Научная статья на тему 'Высокоселективный ингибитор ДПП-4 - саксаглиптин - серьезный прорыв в терапии сахарного диабета 2 типа'

Высокоселективный ингибитор ДПП-4 - саксаглиптин - серьезный прорыв в терапии сахарного диабета 2 типа Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
186
26
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА / САХАРОСНИЖАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ / ИНКРЕТИНЫ / САКСАГЛИПТИН / ОНГЛИЗА / 2 TYPE DIABETES / SUGAR REDUCING DRUGS / INCRETINS / SAXAGLYPTINE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Мкртумян А. М., Е В. Бирюкова Е. В.

В течение долгого времени преимущественную роль в регуляции секреции инсулина ƒ-клетками поджелудочной железы отводили уровню гликемии. Однако в результате всестороннего изучения регуляции гомеостаза глюкозы в организме стало известно, что существуют и другие важные механизмы поддержания нормогликемии в крови [1, 19]. Открыв в 1902 г. секретин, Старлинг предположил, что сигналы, возникающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после поступления пищевых нутриентов, активно влияют на эндокринный ответ поджелудочной железы [18]. В 1930 г. Лаббар ввел термин «инкретин» (англ. intestinе, secretion, insulin), обозначив им гормональную активность кишечника, повышающую эндокринную секрецию поджелудочной железы [7, 8].

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

HIGHLY SELECTIVE DPP-4 INHIBITOR (SAXAGLYPTINE) AS A SERIOUS BREAKTHROUGH IN TREATMENT FOR TYPE TWO DIABETES

The level of glycemia has been considered of primary importance in regulation of insulin secretion by pancreatic beta cells for a long time. However, comprehensive study of glucose homeostatic regulation made it clear that there were other important mechanisms maintaining normal blood glucose levels [1, 19]. After discovery of secretin in 1902 Starling supposed that signals arising in the gastrointestinal tract (GIT) following arrival of food nutrients produce an active impact on the endocrine response of the pancreas [18]. In 1930 Labbar introduced the term INCRETINE (intestine, secretion, insulin) denoting hormonal intestinal activity that improves the endocrine secretion of the pancreas [7, 8].

Текст научной работы на тему «Высокоселективный ингибитор ДПП-4 - саксаглиптин - серьезный прорыв в терапии сахарного диабета 2 типа»

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

А.М.МКРТУМЯН, д.м.н., профессор, Е.В.БИРЮКОВА, МГМСУ, Москва

Высокоселективный ингибитор ДПП-4 - саксаглиптин -

СЕРЬЕЗНЫЙ ПРОРЫВ В ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

В течение долгого времени преимущественную роль в регуляции секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы отводили уровню гликемии. Однако в результате всестороннего изучения регуляции гомеостаза глюкозы в организме стало известно, что существуют и другие важные механизмы поддержания нормогликемии в крови [1, 19]. Открыв в 1902 г. секретин, Старлинг предположил, что сигналы, возникающие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) после поступления пищевых нутриентов, активно влияют на эндокринный ответ поджелудочной железы [18]. В 1930 г. Лаббар ввел термин «инкретин» (англ. intestinе, secretion, insulin), обозначив им гормональную активность кишечника, повышающую эндокринную секрецию поджелудочной железы [7, 8].

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сахароснижающие препараты, инкретины, саксаглиптин, Онглиза

И ЧТО ТАКОЕ «ИНКРЕТИНОВЫЙ ЭФФЕКТ»?

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНКРЕТИНОВ

В 1964 г. в ходе эксперимента впервые было продемонстрировано, что при идентичном повышении гликемии ответ со стороны секреции инсулина более выражен после перо-рального применения глюкозы по сравнению с внутривенной инфузией [18]. «Инкретиновым эффектом», свидетельствующим о большой значимости энтероинсулярной оси в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы, обусловлена разница в инсулинсекреторном ответе на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой [1, 16]. Ин-кретины относятся к семейству гормонов ЖКТ, стимулирующих секрецию инсулина в ответ на прием пищи. Примерно 60-70 % постпранди-альной секреции инсулина обусловлено эффектом инкретинов, который значительно снижен у больных с СД 2 и НТГ [1, 12, 14].

