CC BY
26
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
А.М.МКРТУМЯН, д.м.н., профессор, Е.В.БИРЮКОВА, МГМСУ, Москва
Высокоселективный ингибитор ДПП-4 - саксаглиптин -
СЕРЬЕЗНЫЙ ПРОРЫВ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА
В течение долгого времени преимущественную роль в регуляции секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы отводили уровню гликемии. Однако в результате всестороннего изучения регуляции гомеостаза глюкозы в организме стало известно, что существуют и другие важные механизмы поддержания нормогликемии в крови [1, 19]. Открыв в 1902 г. секретин, Старлинг предположил, что сигналы, возникающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после поступления пищевых нутриентов, активно влияют на эндокринный ответ поджелудочной железы [18]. В 1930 г. Лаббар ввел термин «инкретин» (англ. intestinе, secretion, insulin), обозначив им гормональную активность кишечника, повышающую эндокринную секрецию поджелудочной железы [7, 8].
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающие препараты, инкретины, саксаглиптин, Онглиза
И ЧТО ТАКОЕ «ИНКРЕТИНОВЫЙ ЭФФЕКТ»?
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОВ
В 1964 г. в ходе эксперимента впервые было продемонстрировано, что при идентичном повышении гликемии ответ со стороны секреции инсулина более выражен после перо-рального применения глюкозы по сравнению с внутривенной инфузией [18]. «Инкретиновым эффектом», свидетельствующим о большой значимости энтероинсулярной оси в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы, обусловлена разница в инсулинсекреторном ответе на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой [1, 16]. Ин-кретины относятся к семейству гормонов ЖКТ, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Примерно 60-70 % постпранди-альной секреции инсулина обусловлено эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных с СД 2 и НТГ [1, 12, 14].
Из всех инкретинов ученые больше всего внимания уделяют глюка-гоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) и глюкозозависимому инсулинотроп-ному полипептиду (ГИП). ГПП-1 сек-ретируется L-клетками, ГИП — К-клетками кишечника [4, 7, 12]. Инкретины высвобождаются в системную циркуляцию из клеток кишечника в течение всего дня, однако их концентрации значительно увеличиваются в ответ на прием пищи и стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина р-клетками (рис. 1). В условиях гипергликемии более отчетливым инсули-нотропным действием обладает ГПП-1, который у здоровых людей является одним из сильных стимуляторов секреции ин-
сулина [1, 4, 14]. ГПП-1 непосредственно увеличивает секрецию инсулина, а также стимулирует транскрипцию гена проинсулина и активирует все этапы биосинтеза инсулина. Следует отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы, а также ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, ответственный за внутриклеточный механизм секреции инсулина [1, 7, 16]. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу в-клеток в ответ на глюкозу [8, 19].
Результаты исследований, проведенных на животных моделях, позволяют предполагать, что инкретины оказывают защитное действие на р-клетки, т.к. стимулируют их дифференциацию, пролиферацию, подавляют апоптоз, а также стимулируют неогенез островковых клеток из клеток-предшест-венников [1, 4, 14].
Постпищевой уровень гликемии зависит от многих факторов, в т.ч. от эндогенной продукции глюкозы печенью. Инсулинотропное действие ГПП-1 дополняется другим важным эффектом — воздействием на функцию глюкагонпродуцирующих клеток. Стимуляция секреции инсулина после приема пищи, как и подавление продукции глюкагона, представляет собой глюкозозависимый процесс [1, 4].
Действуя через центральные механизмы (преимущественно латеральные, вентромедиальные и дор-сомедиальные зоны гипоталамуса), ГПП-1 принимает участие в процессах регуляции пищевого поведения [1, 12]. Результаты исследований свидетельствуют, что введение ГПП-1 способствует развитию чувства насыщения, снижению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и снижению массы тела [9, 27].
Связываясь с мозговыми рецепторами, ГПП-1 регулирует опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреати-
■ Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Однако, как только уровень гликемии приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается [1,16]. Таким образом, важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что пептид не может вызывать развитие выраженной гипогликемии.
