была у больных ХСН с более тяжелым течением заболевания и длительным анамнезом.
На основании полученных данных сделан вывод, что оптимальной дозой коэнзима Q10, назначаемого дополнительно к стандартной терапии ХСН, можно считать 60 мг/сут. В ряде зарубежных исследований применялись гораздо более высокие дозы, однако там применялась жирорастворимая форма коэнзима Q10. Кудесан является водным раствором солюбилизирован-ной формы коэнзима Q10, биодоступность ко-
торого выше минимум в 2,6 раза [11]. Следовательно, доза 60 мг водорастворимого коэнзима Q10 (Кудесана) должна быть приблизительно равна дозе 150-200 мг жирорастворимого коэн-зима Q10.
Переносимость Кудесана была хорошей. Частота побочных явлений в виде сухости во рту и послабления стула составила 8,4%, выраженность нежелательных лекарственных реакций не требовала отмены препарата.
ВЫВОДЫ
Изучена взаимосвязь клинико-морфофунк-циональных параметров сердца с концентрацией коэнзима Q10 в плазме крови у больных ХСН ишемической этиологии.
По данным исследования выявлен исходный существенный разброс концентрации коэн-зима Q10: от 183,8 до 1903 нг/мл, в среднем — 1178,6 ± 192,3 нг/мл. Показано, что низкие уровни коэнзима Q10 ассоциированы с более тяжелым течением ХСН.
Проведено изучение эндотелийзависимой Т-вазодилатации у больных ХСН посредством допплерометрии плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией. По результатам этой пробы у 80% больных ХСН выявлена дисфункция эндотелия.
В исследовании сопоставлены результаты пробы с РГ с концентрацией коэнзима Q10 плазмы крови. Показано, что дисфункция эндотелия у больных ХСН сопровождается снижением концентрации коэнзима Q10 в плазме крови: чем ниже уровень коэнзима Q10, тем более выражена дисфункция эндотелия.
Проведена попытка фармакологической коррекции дефицита коэнзима Q10. Показано, что коэнзим Q10, добавленный к стандартной фармакотерапии больных ХСН, позволяет улучшать эндотелиальную функцию.
Работа выполнена за счет средств гранта Российского научного фонда (проект № 1415-00126) в части определения уровней коэнзима Q10 и подготовки статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. McMurray J.J., Adamopuulus S., Anker S.D. et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology Deloped in collaboration with the Heart Failure Association (HFA)of the ESC // Eur.Heart. J. 2012. Jul. Vol. 33. № 14. P. 1787-1847.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. Истинная распространенность ХСН в Европейской части (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) // Сердечная недостаточность. 2011. Т. 12. № 2. С. 63-69.
3. Ольбинская Л.И., Морозова Т.Е., Сизова Ж.М., Вартанова О.А. и др. Фармакотерапия хронических сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006. 386 с.
4. Горохова С.Г., Сизова Ж.М. Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности в амбулаторно-поли-
клинической практике врача. Учебное пособие. М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2008. С. 85.
5. Аронов Д.М. Значение коэнзима Q10 в кардиологии // РМЖ, 2007. Т. 15. № 20. С. 1484-1488.
6. Sarah L. Molyneux, Christopher M. Florkowski, Peter M. George, Anna P. Pilbrow, Christopher M. Frampton, Michael Lever, A. Mark Richards. Coenzyme Q10 An Independent Predictor of Mortality in Chronic Heart Failure Christchurch, New Zealand // J. Am. Coll. Caqrdiol. 2008. Vol. 52. P. 1435-1441.
7. Медведев О.С., Каленикова Е.И., Городецкая Е.А., Шашурин Д.А. Коэнзим Q10 в кардиологической практике — теоретические основы и результаты клинических исследований // РМЖ. 2009. Т. 17. №18. С. 1177-1181.
8. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A., Kolokolchikova E.G. et al. Chronic administration of coenzyme Q(10) limits postinfarct myocardial remodeling in ratsBiochemistry-Moscow. Vol. 72. № 3. P. 332-338.
9. Sander S., Coleman C.I., Patel A.A., Kluger J., White C.M. The impact of coenzyme Q10 on systolic function in patients with chronic heart failure // J. Card. Fail. 2006. 12464-1272.
10. Сизова Ж.М., Фарафонова Т.Н., Медведев О.С., Ка-леникова Е.И., Коротаева А.Л. Возможности применения различных доз коэнзима Q10 у больных хронической сердечной недостаточностью // Сердечная недостаточность. 2010. Vol. 11. № 4. P. 218-222.
11. Kalenikova E.I., Gorodetskaya E.A., Medvedev O.S. Phar-macokinetics of Coenzyme Q10. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Kluwer Academic Publishers (Netherlands). 2008. Vol. 146. № 3. P. 313-316.
Поступила 07.12.2015