Из всех инкретинов ученые больше всего внимания уделяют глюка-гоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) и глюкозозависимому инсулинотроп-ному полипептиду (ГИП). ГПП-1 сек-ретируется L-клетками, ГИП — К-клетками кишечника [4, 7, 12]. Инкретины высвобождаются в системную циркуляцию из клеток кишечника в течение всего дня, однако их концентрации значительно увеличиваются в ответ на прием пищи и стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина р-клетками (рис. 1). В условиях гипергликемии более отчетливым инсули-нотропным действием обладает ГПП-1, который у здоровых людей является одним из сильных стимуляторов секреции ин-

сулина [1, 4, 14]. ГПП-1 непосредственно увеличивает секрецию инсулина, а также стимулирует транскрипцию гена проинсулина и активирует все этапы биосинтеза инсулина. Следует отметить, что ГПП-1 активирует ген глюкокиназы, а также ген, кодирующий транспортер глюкозы GLUT 2, ответственный за внутриклеточный механизм секреции инсулина [1, 7, 16]. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу в-клеток в ответ на глюкозу [8, 19].

Результаты исследований, проведенных на животных моделях, позволяют предполагать, что инкретины оказывают защитное действие на р-клетки, т.к. стимулируют их дифференциацию, пролиферацию, подавляют апоптоз, а также стимулируют неогенез островковых клеток из клеток-предшест-венников [1, 4, 14].

Постпищевой уровень гликемии зависит от многих факторов, в т.ч. от эндогенной продукции глюкозы печенью. Инсулинотропное действие ГПП-1 дополняется другим важным эффектом — воздействием на функцию глюкагонпродуцирующих клеток. Стимуляция секреции инсулина после приема пищи, как и подавление продукции глюкагона, представляет собой глюкозозависимый процесс [1, 4].

Действуя через центральные механизмы (преимущественно латеральные, вентромедиальные и дор-сомедиальные зоны гипоталамуса), ГПП-1 принимает участие в процессах регуляции пищевого поведения [1, 12]. Результаты исследований свидетельствуют, что введение ГПП-1 способствует развитию чувства насыщения, снижению аппетита, уменьшению количества потребляемой пищи и снижению массы тела [9, 27].

Связываясь с мозговыми рецепторами, ГПП-1 регулирует опорожнение желудка, снижает желудочную (стимулированную пентагастрином и пищевыми стимулами) и панкреати-

■ Инфузия ГПП-1 вызывает снижение концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак. Однако, как только уровень гликемии приближается к нормальным значениям, влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается [1,16]. Таким образом, важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что пептид не может вызывать развитие выраженной гипогликемии.

Рисунок 1. Регуляция обмена глюкозы инкретинами после приема пищи

Инкретины играют ключевую роль в регуляции обмена глюкозы после приема пищи

)

Желудочнокишечный тракт

Всасывание питательных веществ ■/*

I Инкретины

Т Глюкоза Вь|6рос

в крови ф глюкозы

к из печени

7

Поджелудочная С ^Н_Г Глюкогенез

железа ^ 1г*

■' V I Глюконеогенез

| Инсулин ^ -

Глюкагон

I Потребление глюкозы I

I

1

ч

Жировая ткань Липогенез Липолиз

Свободные

жирные

кислоты

Адаптировано из: Ludwig D.S. JAMA. 2002; 287:2414-23

ческую секрецию. В плане такого аспекта терапии СД 2, как

снижение прандиальной экскурсии глюкозы, замедление опорожнения желудка под влиянием ГПП-1 является очень перспективным [1, 14].

