CC BY
26
УДК 547.853.1/.718
С. А. Мещерякова (д.фарм.н., доц., зав. каф.), А. В. Шумадалова (асп.)
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГИДРАЗИДА 2-[6-МЕТИЛ-4-(ТИЕТАН-3-ИЛОКСИ)ПИРИМИДИН-2-ИЛТИО]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ С N-АРИЛМАЛЕИМИДАМИ
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра общей химии 450008, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347)2720222, e-mail: SvetlanaMA@mail.ru
S. A. Meshcheryakova, A. V. Shumadalova
INTERACTION OF 2-[6-METHYL-4-(THIETHAN-
3-YLOXY)PYRIMIDIN-2-YL THIO]ACETIC ACID HYDRAZIDE WITH N-ARILMALEIMIDES
Bashkir State Medical University, The Department of General Chemistry 3, Lenina Str, 450008, Ufa, Russia; ph. (347)2720222, e-mail: SvetlanaMA@mail.ru
Взаимодействие гетерилацетогидразида с Ы-арил-малеимидами в среде изопропанола приводит к образованию производных гидразинилсукцини-мида. Образование сукцинимидного цикла подтверждено спектрами ЯМР Исходный гидра-зид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты синтезирован алкилиро-ванием калиевой соли 6-метил-2-тиоурацила этил-хлорацетатом с последующим получением О-тие-тансодержащего производного в результате тииран-тиетановой перегруппировки при взаимодействии с 2-(хлорметил)тиираном и гидразино-лизом этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пири-мидин-2-илтио]ацетата.
Ключевые слова: алкилирование; Ы-арилмале-имид; гетерилгидразинилсукцинимид; гетерилти-оацетогидразид; тииран-тиетановая перегруппировка; тиетан; 2-тиопиримидин; 2-тиоурацил.
Interaction heterylacetohydrazide with N-aryl-maleimides in isopropanol leads to the formation of hydrazinylsuccinimide derivatives. Formation of succinimide cycle is confirmed by NMR spectra. The starting 2-[6-methyl-4-(thiethan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetic acid hydrazide is synthesized by alkylation of the potassium salt of 6-methyl-2-thiouracil with ethyl chloroacetate and then O-thiethane containing derivative is obtained using thiirane-thiethane rearrangement by reaction with 2-(chloromethyl)thiirane and hydrazinolysis of ethyl 2-[6-methyl-4-(thiethan-3-yloxy)pyrimidin-2-ylthio]acetate.
Key words: alkylation; N-arylmaleimide; heterylhydrazinylsuccinimide; heterylthioaceto-hydrazide; thiethane; thiirane-thiethane-rearran-gement; 2-thiopyrimidine; 2-thiouracil.
Гидразиды пиримидинсодержащих карбо-новых кислот являются перспективными син-тонами в синтезе новых полифункциональных биологически активных веществ. Ранее были исследованы реакции гидразида2-[6-метил-1-(тиетан-3-ил )-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-3-ил]уксусной кислоты с ^-дикар-бонильными соединениями арилальдегидами и кетонами 2. В ряду впервые полученных производных выявлены соединения, обладаю-
2 3
щие гипотензивным , антиоксидантным , противомикробным 4 действием.
В целях дальнейшего изучения реакционной способности гидразидов пиримидинсодер-жащих карбоновых кислот исследовано взаимодействие гидразида 2-[6-метил-4-(тиетан-3-
Дата поступления 10.10.16
илокси )пиримидин-2-илтио ]уксусной кислоты с N-арилмалеимидами.
Исходный этил-2-(6-метил-4-оксо-3,5-ди-гидропиримидин-2-илтио)ацетат (2) получен алкилированием калиевой соли 6-метил-2-тио-урацила (1) этилхлорацетатом в среде этанола при температуре 60—70 °С. Установлено, что тиетанилирование 2-(хлорметил)тиираном производного тиоурацила 2 в водной щелочи приводит к образованию этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пиримидин-2-илтио]ацетата (3).
В спектре ЯМР соединения 3 регистрируются сигналы протонов, характерные для тиетанового цикла. Химические сдвиги протонов двух S(CH)2 групп обнаруживаются в виде мультиплетов в областях 3.38-3.48 м.д.и 3.483.58 м.д., а протона группы ОСН — в виде
мультиплета в области 5.55-5.57 м.д., что характерно для О-тиетанилпроизводных 5.
Гидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)-пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты (4) получен гидразинолизом этилтиоацетата 3 с использованием 3-кратного мольного избытка 85%-ного гидразингидрата в среде этанола при комнатной температуре (схема 1). Образование гидразида подтверждается данными ЯМР и ИК спектроскопии. Удвоение сигналов протонов тиоацетогидразидного фрагмента свидетельствует о наличии характерной для гидра-зидов EjZ-изомерии за счет заторможенного вращения вокруг гидразидной связи N—C. Преобладающим является стерически более устойчивый Z-конформер, синглеты протонов групп СН2СО остатка тиоуксусной кислоты, NH2остатка гидразина, H5 пиримидинового фрагмента которого регистрируются в более сильном поле, а сигналы гидразидного протона NH — в более слабом поле по сравнению с аналогичными сигналами E-конформера 1 В ИК-спектре наблюдаются интенсивные полосы поглощения при 1630 см-1 (v С=О), 3280 см-1 (v N—H), 1520 см-1(5 N—H), характерные для колебаний гидразидной группы, расщепленная полоса поглощения при 1572-1591 см-1
валентных колебаний связей С=С, С=К пиримидинового цикла.
Авторами работ 6' 7 установлено, что арил-гидразиды 6 и ацетогидразиды с К-тиетансо-держащими урациловыми фрагментами 7 способны легко присоединяться по двойной связи малеимидов при кипячении в низших спиртах, что связано с проявлением а-эффекта производными гидразина.
Нагревание гетерилтиоацетогидразида 4 с эквимольным количеством соответствующего ^-арилмалеимида в изопропаноле также приводит к образованию производных гидрази-нилсукцинимида 5, 6 (схема 2).
Спектр ЯМР *Н в СЭС13 соединения 6 подтверждает образование сукцинимидного цикла. Диастереотопные протоны метиленовой группы сукцинимидного цикла регистрируются в виде двух дублетов при 2.73 м.д. и 3.05 м.д. интенсивностью в один протон каждый, а протон асимметрического атома углерода в положении 3 цикла дает мультиплет в интервале 4.22-4.27 м.д. Наличие одного набора резонансных сигналов указывает, что соединение 6 в ДМСО-^б находится в одной пространственной форме, значения химических сдвигов свидетельствуют о существовании данного гидра-зинилсукцинимида в виде Z-изомера 6.
O
Л
Схема 1.
NH
clchoc^
o
■oc2h5
H3C" N^ "SK
1 cl
O
N
S
H3C" "N' ^SCH2C'
n2h4
O
Л
,O OC2H
2n5
H3C'
NH
SCH2Ct
O
OC2H
25
O
N
H3C" N SCH2C
O
nh-nh2
Схема 2.
W Vx O-
•N
H3C^ Ж SCH2C
5, 6
X = H (5), Br (6)
O
\
NH-NH
O
,N \X
O
2
S
3
4
O
S
O
4
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР *Н сняты на приборах «Bruker АМХ-300», «Bruker Advance III 500MHz» (Германия) с рабочей частотой 300 МГц и 500МГц, в качестве внутренних стандартов использованы сигналы растворителей DMSO-J6 или CDCl3. ИК спектры сняты на приборе «Инфралюм ФТ-02» (Россия) в дисках KBr. Температуру плавления определяли в капилляре на приборе ПТП (М) (РФ). Индивидуальность синтезированных веществ определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «Sorbfil» с использованием в качестве подвижной фазы этилацетата, проявление в УФ-свете и парами иода во влажной камере. Калиевая соль 6-метил-2-тиоурацила (1) получена по методике 8.
Этил-2-(6-метил-4-оксо-3,5-дигидропи-римидин-2-илтио)ацетат (2).