Рисунок 1. Регуляция обмена глюкозы инкретинами после приема пищи
Инкретины играют ключевую роль в регуляции обмена глюкозы после приема пищи
)
Желудочнокишечный тракт
Всасывание питательных веществ ■/*
I Инкретины
Т Глюкоза Вь|6рос
в крови ф глюкозы
к из печени
7
Поджелудочная С ^Н_Г Глюкогенез
железа ^ 1г*
■' V I Глюконеогенез
| Инсулин ^ -
Глюкагон
I Потребление глюкозы I
I
1
ч
Жировая ткань Липогенез Липолиз
Свободные
жирные
кислоты
Адаптировано из: Ludwig D.S. JAMA. 2002; 287:2414-23
ческую секрецию. В плане такого аспекта терапии СД 2, как
снижение прандиальной экскурсии глюкозы, замедление опорожнения желудка под влиянием ГПП-1 является очень перспективным [1, 14].
Для инкретинов характерен короткий период полужизни (ГПП-1 — 2 минуты, ГИП — 6 минут), т.к. в кровяном русле они быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) — сериновой протеа-зой из группы пролилолигопепти-даз — в NH2-терминальной части [2,
4, 26]. Представителями семейства ДПП-4 являются несколько ферментов: ДПП-4, ДПП-8, ДПП-9, белок активации фибробластов и др. Наиболее широко распространенный фермент этой группы — ДПП-4 представлен пептидазой, связанной с клеточной мембраной клеток, и растворимой формой, циркулирующей в плазме крови. Структура ДПП-4 представлена 766 аминокислотными остатками [26]. Наиболее известным эффектом, оказываемым ДПП-4, является воздействие на процесс деградации гормонов инкретинов: ГПП-1 и ГИП — эндогенные физиологические субстраты фермента, а их концентрация в циркуляции in vivo обусловлена активностью ДПП-4 [1, 4, 21]. При СД 2 нарушенный «инкретиновый эффект» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. «Эффект инкретинов» у пациентов с СД 2 при проведении тестов с изогликемической пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы был значительно снижен или полностью отсутствовал [4, 12].
Физиологические эффекты ГПП-1 включают потенциальное воздействие практически на все известные патофизиологические нарушения, присущие СД 2: дисфункцию р-клеток, сниженный «эффект инкретинов»; гиперсекрецию глюкаго-на, приводящую к избыточному эндогенному образованию глюкозы и гипергликемии (натощак и постпрандиально), ус-
коренному опорожнению желудка, избыточной массе тела [4, 8, 12]. Особый интерес представляет потенциальная возможность ГПП-1 подавлять апоп-тоз р-клеток, стимулировать их неогенез и пролиферацию, что не исключает воздействие на снижение р-клеточ-ной массы при СД 2 [19].
Н МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ИНГИБИТОРОВ ДПП-4
Физиологические эффекты ГПП-1 реализованы при создании нового класса сахароснижающих препаратов — ингибиторов ДПП-4 (глипти-ны), позволяющих в полной мере использовать потенциал ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4, воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1 и ГИП, повышают эндогенные концентрации инкретинов [4, 26]. В отличие от инкретиномиме-тиков, назначаемых парентерально, ингибиторы ДПП-4 применяют внутрь.
Одним из современных ингибиторов ДПП-4 является препарат саксаглиптин [2]. В США и странах Европы препарат зарегистрирован в 2009 г. [28], а в Российской Федерации — в 2010 г. Это мощный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константой ингибирования К=0,6—1,3 нмоль/л, что свидетельствует о его медленной связывающей способности. По данным фармакокинетического исследования, ингибирование ДПП-4 саксаглиптином является двухэтапным процессом, включающим образование обратимого ковалентного комплекса «фермент — ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой [2, 6]. Саксаглиптин обладает высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении фермента в течение 24 часов и назначать данный препарат 1 раз в сутки. После нагрузки глюкозой фармакологический эффект саксаглиптина сопровождается увеличением активных циркулирующих инкретинов (в т.ч. ГПП-1 и ГИП) в 2-3 раза (рис. 2), в результате чего происходит повышение концентраций инсулина, С-пептида, а также снижение уровня глюка-гона [2, 15].