Для инкретинов характерен короткий период полужизни (ГПП-1 — 2 минуты, ГИП — 6 минут), т.к. в кровяном русле они быстро инактивируются ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) — сериновой протеа-зой из группы пролилолигопепти-даз — в NH2-терминальной части [2,

4, 26]. Представителями семейства ДПП-4 являются несколько ферментов: ДПП-4, ДПП-8, ДПП-9, белок активации фибробластов и др. Наиболее широко распространенный фермент этой группы — ДПП-4 представлен пептидазой, связанной с клеточной мембраной клеток, и растворимой формой, циркулирующей в плазме крови. Структура ДПП-4 представлена 766 аминокислотными остатками [26]. Наиболее известным эффектом, оказываемым ДПП-4, является воздействие на процесс деградации гормонов инкретинов: ГПП-1 и ГИП — эндогенные физиологические субстраты фермента, а их концентрация в циркуляции in vivo обусловлена активностью ДПП-4 [1, 4, 21]. При СД 2 нарушенный «инкретиновый эффект» является одним из патофизиологических механизмов, приводящих к неадекватной секреции инсулина. «Эффект инкретинов» у пациентов с СД 2 при проведении тестов с изогликемической пероральной и внутривенной нагрузкой глюкозы был значительно снижен или полностью отсутствовал [4, 12].

Физиологические эффекты ГПП-1 включают потенциальное воздействие практически на все известные патофизиологические нарушения, присущие СД 2: дисфункцию р-клеток, сниженный «эффект инкретинов»; гиперсекрецию глюкаго-на, приводящую к избыточному эндогенному образованию глюкозы и гипергликемии (натощак и постпрандиально), ус-

коренному опорожнению желудка, избыточной массе тела [4, 8, 12]. Особый интерес представляет потенциальная возможность ГПП-1 подавлять апоп-тоз р-клеток, стимулировать их неогенез и пролиферацию, что не исключает воздействие на снижение р-клеточ-ной массы при СД 2 [19].

Н МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ ИНГИБИТОРОВ ДПП-4

Физиологические эффекты ГПП-1 реализованы при создании нового класса сахароснижающих препаратов — ингибиторов ДПП-4 (глипти-ны), позволяющих в полной мере использовать потенциал ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4, воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1 и ГИП, повышают эндогенные концентрации инкретинов [4, 26]. В отличие от инкретиномиме-тиков, назначаемых парентерально, ингибиторы ДПП-4 применяют внутрь.

Одним из современных ингибиторов ДПП-4 является препарат саксаглиптин [2]. В США и странах Европы препарат зарегистрирован в 2009 г. [28], а в Российской Федерации — в 2010 г. Это мощный обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константой ингибирования К=0,6—1,3 нмоль/л, что свидетельствует о его медленной связывающей способности. По данным фармакокинетического исследования, ингибирование ДПП-4 саксаглиптином является двухэтапным процессом, включающим образование обратимого ковалентного комплекса «фермент — ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой [2, 6]. Саксаглиптин обладает высокой селективностью и сродством к ДПП-4, что позволяет ему сохранять ингибирующее действие в отношении фермента в течение 24 часов и назначать данный препарат 1 раз в сутки. После нагрузки глюкозой фармакологический эффект саксаглиптина сопровождается увеличением активных циркулирующих инкретинов (в т.ч. ГПП-1 и ГИП) в 2-3 раза (рис. 2), в результате чего происходит повышение концентраций инсулина, С-пептида, а также снижение уровня глюка-гона [2, 15].

При приеме внутрь саксаглиптин быстро всасывается из ЖКТ независимо от приема пищи, а его биодоступность составляет не менее 75%. При многократном приеме препарата под действием его высоких концентраций отсутствуют признаки накопления и снижения скорости метаболизма препарата в организме. Максимальный уровень в крови саксаглип-тина и его основного метаболита достигается через 2 и 4 ча-

■ Результаты клинических исследований доказали не только эффективность ингибиторов ДПП-4 в лечении СД 2, но и их безопасность.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

са соответственно, при этом практически не наблюдается их связывание с белками крови, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает влияния на распределение препарата [2, 15, 17].

In vitro саксаглиптин метаболизируется до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого в 2 раза ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация происходит с участием системы цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5) в печени [2, 15]. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается на 7-33% [22]. Как саксаглиптин, так и его первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме различных животных и человека in vitro. Выделение саксаг-липтина происходит через ЖКТ и почки.

