CC BY
50
Практикующему эндокринологу
/То РгасИсюд Епс1осппо1од1818/
КОРПАЧЕВ В.В., ГУРИНА Н.М.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
ОНГЛИЗА™ (САКСАГЛИПТИН) — ИНГИБИТОР ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-4: «ИНКРЕТИНОВЫЙ ЭФФЕКТ» И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
За последние десятилетия достигнуты существенные успехи в изучении патогенеза сахарного диабета (СД), раскрыты многие тонкие патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания. Сегодня общепризнано, что СД 2-го типа обусловлен, с одной стороны, снижением чувствительности к инсулину периферических тканей (инсулинорезистентностью), а с другой — уменьшением секреции инсулина. Соответственно большинство существующих пероральных антидиабетических средств оказывают воздействие на одно из этих патогенетических звеньев: либо, как инсулиносен-ситайзеры, повышают чувствительность тканей к эндогенному инсулину, либо, как производные сульфонил-мочевины, стимулируют секрецию инсулина р-клетками поджелудочной железы. Некоторые препараты обладают другим механизмом действия — уменьшают абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике.
Ввиду того что в современном обществе число людей, страдающих СД 2-го типа, к сожалению, неуклонно возрастает, проблема повышения эффективности лечения этого заболевания и его осложнений становится все более актуальной. Огромный интерес представляет разработка противодиабетических препаратов, основанных на абсолютно новых принципах действия. Важнейшим требованием к таким препаратам, наряду с высокой терапевтической эффективностью, является более совершенный профиль безопасности, а также способность оказывать благоприятное влияние на сопутствующие факторы, способствующие дальнейшему прогрессированию сахарного диабета и развитию его осложнений.
Именно к таким средствам относится новый класс пероральных антидиабетических препаратов — так называемые ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (ДПП-4), создание которых вплотную приблизило ученых и клиницистов к возможности восстановления нарушенной функции островковых клеток поджелудочной железы. Механизм действия этих препаратов связан с ин-гибированием фермента ДПП-4, который расщепляет ин-кретины — естественные факторы, способствующие секреции инсулина в ответ на прием пищи и регулирующие уровень гликемии как натощак, так и постпрандиально. В условиях имеющего место при СД 2-го типа снижения
образования инсулина в сочетании с резистентностью периферических тканей к его действию пролонгирование активности инкретинов с помощью ингибиторов ДПП-4 обеспечивает выработку инсулина исключительно в ответ на прием пищи c одновременным подавлением выделения «контринсулинового» гормона — глюкагона. Это воздействие ингибиторов ДПП-4 может помочь скорректировать характерное для СД 2-го типа нарушение секреции инсулина в ответ на прием пищи, т.е. сделать более физиологичным профиль инсулиновой секреции у больных. Ингибиторы ДПП-4, применяемые в виде монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими средствами, способствуют улучшению характеристик углеводного обмена, но это происходит без увеличения массы тела пациентов (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины или глитазонами) и без повышения риска развития гипогликемии (как при комбинации с препаратами сульфонилмочевины).
1. Что такое инкретины и «инкретиновый эффект»?
Инкретины являются пептидами, которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и в последнее время вызывают значительный интерес вследствие их противодиабетического действия. Кроме стимулирования секреции инсулина, они усиливают все стадии биосинтеза инсулина и связаны с улучшением функции р-клеток. Доклинические исследования показали, что они защищают р-клетку, повышая дифференциацию и пролиферацию и уменьшая апоптоз; в моделях на животных установлена связь с повышением массы р-клеток [18].
Наиболее активными из инкретинов являются глю-кагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 является инкреторным гормоном, который, помимо стимуляции секреции инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, угнетая таким образом эндогенное образование глюкозы, уменьшая колебания постпрандиального уровня глюкозы в крови. Кроме того, под влиянием ГПП-1 снижается аппетит, что приводит к меньшему потреблению пищи и снижению массы тела; ускоряется продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту, может также наблю-
даться положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему [1, 31]. В то время как влияние на р-клетку является общим для обоих инкретинов, ГИП не угнетает секрецию глюкагона и не влияет на опорожнение желудка и потребление пищи [18]. Однако ГИП может играть роль в регуляции липидного обмена [8].
Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы; термин «инкретин» впервые появился в 1932 г. ГИП — первый инкретин человека — был выделен в 1973 г.; в 1987 г. открыт человеческий ГПП-1.
В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном применении глюкозы, чем при внутривенном ее введении [15, 35]. «Инкретиновый эффект» приводит к усиленной глю-козозависимой секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам M. Nauck et al., приблизительно 60 % инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием данного эффекта [30, 32]. В 1986 г. обнаружено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа [31].
ГПП-1 существует в виде двух биологически активных пептидных форм, производных предшественника пептида проглюкагона (препроглюкагон). Изоформа, включающая 30 аминокислотных остатков, ГПП-1(7-36)-амид, составляет около 80 % ГПП-1, обнаруживаемого в кровеносном русле [7, 12], являясь основной активной пептидной формой этого инкретина.
В 1995 г. показано, что в физиологических условиях циркулирующие ГПП-1 и ГИП расщепляются ферментом ДПП-4. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически активных форм инкретинов, что приводит к образованию укороченных фрагментов гормонов, почти полностью лишенных гормональной активности. Эти данные легли в основу идеи о том, что создание ингибиторов фермента ДПП-4 может стать эффективным средством физиологического контроля гликемии путем поддержания эффектов глюкагоноподобных пептидов.
Семейство ДПП-4 — это подсемейство полиоловых олигопептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок активации фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без ферментативной активности: ДПП-4-подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 — наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пепти-дазы, связанной на поверхностной мембране клетки, так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме крови. У людей ДПП-4 экспрессируется в клетках эпителия, капиллярах эндотелия и в лимфоцитах. Это включает экспрессию в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках, экзокринных панкреатических клетках, почках, тимусе, лимфатических протоках, мочевом пузыре, паро-
тидных и молочных железах, печени, селезенке, легких, мозге. ДПП-4 состоит из 766 аминокислотных остатков и из двух доменов: N-концевого р-пропеллерного домена и С-концевого а-/р-гидролазного домена. ДПП-4 является каталитически активной в виде димера, а доступ к активному центру осуществляется путем открытия просвета между Р-пропеллером и гидролазным доменом. Субстратами ДПП-4 являются различные нейропептиды, гормоны и хемокины. ГПП-1 и ГИП — эндогенные физиологические субстраты ДПП-4, концентрация которых в циркуляции in vivo прямо связана с активностью ДПП-4 [26].
Физиологические эффекты инкретинов осуществляются путем связывания со специфическими рецепторами, которые располагаются во многих органах, включая поджелудочную железу и мозг [11]. В кровяном русле период полужизни ГПП-1 составляет от 60 до 90 секунд вследствие быстрого разрушения его ферментом ДПП-4 с образованием метаболитов, которые могут действовать как антагонисты рецепторов ГПП-1 [28].
Инкретины высвобождаются в кровеносное русло из клеток кишечника в течение всего дня, их уровни возрастают в ответ на прием пищи. ГИП секретируется К-клетками кишечника, а ГПП-1 — L-клетками, причем после приема пищи ГИП циркулирует в крови в концентрациях, в 10 раз превышающих концентрации ГПП-1. Оба инкретина имеют сходные инсулинотроп-ные эффекты при концентрациях глюкозы до 108 мг/дл (6,0 ммоль/л), но при уровне глюкозы выше 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) ГИП оказывает незначительное влияние на секрецию инсулина [22]. В отличие от ГПП-1 ГИП не подавляет секрецию глюкагона. Поскольку степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, то по мере приближения уровня гликемии к нормальным значениям стимуляция ГПП-1 секреции инсулина уменьшается.
Инсулинотропное действие ГПП-1
Функциональная связь в рамках гормональной регуляции «кишечник — поджелудочная железа» носит название энтероинсулярной оси. Проведены обширные экспериментальные исследования энтероинсулярной оси в норме и при таких патофизиологических состояниях, как ожирение и СД 2-го типа, в которых показано, что инкретины вызывают увеличение секреции инсулина как при нормальном уровне глюкозы, так и, в особенности, при гипергликемии.