При приеме внутрь саксаглиптин быстро всасывается из ЖКТ независимо от приема пищи, а его биодоступность составляет не менее 75%. При многократном приеме препарата под действием его высоких концентраций отсутствуют признаки накопления и снижения скорости метаболизма препарата в организме. Максимальный уровень в крови саксаглип-тина и его основного метаболита достигается через 2 и 4 ча-
■ Результаты клинических исследований доказали не только эффективность ингибиторов ДПП-4 в лечении СД 2, но и их безопасность.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
са соответственно, при этом практически не наблюдается их связывание с белками крови, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает влияния на распределение препарата [2, 15, 17].
In vitro саксаглиптин метаболизируется до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого в 2 раза ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация происходит с участием системы цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5) в печени [2, 15]. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается на 7-33% [22]. Как саксаглиптин, так и его первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме различных животных и человека in vitro. Выделение саксаг-липтина происходит через ЖКТ и почки.
Саксаглиптин воздействует на секрецию инсулина и глю-кагона путем увеличения концентрации эндогенного ГПП-1, что приводит к снижению уровней глюкозы не только в постпрандиальном периоде, но и натощак и способствует достижению целевых значений HbAlc у больных СД 2 [3, 5, 25].
Н ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯОНГЛИЗЫ (САКСАГЛИПТИНА) У ПАЦИЕНТОВ СД 2
Эффективность и безопасность применения саксаглиптина в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), а также при монотерапии изучена в нескольких клинических исследованиях II/III фаз длительностью от 24 до 102 недель более чем у 4 000 больных СД 2 в возрасте от 18 до 77 лет (исходный уровень HbA1c составил 8-12%). Критериями оценки эффективности препарата являлись динамика уровней HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) по сравнению с исходными значениями и результатами, полученными в группе плацебо, а также процент больных, достигших целевого уровня HbA1c <7,0% [3, 5, 10]. В ходе исследований было установлено, что у пациентов, получавших различные дозы препарата (2,5, 5,0 или 10,0 мг 1 раз в сутки), наиболее оптимальной для лечения больных СД 2 является доза 5 мг [24, 25].
В 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-кон-тролируемых исследованиях у пациентов с СД 2, ранее не получавших фармакотерапию, оценивалась эффективность монотерапии саксаглиптином. При применении препарата в дозе 5 мг/сут в течение 12-24 недель наблюдалось снижение уровня HbA1c на 0,46-0,9%, тогда как в группах плацебо динамика показателя составила 0,26-0,27% по сравнению с исходными данными (p<0,05) (рис. 3). У больных, принимавших саксаглиптин, начиная со 2-й недели наблюдалось статистически более значимое по сравнению с группой плацебо сни-
жение уровня ГПН и в постпрандиальном периоде. Снижение уровня НЬА1с отмечалось уже с 4-й недели приема саксаглип-тина и было более выражено у пациентов с изначально более высоким значением этого показателя [24, 25].
И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПССП
В исследованиях изучалось применение саксаглиптина в комбинации со всеми основными ПССП (метформин, суль-фонилмочевина (СМ), тиазолидиндионы). Данные, полученные в ходе этих работ, свидетельствуют, что комбинированная терапия этими лекарственными средствами более эффективна, чем монотерапия каждым из них [3, 6, 11, 23].