Саксаглиптин воздействует на секрецию инсулина и глю-кагона путем увеличения концентрации эндогенного ГПП-1, что приводит к снижению уровней глюкозы не только в постпрандиальном периоде, но и натощак и способствует достижению целевых значений HbAlc у больных СД 2 [3, 5, 25].

Н ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯОНГЛИЗЫ (САКСАГЛИПТИНА) У ПАЦИЕНТОВ СД 2

Эффективность и безопасность применения саксаглиптина в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), а также при монотерапии изучена в нескольких клинических исследованиях II/III фаз длительностью от 24 до 102 недель более чем у 4 000 больных СД 2 в возрасте от 18 до 77 лет (исходный уровень HbA1c составил 8-12%). Критериями оценки эффективности препарата являлись динамика уровней HbA1c, глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной гликемии (ППГ) по сравнению с исходными значениями и результатами, полученными в группе плацебо, а также процент больных, достигших целевого уровня HbA1c <7,0% [3, 5, 10]. В ходе исследований было установлено, что у пациентов, получавших различные дозы препарата (2,5, 5,0 или 10,0 мг 1 раз в сутки), наиболее оптимальной для лечения больных СД 2 является доза 5 мг [24, 25].

В 3 рандомизированных двойных слепых плацебо-кон-тролируемых исследованиях у пациентов с СД 2, ранее не получавших фармакотерапию, оценивалась эффективность монотерапии саксаглиптином. При применении препарата в дозе 5 мг/сут в течение 12-24 недель наблюдалось снижение уровня HbA1c на 0,46-0,9%, тогда как в группах плацебо динамика показателя составила 0,26-0,27% по сравнению с исходными данными (p<0,05) (рис. 3). У больных, принимавших саксаглиптин, начиная со 2-й недели наблюдалось статистически более значимое по сравнению с группой плацебо сни-

жение уровня ГПН и в постпрандиальном периоде. Снижение уровня НЬА1с отмечалось уже с 4-й недели приема саксаглип-тина и было более выражено у пациентов с изначально более высоким значением этого показателя [24, 25].

И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ПССП

В исследованиях изучалось применение саксаглиптина в комбинации со всеми основными ПССП (метформин, суль-фонилмочевина (СМ), тиазолидиндионы). Данные, полученные в ходе этих работ, свидетельствуют, что комбинированная терапия этими лекарственными средствами более эффективна, чем монотерапия каждым из них [3, 6, 11, 23].

Эффективность комбинированной терапии саксаглипти-ном и метформином оценивалась в двух клинических иссле-

пию до начала исследования, а также на фоне ранее назначенной терапии метформином. В первом исследовании пациентам, ранее не получавшим фармакотерапию, была назначена стартовая терапия двумя препаратами. В результате снижение уровня НЬА1с на фоне комбинированного применения саксаглиптина и метформина составило в среднем 2,5% по сравнению с исходными значениями (рис. 4). В группе комбинированной терапии степень снижения уровня НЬА1с зависела от его исходных значений и была выражена у пациентов, имевших наиболее высокие значения показателей до начала исследования. Уровни ГПН и ППГ у пациентов в группе комбинированной терапии также снизились больше, чем в группах монотерапии саксаглиптином или метформином [13]. Доля пациентов, достигших целевого значения НЬА1с, была достоверно выше в группе комбинированной терапии, чем в группе монотерапии метформином.

Во второй работе участвовали пациенты СД 2 с неадекватным гликемическим контролем на фоне рекомендованной им ранее монотерапии метформином. У всех пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформи-

дованиях у пациентов с СД 2, не получавших фармакотера-

Рисунок 2. Механизм действия саксаглиптина

САКСАГЛИПТИН

Поступление пищи

Желудочно-

кишечный

тракт

р-клетки Р

Действие ГПП-1 и ГИП на р-клетки:

1 Секреция инсулина

Ингибирование

Инкретины

J

J ДЛГм

Ингибирование

Л

ЙГ

J J "j

j J

Поджелудочная

железа

Действие ГПП-1 на а-клетки:

J * ДПП-4

I Секреция глюкагона

САКСАГЛИПТИН

а-клетки

И медицинский

СОВЄТ №7-і 2011

ном, к концу исследования отмечалось снижение уровней НЬА1с в среднем на 0,7%, ГПН — на 1,2 ммоль/л, а ППГ — на 3,2 ммоль/л по сравнению с исходными значениями показателей. Эти изменения были достоверно более значимы по сравнению с результатами, полученными в группе монотерапии метформином. Сочетание саксаглиптина с метформином сопровождалось снижением постпрандиальной секреции глюкагона и увеличением постпрандиальной секреции инсулина по сравнению с исходными показателями [6].