К раствору 1.65 г (9.17 ммоль) соединения 1 в 12 мл этанола при перемешивании добавляли 1.35 г (11 ммоль) этилхлорацетата в 2 мл этанола, нагревали на водяной бане 60—70 оС при перемешивании в течение 5 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, фильтрат охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 1.69 г (81%); т. пл. 144 оС [этилацетат]. Rf=0.35. Найдено, %: C 47.38; H 5.32; N 12.27; S 14.05 - C9H12N203S. Вычислено, %: C 47.36; H 5.30; N 12.27; S 14.05. Спектр ЯМР *Н (300 МГц, DMSO-d6), 5, м.д.: 1.11 т (3Н, СН3, Et, J 7.0Гц); 2.12 с (3H, 6-CH3); 3.96 с (2Н, SCH^O); 4.11 к (2Н, 0CH2, Et, J 7.0Гц); 6.01 c (1H, 5-H); 12.26 уш. c. (1H, NH).
Этил-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пи-римидин-2-илтио]ацетат (3).
1.5 г (6.58 ммоль) соединения 2 растворили при интенсивном перемешивании в 10.25 мл 4%-ного раствора гидроксида калия. Раствор нагрели до 40-60 оС и добавили в один прием 0.79 г (7.2 ммоль) 2-хлорметилтиирана. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до pH<8. Образовавшуюся смолообразную массу обрабатывали этилацетатом. Осадок отфильтровывали, органический слой промывали последовательно 5%-ным раствором гидроксида натрия и водой до нейтральной реакции, растворитель отгоняли. Выход 0.83 г (42%), т. пл. 61 оС [этанол-вода, 3:1]. Найдено, %: C 47.96; H 5.39; N 9.43; S 21.35 -Ci2H16N2O3S2. Вычислено, %: C 47.98; H 5.37; N 9.33; S 21.35. Спектр ЯМР (300 МГц, CDCl3), 5, м.д.: 1.31 т (3Н, СН3, Et, J 7.1Гц); 2.34 c (3H, 6-CH3); 3.38-3.48 м [2Н, S(CH)2]; 3.48-3.58 м[2Н, S(CH)2]; 3.82 с (2Н,
5СИ2СО); 4.22 к(2Н, ОСН2, Е1, / 4,1Гц); 5.55-5.57 м (1Н, ОСНтиетан); 6.21 с (1Н, 5-Н).
Гидразид 2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)-пиримидин-2-илтио]уксусной кислоты (4).
К раствору 0.5 г (1.67 ммоль) соединения 3 в 3 мл этанола добавляли 0.34 г (5 ммоль) гидразина. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0.32 г (67%), т. пл. 119 оС [изопропанол]. ^=0.19. Найдено, %: С 41.97; Н 4.93; N 19.57; Б 22.39 -С10Н14К4О252. Вычислено, %: С 41.94; Н 4.93; N 19.57; Б 22.39. ИК спектр, V, см-1: 3280 см-1 (К-Н), 2960 см-1 (С-Н),1630 см-1 (С=О), 1572-1591 см-1 (С=С, С=Ю, 1167 см-1, 1050 см-1 (С-О-С). Спектр ЯМР (500 МГц, ЭМБО-й6), 8, м.д.: 2.30 с (3Н, 6-СН3); 3.42-3.49 м [4Н, 2Б(СН)2]; 3.78 с (2Н, БСН2СО, 1); 4.18 с (2Н, БСН2СО, Е); 4.30 уш. с (2Н, КН2, 1); 4.54 уш. с (2Н, КН2, Е); 5.76-5.82 м (1Н, ОСНтиетан); 6.50 с (1Н, 5-Н, 1); 6.48 с (1Н, 5-Н, Е); 9.31 уш. с (1Н, КН, 1); 8.61 уш. с (1Н, КН, Е).
№-(2'5-Диоксо-1-фенилпирролидин-3-ил)-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)пирими-дин-2-илтио]ацетогидразид (5).
К раствору 0.12 г (1.4 ммоль) К-фенилма-леимида в 4 мл изопропанола прибавляли 0.4 г (1.4 ммоль) гетерилгидразида 4. Нагревали на водяной бане при 70-80 оС в течение 4 ч. Выдерживали сутки при температуре 5 оС, выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0.38 г (59%), т. пл. 99-101 оС [этанол]. ^=0.15. Найдено, %: С 52.27; Н 4.61; К 15.24; Б 13.95 -С20Н21К5О452. Вычислено, %: С 52.27; Н 4.61; К 15.24; Б 13.95.