Эффективность комбинированной терапии саксаглипти-ном и метформином оценивалась в двух клинических иссле-
пию до начала исследования, а также на фоне ранее назначенной терапии метформином. В первом исследовании пациентам, ранее не получавшим фармакотерапию, была назначена стартовая терапия двумя препаратами. В результате снижение уровня НЬА1с на фоне комбинированного применения саксаглиптина и метформина составило в среднем 2,5% по сравнению с исходными значениями (рис. 4). В группе комбинированной терапии степень снижения уровня НЬА1с зависела от его исходных значений и была выражена у пациентов, имевших наиболее высокие значения показателей до начала исследования. Уровни ГПН и ППГ у пациентов в группе комбинированной терапии также снизились больше, чем в группах монотерапии саксаглиптином или метформином [13]. Доля пациентов, достигших целевого значения НЬА1с, была достоверно выше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии метформином.
Во второй работе участвовали пациенты СД 2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне рекомендованной им ранее монотерапии метформином. У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформи-
дованиях у пациентов с СД 2, не получавших фармакотера-
Рисунок 2. Механизм действия саксаглиптина
САКСАГЛИПТИН
Поступление пищи
Желудочно-
кишечный
тракт
р-клетки Р
Действие ГПП-1 и ГИП на р-клетки:
1 Секреция инсулина
Ингибирование
Инкретины
J
J ДЛГм
Ингибирование
Л
ЙГ
J J "j
j J
Поджелудочная
железа
Действие ГПП-1 на а-клетки:
J * ДПП-4
I Секреция глюкагона
САКСАГЛИПТИН
а-клетки
И медицинский
СОВЄТ №7-і 2011
ном, к концу исследования отмечалось снижение уровней НЬА1с в среднем на 0,7%, ГПН — на 1,2 ммоль/л, а ППГ — на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями показателей. Эти изменения были достоверно более значимы по сравнению с результатами, полученными в группе монотерапии метформином. Сочетание саксаглиптина с метформином сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными показателями [6].
Результаты, полученные в ходе долгосрочного наблюдения по оценке эффективности комбинированной терапии саксаглиптином и метформином на протяжении 102 недель лечения, позволяют сделать вывод, что такое сочетание препаратов обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль против монотерапии метфор-мином [5].
Рисунок 3. Монотерапия саксаглиптином: динамика НЬА1с
И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНОЙ И ТИАЗОЛИДИНДИОНАМИ
Применение саксаглиптина в качестве второго ПССП сопровождалось достоверно более выраженным снижением показателей углеводного обмена (уровней НЬА1с, ГПН и ППГ) по сравнению с исходными данными, чем на фоне монотерапии как СМ, так и тиазолидиндионами (р<0,001) [3, 11, 23].
На фоне комбинированной терапии саксаглиптином и глибенкламидом снижение уровня НЬА1с составило в среднем 0,6%, тогда как в группе пациентов, получавших монотерапию субмаксимальными и максимальными дозами глибен-кламида, отмечалось увеличение НЬА1с на 0,1% [23]. У пациентов, получавших 5 мг саксаглиптина в комбинации с ТЗД, снижение уровня НЬА1с по сравнению с исходным составило 0,9%.
Процент пациентов, достигших уровня НЬА1с<7%, после 24 недель лечения был достоверно выше в группе, получавшей саксаглиптин, по сравнению с группами монотерапии
глибенкламидом или ТЗД и составил 22,8% в группе саксаг-липтин + глибенкламид (против 9,1% на монотерапии гли-бенкламидом) и 41,8% в группе саксаглиптин+ТЗД (против 25,6% на монотерапии ТЗД) [11].
Н БЕЗОПАСНОСТЬ САКСАГЛИПТИНА
Результаты клинических исследований доказали не только эффективность саксаглиптина в лечении СД 2, но и безопасность препарата. При использовании саксаглиптина в течение 2 недель в дозе, которая в 80 раз превышает терапевтическую (400 мг/сут), не отмечалось неблагоприятных побочных эффектов или клинически значимых патологических изменений со стороны лабораторных показателей [2, 15].