Результаты, полученные в ходе долгосрочного наблюдения по оценке эффективности комбинированной терапии саксаглиптином и метформином на протяжении 102 недель лечения, позволяют сделать вывод, что такое сочетание препаратов обеспечивает более длительный, клинически значимый гликемический контроль против монотерапии метфор-мином [5].

Рисунок 3. Монотерапия саксаглиптином: динамика НЬА1с

И КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ С СУЛЬФОНИЛМОЧЕВИНОЙ И ТИАЗОЛИДИНДИОНАМИ

Применение саксаглиптина в качестве второго ПССП сопровождалось достоверно более выраженным снижением показателей углеводного обмена (уровней НЬА1с, ГПН и ППГ) по сравнению с исходными данными, чем на фоне монотерапии как СМ, так и тиазолидиндионами (р<0,001) [3, 11, 23].

На фоне комбинированной терапии саксаглиптином и глибенкламидом снижение уровня НЬА1с составило в среднем 0,6%, тогда как в группе пациентов, получавших монотерапию субмаксимальными и максимальными дозами глибен-кламида, отмечалось увеличение НЬА1с на 0,1% [23]. У пациентов, получавших 5 мг саксаглиптина в комбинации с ТЗД, снижение уровня НЬА1с по сравнению с исходным составило 0,9%.

Процент пациентов, достигших уровня НЬА1с<7%, после 24 недель лечения был достоверно выше в группе, получавшей саксаглиптин, по сравнению с группами монотерапии

глибенкламидом или ТЗД и составил 22,8% в группе саксаг-липтин + глибенкламид (против 9,1% на монотерапии гли-бенкламидом) и 41,8% в группе саксаглиптин+ТЗД (против 25,6% на монотерапии ТЗД) [11].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Н БЕЗОПАСНОСТЬ САКСАГЛИПТИНА

Результаты клинических исследований доказали не только эффективность саксаглиптина в лечении СД 2, но и безопасность препарата. При использовании саксаглиптина в течение 2 недель в дозе, которая в 80 раз превышает терапевтическую (400 мг/сут), не отмечалось неблагоприятных побочных эффектов или клинически значимых патологических изменений со стороны лабораторных показателей [2, 15].

Важным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. У пациентов, получавших сак-саглиптин, частота возникновения побочных эффектов была сопоставима с результатами, полученными в группе плацебо [24, 25]. При применении саксаглиптина в комбинации с мет-формином, глибенкламидом и тиазолидиндионами частота возникновения неблагоприятных побочных эффектов была сопоставима с данными, полученными в группах монотерапии этими препаратами [3, 6, 11, 23]. Среди наиболее частых неблагоприятных побочных эффектов отмечалась головная боль, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, урологические инфекции и ринофарингит.

Для саксаглиптина, как и для других ингибиторов ДПП-4, характерен очень низкий риск развития гипогликемий [26]. При приеме саксаглиптина пациентами, принимавшими метформин, частота подтвержденных лабораторными данными гипогликемий (глюкоза <2,8 ммоль/л) составила 0,5% в группе комбинированной терапии и 0,6% в группе монотерапии метформином [5, 6]. При комбинации саксаглиптина с глибенкламидом увеличивается частота развития гипогли-кемических состояний. Необходимо помнить, что при назначении саксаглиптина в комбинации с СМ может потребо-

Рисунок 4. Стартовая комбинированная терапия с метформином: динамика НЬА1с

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

SAXA 5 мг + МЕТ

Плацебо + МЕТ

-1,99

-2,49*

№ап ^ е^ А1, 2008.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

ваться снижение ранее рекомендованной дозы препаратов данной группы [3, 23]. При комбинированном применении саксаглиптина с тиазолидиндионами наблюдается низкая частота возникновения эпизодов гипогликемии (2,7% в группе саксаглиптина 5 мг), сопоставимая с монотерапией тиа-золидиндионами (3,8%), однако ни один случай гипогликемии не был подтвержден результатами лабораторных данных [11].