№-[1-(4-Бромофенил)-2,5-диоксопирро-лидин-3-ил]-2-[6-метил-4-(тиетан-3-илокси)-пиримидин-2-илтио]ацетогидразид (6).
К раствору 0.36 г (1.4 ммоль) К-(4-бром-фенил)малеимида в 4 мл изопропанола прибавляли 0.4 г (1.4 ммоль) гетерилгидразида 4. Нагревали на водяной бане 70-80 оС в течение 3 ч, выдерживали сутки при температуре 5°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Выход 0.54 г (72%), т. пл. 142-144 оС [и-бутанол]. Я^=0.27. Найдено, %: С 44.63; Н 3.74; К 13.01; Б 11.91 - С20Н20ВгК5О452. Вычислено, %: С 44.61; Н 3.74; К 13.01; Б 11.91.Спектр ЯМР!Н (300 МГц, СЭС13), 8, м.д.: 2.38 с (3Н, 6-СН3), 2.73д.д. (1Н, Н4', /13.2, 5.1Гц), 3.05д.д. (1Н, Н4', /18.3, 8.8Гц), 3.37-3.43м [2Н, Б(СН)2], 3.43-3.56 м [2Н, Б(СН)2], 3.75 с (2Н, БСН2СО), 4.22-4.27м(1Н, Н3'), 5.09 уш. с (1Н, КН), 5.75-5.85 м (1Н, ОСНтиетан), 6.26 с (1Н, Н5), 7.12д (2Наром, / 8.6 Гц), 7.57д (2Наром, / 8.6 Гц), 8.98 уш. с (1Н, СОКН).
Литература
1. Мещерякова С.А., Катаев В.А. Синтез и строение гидразонов, полученных на основе реакции гидразида 2-[ 6-метил-2,4-диоксо-1 -(тиетан-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-3-ил]уксус-ной кислоты с ¿ß-дикарбонильными соединениями // ЖОрХ.- 2014.- Т.50, №5.- С.722-726.
2. Мещерякова С.А., Катаев В.А., Николаева К.В., Перфилова В.Н., Бородин Д.Д., Тюрен-ков И.Н. Синтез, изомерия и гипотензивная активность тиетансодержащих гидразонов ураци-лилуксусной кислоты // Биоорганическая химия.— 2014.- Т.40, №3.- С.327-334.
3. Петрова И.В., Катаев В.А., Мещерякова С.А., Николаева К.В., Мунасипова Д.А., Фархутди-нов P.P. Антиоксидантные свойства производных пиримидина // Медицинский вестник Башкортостана.- 2013.- Т.8, №4.- С.64-67.
4. Мещерякова С.А., Катаев В.А., Фаттахова И.Я., Николаева К.В., Булгаков А.К. Синтез и противомикробная активность ацетанилидов и ацетилгидразонов тиетанилпиримидин-2, 4-(1Н,3Н)-дионового ряда // Химико-фармацевтический журнал.- 2015.- Т.49, №9.- С.28-31.
5. Томашевский А. А., СоколовВ.В., Потехин А. А. Взаимодействие (а-галогеноалкил)тииранов с нуклеофильными реагентами III. Реакции (а-хло-ралкил)тииранов и эпигалогенгидринов с фенолами // ЖОрХ.- 2003.- Т.39, №2.- С. 249-257.
6. Орлов М.А., Коротких Н.И. Присоединение гидразидов и арилгидразинов к циклическим имидам малеиновой кислоты //Журнал органической и фармацевтической химии.- 2009.-Т.7, №4.- С.64-69.
7. Мещерякова С.А. Взаимодействие тиетансодер-жащихгидразидов 2-(6-метил-2,4-диоксо-1,2, 3,4-тетрагидропиримидин-3-ил)уксусной кислоты с N-фенилмалеимидом // ЖОрХ.- 2015.-Т.51, №1.- С.140-141.
8. Кривовяз, А.А., Лендел В.Г. Синтез ацетамид-ных производных пиримидина и прогноз их биологической активности // Ученые записки Таврического национального университета В.И. Вернадского. Биология, химия.- 2011.- Т.24, №2.- С.360-366.