Важным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. У пациентов, получавших сак-саглиптин, частота возникновения побочных эффектов была сопоставима с результатами, полученными в группе плацебо [24, 25]. При применении саксаглиптина в комбинации с мет-формином, глибенкламидом и тиазолидиндионами частота возникновения неблагоприятных побочных эффектов была сопоставима с данными, полученными в группах монотерапии этими препаратами [3, 6, 11, 23]. Среди наиболее частых неблагоприятных побочных эффектов отмечалась головная боль, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, урологические инфекции и ринофарингит.
Для саксаглиптина, как и для других ингибиторов ДПП-4, характерен очень низкий риск развития гипогликемий [26]. При приеме саксаглиптина пациентами, принимавшими метформин, частота подтвержденных лабораторными данными гипогликемий (глюкоза <2,8 ммоль/л) составила 0,5% в группе комбинированной терапии и 0,6% в группе монотерапии метформином [5, 6]. При комбинации саксаглиптина с глибенкламидом увеличивается частота развития гипогли-кемических состояний. Необходимо помнить, что при назначении саксаглиптина в комбинации с СМ может потребо-
Рисунок 4. Стартовая комбинированная терапия с метформином: динамика НЬА1с
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
SAXA 5 мг + МЕТ
Плацебо + МЕТ
-1,99
-2,49*
№ап ^ е^ А1, 2008.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ
ваться снижение ранее рекомендованной дозы препаратов данной группы [3, 23]. При комбинированном применении саксаглиптина с тиазолидиндионами наблюдается низкая частота возникновения эпизодов гипогликемии (2,7% в группе саксаглиптина 5 мг), сопоставимая с монотерапией тиа-золидиндионами (3,8%), однако ни один случай гипогликемии не был подтвержден результатами лабораторных данных [11].
Безусловным преимуществом использования саксаглип-тина в качестве ПССП является его нейтральное влияние на массу тела, что выгодно отличает данный препарат от СМ и тиазоли-диндионов [7]. Негативное влияние последних не только затрудняет достижение целевых значений гликемии, но и приводит к ухудшению гликемического контроля заболевания.
При оценке профиля безопасности новых лекарственных средств у пациентов с СД 2 следует учитывать потенциальный сердечно-сосудистый риск. Так, R.Wolf и соавт. выполнили метаанализ 8 клинических исследований, охватывающий данные 4 607 пациентов с СД 2, из них 3 356 принимали саксаглиптин и 1 251 — плацебо или препарат сравнения [29]. Помимо диабета, у 81% пациентов был хотя бы один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В целом при анализе данных 3 758 человеко-лет наблюдения в группе саксаглиптина и 1 293 человеко-лет в группе сравнения не было получено информации, позволяющей предположить, что саксаглиптин может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП. Крайне важна безопасность применения саксаг-липтина у пациентов с СД 2 в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. наличие СД 2 является независимым фактором риска их развития. В связи с этим большой интерес представляют результаты, которые будут получены в ходе начавшегося недавно многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-кон-тролируемого исследования SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with
ЛИТЕРАТУРА
1. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects. // Horm Metab Res. 2004; 36 (11—12): 842—5.
2. Boulton D., Tang A., Patel C., et al. Pharmacokinetics of dipeptidyl pepetidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment [abstract no. P357] // 11th European Congress of Endocrinology; 2009 Apr 25-29; Istanbul.
3. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A., et al. Saxagliptin added to a submaxi-mal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl-urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial // Int J Clin Pract 2009 Jul 15; 63 (9): 1395-406.
4. D’Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286: E882-E90.
Diabetes Mellitus Trial, продолжительность — 5 лет), целью которого является оценка влияния саксаглиптина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с
СД 2.