Безусловным преимуществом использования саксаглип-тина в качестве ПССП является его нейтральное влияние на массу тела, что выгодно отличает данный препарат от СМ и тиазоли-диндионов [7]. Негативное влияние последних не только затрудняет достижение целевых значений гликемии, но и приводит к ухудшению гликемического контроля заболевания.

При оценке профиля безопасности новых лекарственных средств у пациентов с СД 2 следует учитывать потенциальный сердечно-сосудистый риск. Так, R.Wolf и соавт. выполнили метаанализ 8 клинических исследований, охватывающий данные 4 607 пациентов с СД 2, из них 3 356 принимали саксаглиптин и 1 251 — плацебо или препарат сравнения [29]. Помимо диабета, у 81% пациентов был хотя бы один независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В целом при анализе данных 3 758 человеко-лет наблюдения в группе саксаглиптина и 1 293 человеко-лет в группе сравнения не было получено информации, позволяющей предположить, что саксаглиптин может повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений при применении как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП. Крайне важна безопасность применения саксаг-липтина у пациентов с СД 2 в отношении риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, т.к. наличие СД 2 является независимым фактором риска их развития. В связи с этим большой интерес представляют результаты, которые будут получены в ходе начавшегося недавно многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-кон-тролируемого исследования SAVOR-TIMI 53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with

ЛИТЕРАТУРА

1. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects. // Horm Metab Res. 2004; 36 (11—12): 842—5.

2. Boulton D., Tang A., Patel C., et al. Pharmacokinetics of dipeptidyl pepetidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment [abstract no. P357] // 11th European Congress of Endocrinology; 2009 Apr 25-29; Istanbul.

3. Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A., et al. Saxagliptin added to a submaxi-mal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonyl-urea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial // Int J Clin Pract 2009 Jul 15; 63 (9): 1395-406.

4. D’Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 286: E882-E90.

Diabetes Mellitus Trial, продолжительность — 5 лет), целью которого является оценка влияния саксаглиптина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с

СД 2.

Саксаглиптин, как свидетельствуют результаты клинических исследований, обладает следующими преимуществами, позволяющими широко использовать этот препарат в клинической практике:

■ безопасностью и хорошей переносимостью как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП;

■ низким риском гипогликемий, обусловленным глюкозозависимым механизмом действия препарата;

■ нейтральностью в отношении массы тела пациентов;

■ низким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Рекомендуемая доза саксаглип-тина составляет 5 мг/сут однократно независимо от приема пищи. При лечении пациентов СД 2 препарат можно применять как в виде монотерапии, стартовой комбинированной терапии с метформином, так и в комбинации с метформи-ном, тиазолидиндионами и препаратами СМ. Применение саксаглиптина не требует коррекции дозы в зависимости от пола и возраста [17], а также наличия таких сопутствующих заболеваний, как легкая почечная недостаточность [20] и печеночная недостаточность независимо от степени ее тяжести [22]. При средней и тяжелой степени почечной недостаточности саксаглиптин рекомендуется применять в дозе 2,5 мг [20]. Следует отметить, что при применении саксаглипти-на крайне низка вероятность его взаимодействия с другими лекарственными препаратами [2].

Фармакотерапия СД 2 по-прежнему остается одной из основных проблем диабетологии. Все еще необходимы значительные усилия для повышения эффективности гликемичес-кого контроля у пациентов с СД 2. Результаты применения саксаглиптина в клинических исследованиях позволяют сделать вывод об эффективности препарата в отношении улучшения всех показателей гликемического контроля как при монотерапии, так и в комбинации с другими ПССП.

5. DeFronzo R. Once-Daily Saxagliptin added to metformin provides sustained glycemic control and is well tolerated over 102 weeks in patients with type 2 diabetes // Poster presentation, 69 th Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2009 Jun 5—9; New Orleans (LA).