References
1. MeshcheryakovaS.A., KataevV.A. Sintez i stroenie gidrazonov, poluchennykh na osnove reaktsii gidra-zida 2-[6-metil-2,4-diokso-1 -(tie-tan-3-il)-1,2,3,4-tetragidropirimidin-3-il]uksusnoi kisloty s /3-dikarbo-nil'nymi soedineniyami [Synthesis and structure of hydrazones obtained by the reaction of 2-[6-methyl-2,4-dioxo-1- (thiethanes-3-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-yl] acetic acid hydrazide with ¿6-dicarbonyl compounds]. Zhurnal organicheskoi khimii [Russian Journal of Organic Chemistry], 2014, vol.50, no.5, pp.722-726.
2. Meshcheryakova S.A., Kataev V.A., Nikolaeva K.V., Perfilova V.N., Borodin D.D., Tyurenkov I.N. Sintez, izomeriya i gipotenzivnaya aktivnost' tietansoder-zhashchikh gidrazonov uratsililuksusnoi kisloty [Synthesis, isomerism, and hypotensive activity of the thiethan containing uracilylacetic acid hydrazones]. Bioorganicheskaya khimiya [Bioorganic chemistry], 2014, vol.40, no.3, pp.327-334.
3. Petrova I.V., Kataev V.A., Meshcheryakova S.A., Nikolaeva K.V., Munasipova D.A., Farkhutdinov R.R. Antioksidantnye svoistva proizvodnykh pirimidina [The antioxidant properties of pyrimidine derivatives]. Meditsinskii vestnik Bashkortostana [Bashkortostan Medical Journal], 2013, vol.8, no.4, pp.64-67.
4. Meshcheryakova S. A., Kataev V. A., Fattakhova I. Ya., Nikolaeva K.V., Bulgakov A.K. Sintez i protivomik-robnaya aktivnost' atsetanilidov i atsetilgidrazonov tietanilpirimidin-2,4( 1H, 3H)-dionovogo ryada [Synthesis and antibacterial activity of acetanilides and acetylhydrazones of thietanylpyrimidine-2,4(1H,3H)-dioneseries]. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal [ Pharma-ceutical Chemical Journal], 2015, vol.49, no.9, pp.28-31.
5. Tomashevskii A.A., Sokolov V.V., Potekhin A.A. Vzaimodeistvie ( a-galogenoalkil)tiiranov s nu-kleofil'nymi reagentami III. Reaktsii (a-khlor-alkil )tiiranov i epigalogengidrinov s fenolami [Reactions of (a-haloalkyl)thiiranes with nucleo-philic reagents: III. Reactions of a-chloroal-kyl)thiiranesand epihalohydrinswith phenols]. Zhurnal organicheskoi khimii [Russian Journal of Organic Chemistry], 2003, vol.39, no.2, pp. 249-257.
6. Orlov M.A., Korotkikh N.I. Prisoedinenie gidrazi-dov i arilgidrazinov k tsiklicheskim imidam malei-novoi kisloty [Addition of hydrazides and arylhydra-zines to cyclic imides of maleic acid]. Zhurnal organi-cheskoi i farmatsevticheskoi khimii [Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry], 2009, vol.7, no.4, pp.64-69.
7. Meshcheryakova S.A. Vzaimodeistvie tietanso-derzhashchikh gidrazidov 2-(6-metil-2,4-diokso-1,2,3,4-tetragidropirimidin-3-il)uksusnoi kisloty s N-fenilmaleimidom [Interaction thiethan containing 2-( 6-methyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-3-yl) acetic acid hydrazides with N-phenylmaleimide]. Zhurnal organicheskoi khimii [Russian Journal of Organic Chemistry], 2015, vol.51, no.1, pp.140-141.
8. Krivovyaz A.A., Lendel V.G. Sintez atsetamid-nykh proizvodnykh pirimidina i prognoz ikh biologi-cheskoi aktivnosti [The synthesis of pyrimidine acetamide derivatives and prediction of their biological activity]. Uchenye zapiski Tavricheskogo natsional'-nogo universiteta V.I. Vernadskogo. Biologiya, khimiya [Scientific notes of Taurida National University of V.I.Vernadsky. Biology, Chemistry], 2011, vol.24, no.2, pp.360-366.