Саксаглиптин, как свидетельствуют результаты клинических исследований, обладает следующими преимуществами, позволяющими широко использовать этот препарат в клинической практике:
■ безопасностью и хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП;
■ низким риском гипогликемий, обусловленным глюкозозависимым механизмом действия препарата;
■ нейтральностью в отношении массы тела пациентов;
■ низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Рекомендуемая доза саксаглип-тина составляет 5 мг/сут однократно независимо от приема пищи. При лечении пациентов СД 2 препарат можно применять как в виде монотерапии, стартовой комбинированной терапии с метформином, так и в комбинации с метформи-ном, тиазолидиндионами и препаратами СМ. Применение саксаглиптина не требует коррекции дозы в зависимости от пола и возраста [17], а также наличия таких сопутствующих заболеваний, как легкая почечная недостаточность [20] и печеночная недостаточность независимо от степени ее тяжести [22]. При средней и тяжелой степени почечной недостаточности саксаглиптин рекомендуется применять в дозе 2,5 мг [20]. Следует отметить, что при применении саксаглипти-на крайне низка вероятность его взаимодействия с другими лекарственными препаратами [2].
Фармакотерапия СД 2 по-прежнему остается одной из основных проблем диабетологии. Все еще необходимы значительные усилия для повышения эффективности гликемичес-кого контроля у пациентов с СД 2. Результаты применения саксаглиптина в клинических исследованиях позволяют сделать вывод об эффективности препарата в отношении улучшения всех показателей гликемического контроля как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП.
5. DeFronzo R. Once-Daily Saxagliptin added to metformin provides sustained glycemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with type 2 diabetes // Poster presentation, 69 th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2009 Jun 5—9; New Orleans (LA).
6. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J., et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on metformin alone // Diabetes Care 2009; 32 (9): 1649-55.
7. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003; 26: 2929-40.
8. Drucker D.J. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon-like peptides // Gastroenterology 2002; 122: 531-44.
9. Flint A., Raben A., Astrup A. et al. Glucagon-like peptide 1promotes satiety and suppresses energy intake in human // J Clin Invest 1998; 101: 515-20.
■ Применение ингибитора ДПП-4 позволяет безопасно и долгосрочно контролировать уровень гликемии.
И медицинский
СОВЄТ №7-i 2011
10. Goke B., et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial // Int J Clin Pract. 2010; 64: 1619-31.
11. Hollander P., Allen E., Li J., Chen R. Saxagliptin added to a thiazo-lidinedione improves glycemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008; 51 (suppl 1.): S342.
12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E 199-E 206.
13. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial // Diabetes Obes Metab 2009; 11 (6): 611-22.
14. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocrine Reviews 1999; 20(6): 876-913.
15. Kim Y.B., Kopcho L.M., Kirby M.S., et al. Mechanism of Gly-Pro-pNA cleavage catalyzed by dipeptidyl peptidase-IV and its inhibition by saxagliptin (BMS-477118) // Arch Biochem Biophys. 2006; 445:
9-18.
16. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A. Glucagon-like peptide 1 (7— 36): a physiological incretin in man // Lancet 1987; 2: 1300-4.
17. Maheux P. et al. Efficacy and Safety of Saxagliptin 5 mg Once-Daily Therapy in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1): S302.
18. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J Clin Endocrinol 1965; 25: 1317-24.
19. Nauck M.A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes // Horm Metab Res. 2004; 36: 852-8.
20. Nowicki M., et al. Saxagliptin improves glycemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment compared with placebo // Poster presented at the 70th ADA Scientific Sessions, June 25—29, 2010, Orlando, USA.
21. Nauck M.A., Baller B., Meier J.J. Gastric inhibitory polypeptide and gluk-agon-like peptide in the pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes. 2004; 53(3): 190-6.
22. Patel C., Castaneda L., Frevert U., et al. Single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects [abstract no. 537-P] // Diabetes 2008; 57 Suppl. 1: A160.
23. Ravichandran S., Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A.M., Chen R. Saxagliptin added to a sub-maximal-dose sulfonylurea is safe and more efficacious than up-titrating a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008; 51(suppl 1.): S342.
24. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab 2008; 10 (5): 376-86.
25. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C.A., Klein E., et al. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycaemic control in drug-naive patients with type 2 diabetes [abstract] // Diabetes. 2008; 57(suppl 1.): A154.