6. DeFronzo R.A., Hissa M.N., Garber A.J., et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes on metformin alone // Diabetes Care 2009; 32 (9): 1649-55.

7. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003; 26: 2929-40.

8. Drucker D.J. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon-like peptides // Gastroenterology 2002; 122: 531-44.

9. Flint A., Raben A., Astrup A. et al. Glucagon-like peptide 1promotes satiety and suppresses energy intake in human // J Clin Invest 1998; 101: 515-20.

■ Применение ингибитора ДПП-4 позволяет безопасно и долгосрочно контролировать уровень гликемии.

И медицинский

СОВЄТ №7-i 2011

10. Goke B., et al. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomised controlled trial // Int J Clin Pract. 2010; 64: 1619-31.

11. Hollander P., Allen E., Li J., Chen R. Saxagliptin added to a thiazo-lidinedione improves glycemic control in patients with inadequately controlled type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008; 51 (suppl 1.): S342.

12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E 199-E 206.

13. Jadzinsky M., Pfutzner A., Paz-Pacheco E. et al. Saxagliptin given in combination with metformin as initial therapy improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes compared with either monotherapy: a randomized controlled trial // Diabetes Obes Metab 2009; 11 (6): 611-22.

14. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocrine Reviews 1999; 20(6): 876-913.

15. Kim Y.B., Kopcho L.M., Kirby M.S., et al. Mechanism of Gly-Pro-pNA cleavage catalyzed by dipeptidyl peptidase-IV and its inhibition by saxagliptin (BMS-477118) // Arch Biochem Biophys. 2006; 445:

9-18.

16. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A. Glucagon-like peptide 1 (7— 36): a physiological incretin in man // Lancet 1987; 2: 1300-4.

17. Maheux P. et al. Efficacy and Safety of Saxagliptin 5 mg Once-Daily Therapy in Elderly Patients with Type 2 Diabetes Mellitus // Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1): S302.

18. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner D.S. Intestinal factors in the control of insulin secretion // J Clin Endocrinol 1965; 25: 1317-24.

19. Nauck M.A. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in the treatment of diabetes // Horm Metab Res. 2004; 36: 852-8.

20. Nowicki M., et al. Saxagliptin improves glycemic control and is well tolerated in patients with type 2 diabetes mellitus and renal impairment compared with placebo // Poster presented at the 70th ADA Scientific Sessions, June 25—29, 2010, Orlando, USA.

21. Nauck M.A., Baller B., Meier J.J. Gastric inhibitory polypeptide and gluk-agon-like peptide in the pathogenesis of type 2 diabetes // Diabetes. 2004; 53(3): 190-6.

22. Patel C., Castaneda L., Frevert U., et al. Single-dose pharmacokinetics and safety of saxagliptin in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects [abstract no. 537-P] // Diabetes 2008; 57 Suppl. 1: A160.

23. Ravichandran S., Chacra A.R., Tan G.H., Apanovitch A.M., Chen R. Saxagliptin added to a sub-maximal-dose sulfonylurea is safe and more efficacious than up-titrating a sulfonylurea in patients with type 2 diabetes [abstract] // Diabetologia. 2008; 51(suppl 1.): S342.

24. Rosenstock J., Sankoh S., List J.F. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab 2008; 10 (5): 376-86.

25. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C.A., Klein E., et al. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycaemic control in drug-naive patients with type 2 diabetes [abstract] // Diabetes. 2008; 57(suppl 1.): A154.

26. Rosenblum J.S., Kozarich J.W. (2003). Prolyl peptidases: a serine protease subfamily with high potential for drug discovery // Curr Opin Chem Biol 7: 496-504.

27. Tang-Christensen M., Larsen P.J., Goke R., et al. Central administtration of GLP-1-(7—36) amide inhibits food and water intake in rats. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 1996; 271: R 848-R 56.

28. Traynor K., FDA approves saxagliptin for type 2 diabetes. // Am J Health Syst Pharm, 2009; 66: 1513.

29. Wolf R., Frederich R., Fiedorek F., et al. Evaluation of CV risk in the saxagliptin clinical trials. // Diabetes 2009; 59 (Suppl. 1): 8-LB.