26. Rosenblum J.S., Kozarich J.W. (2003). Prolyl peptidases: a serine protease subfamily with high potential for drug discovery // Curr Opin Chem Biol 7: 496-504.
27. Tang-Christensen M., Larsen P.J., Goke R., et al. Central administtration of GLP-1-(7—36) amide inhibits food and water intake in rats. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 1996; 271: R 848-R 56.
28. Traynor K., FDA approves saxagliptin for type 2 diabetes. // Am J Health Syst Pharm, 2009; 66: 1513.
29. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F., et al. Evaluation of CV risk in the saxagliptin clinical trials. // Diabetes 2009; 59 (Suppl. 1): 8-LB.
УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!
Доводим до Вашего сведения, что с 18 по 20 октября 2011 года в гостиничном комплексе «Космос» по адресу: г. Москва, проспект Мира, д. 150 состоится X РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ»
ОРГАНИЗАТОРЫ КОНГРЕССА:
■ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
■ МОСКОВСКИЙ НИИ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ
■ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ
■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ДЕТСКИХ ХИРУРГОВ
■ СОЮЗ ДЕТСКИХ АЛЛЕРГОЛОГОВ ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР
МЕДИЦИНЫ КАТАСТРОФ «ЗАЩИТА»
ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ РАМН
■ НИИ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ РОНЦ им. Н.Н. БЛОХИНА
■ НИИ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ
■ НИ ДЕТСКИЙ ОРТОПЕДИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Г.И. ТУРНЕРА
ТВОРЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ДЕТСКИХ НЕФРОЛОГОВ
■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЛОР-ПЕДИАТРОВ
ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ
■ АССОЦИАЦИЯ ЗАСЛУЖЕННЫХ ВРАЧЕЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
МЕДИНФОСЕРВИС ООО «СТО Груп»
ВКЛЮЧЕННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ.
САТЕЛИТНЫЕ КОНГРЕССЫ:
КОНГРЕСС ДЕТСКИХ ВРАЧЕЙ СОЮЗНОГО ГОСУДАРСТВА IX РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ
■ V РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ
ВСЕРОССИЙСКИЕ КОНФЕРЕНЦИИ:
■ IX НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Актуальные проблемы хирургии детского возраста»
■ III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Генетическое здоровье детей и современные возможности диагностики и лечения наследственных заболеваний детского возраста»
■ IV НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ по нервномышечным болезням у детей «Метаболические миопатии»
II ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы»
III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Отдаленные медикобиологические последствия влияния радиации на детский организм»
VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ЛОР-патология в практике врача-педиатра»
VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Стоматологическое здоровье ребенка»
ШКОЛЫ:
■ ШКОЛА-СЕМИНАР по детской нутрициологии
■ ШКОЛА по детской гастроэнтерологии им. А.В. Мазурина.
■ РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «Диагностика и лечение детей
с расстройствами мочеиспускания» (Russian Symposium Diagnostics and treatment of children's incontinence)», www.radh.ru
■ ПОСТЕРНАЯ СЕССИЯ молодых ученых в области педиатрии, детской хирургии и стоматологии
■ X ВСЕРОССИЙСКАЯ ВЫСТАВКА «Современные диагностические, лекарственные и нутрициологичес-кие технологии в педиатрии и детской хирургии»
Вход для всех желающих свободный. Информация о Конгрессе, регистрация и прием тезисов осуществляется на сайте Конгресса www.congress2011.pedklin.ru Адрес оргкомитета: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии. Оргкомитет Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии».Контактные телефоны: тел./факс: (495) 484-58-02 (секретариат, Калашникова Татьяна Викторовна), (495) 487-05-69 (зам. директора института, профессор Османов Исмаил Магомедович),
(495) 488-30-00 (зам. директора института, ответственный секретарь, профессор Длин Владимир Викторович). E-mail: [email protected]
зз
эндокринология