УВАЖАЕМЫЕ КОЛЛЕГИ!

Доводим до Вашего сведения, что с 18 по 20 октября 2011 года в гостиничном комплексе «Космос» по адресу: г. Москва, проспект Мира, д. 150 состоится X РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ»

ОРГАНИЗАТОРЫ КОНГРЕССА:

■ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

■ МОСКОВСКИЙ НИИ ПЕДИАТРИИ И ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

■ РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ПЕДИАТРИЧЕСКИХ ЦЕНТРОВ

■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ДЕТСКИХ ХИРУРГОВ

■ СОЮЗ ДЕТСКИХ АЛЛЕРГОЛОГОВ ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР

МЕДИЦИНЫ КАТАСТРОФ «ЗАЩИТА»

ИНСТИТУТ ПИТАНИЯ РАМН

■ НИИ ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ РОНЦ им. Н.Н. БЛОХИНА

■ НИИ ТРАНСПЛАНТОЛОГИИ И ИСКУССТВЕННЫХ ОРГАНОВ

■ НИ ДЕТСКИЙ ОРТОПЕДИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. Г.И. ТУРНЕРА

ТВОРЧЕСКОЕ ОБЪЕДИНЕНИЕ ДЕТСКИХ НЕФРОЛОГОВ

■ РОССИЙСКАЯ АССОЦИАЦИЯ ЛОР-ПЕДИАТРОВ

ОБЩЕСТВО ДЕТСКИХ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГОВ

■ АССОЦИАЦИЯ ЗАСЛУЖЕННЫХ ВРАЧЕЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МЕДИНФОСЕРВИС ООО «СТО Груп»

ВКЛЮЧЕННЫЕ МЕРОПРИЯТИЯ.

САТЕЛИТНЫЕ КОНГРЕССЫ:

КОНГРЕСС ДЕТСКИХ ВРАЧЕЙ СОЮЗНОГО ГОСУДАРСТВА IX РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ НЕФРОЛОГИИ

■ V РОССИЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ДЕТСКОЙ ЭПИЛЕПТОЛОГИИ

ВСЕРОССИЙСКИЕ КОНФЕРЕНЦИИ:

■ IX НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Актуальные проблемы хирургии детского возраста»

■ III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Генетическое здоровье детей и современные возможности диагностики и лечения наследственных заболеваний детского возраста»

■ IV НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ по нервномышечным болезням у детей «Метаболические миопатии»

II ВСЕРОССИЙСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы»

III НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Отдаленные медикобиологические последствия влияния радиации на детский организм»

VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «ЛОР-патология в практике врача-педиатра»

VII НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «Стоматологическое здоровье ребенка»

ШКОЛЫ:

■ ШКОЛА-СЕМИНАР по детской нутрициологии

■ ШКОЛА по детской гастроэнтерологии им. А.В. Мазурина.

■ РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «Диагностика и лечение детей

с расстройствами мочеиспускания» (Russian Symposium Diagnostics and treatment of children's incontinence)», www.radh.ru

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

■ ПОСТЕРНАЯ СЕССИЯ молодых ученых в области педиатрии, детской хирургии и стоматологии

■ X ВСЕРОССИЙСКАЯ ВЫСТАВКА «Современные диагностические, лекарственные и нутрициологичес-кие технологии в педиатрии и детской хирургии»

Вход для всех желающих свободный. Информация о Конгрессе, регистрация и прием тезисов осуществляется на сайте Конгресса www.congress2011.pedklin.ru Адрес оргкомитета: 125412, г. Москва, ул. Талдомская, д. 2. Московский НИИ педиатрии и детской хирургии. Оргкомитет Конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии».Контактные телефоны: тел./факс: (495) 484-58-02 (секретариат, Калашникова Татьяна Викторовна), (495) 487-05-69 (зам. директора института, профессор Османов Исмаил Магомедович),

(495) 488-30-00 (зам. директора института, ответственный секретарь, профессор Длин Владимир Викторович). E-mail: congress@pedklin.ru

зз

эндокринология

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.