Инсулинотропные эффекты ГПП-1 были подробно изучены в опытах на животных. Так, у мышей с нарушенной толерантностью к глюкозе ГПП-1 повышает способность Р-клеток отвечать на гипергликемию [16]. Аналогичным образом при обработке ГПП-1 изолированных р-клеток поджелудочной железы крыс клетки становятся чувствительными к уровню глюкозы и отвечают секрецией инсулина [23]. Инфузия антагонистов ГПП-1 бабуинам и
грызунам приводила к повышению концентрации глюкозы в плазме крови натощак и к снижению концентрации инсулина после перорального введения глюкозы [4]. Последнее наблюдение свидетельствует о том, что результатом нарушения действия ГПП-1 является снижение секреции инсулина и повышение уровня гликемии. Более того, помимо стимулирующего эффекта на процесс секреции инсулина, ГПП-1 также стимулирует биосинтез инсулина клеточными линиями островковых клеток in vitro [4, 13].
Регуляция уровня глюкозы натощак и после приема пищи
Уровень гликемии определяется скоростью поступления и скоростью элиминации глюкозы из кровяного русла. В основном концентрация глюкозы натощак поддерживается в пределах нормального диапазона (70—100 мг/дл, 3,8—5,6 ммоль/л) путем поддержания баланса между скоростью продукции глюкозы печенью и скоростью захвата глюкозы периферическими тканями.
В ответ на снижение концентрации глюкозы в плазме крови, имеющее место при голодании, a-клетками поджелудочной железы синтезируется глюкагон. Это способствует повышению поступления глюкозы в кровь (глюкоза образуется в печени путем глюконеогенеза и гликогено-лиза), что поддерживает концентрацию глюкозы в плазме крови в пределах узкого физиологического диапазона.
Секреция ГПП-1 начинается после приема пищи в ответ на нейрогуморальные сигналы и присутствие пищи в кишечнике. Прием пищи повышает концентрацию глюкозы в крови, что совместно с секрецией ГПП-1 и ГИП стимулирует р-клетки, которые отвечают одновременной секрецией двух пептидных гормонов, регулирующих уровень глюкозы, — инсулина и амилина. ГПП-1 вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина. Инсулин регулирует постпрандиальный уровень глюкозы, стимулируя поглощение глюкозы инсулиночувствительными тканями (печень, мышцы, жировая ткань), и таким образом обеспечивает элиминацию глюкозы. Кроме того, секреция инсулина подавляет секрецию глюкагона, приводя к снижению отношения «инсулин/глюкагон» и снижая продукцию глюкозы печенью.
Таким образом, ГПП-1 способствует поддержанию гомеостаза глюкозы и выполняет функции регулятора потребления пищи и поддержания р-клеток в здоровом состоянии. Инсулинотропное действие ГПП-1 ослабевает по мере снижения уровня глюкозы и приближения его к нормальным значениям, снижая таким образом вероятность развития гипогликемии [17].
Подавление секреции глюкагона
ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона a-клетками поджелудочной железы в зависимости от уровня глюкозы. Этот эффект ГПП, подавляя секрецию глюкагона,
приводит к уменьшению выработки глюкозы печенью. После приема пищи секреция ГПП-1 усиливает секрецию инсулина и подавляет секрецию глюкагона поджелудочной железой, тем самым эффективно усиливая подавление секреции глюкагона инсулином. В целом комбинация эффектов ГПП-1, совместно со стимулированной питательными веществами секрецией инсулина, регулирует постпрандиальный уровень глюкозы плазмы крови. Концентрация глюкозы в плазме крови натощак определяется балансом между поступлением глюкозы, индуцируемым глюкагоном, и ее элиминацией, стимулируемой инсулином. Соотношение между секрецией глюкагона и инсулина вносит значительный вклад в поддержание гомеостаза глюкозы в организме.
Регуляция опорожнения желудка
Одной из важных функций ГПП-1 является воздействие на скорость опорожнения желудка, что, в свою очередь, влияет на колебания уровня постпрандиальной глюкозы [41]. Предполагается, что регуляция процесса опорожнения желудка под действием ГПП-1 осуществляется путем связывания ГПП-1 с рецепторами ГПП-1 в головном мозге, что ведет к парасимпатической стимуляции ветвями блуждающего нерва (n.vagus) и регуляции процесса опорожнения желудка.
Кроме того, ГПП-1 снижает продукцию соляной кислоты в желудке, таким путем гарантируя адекватное ее количество в ответ на прием твердых компонентов пищи. Таким образом, ГПП-1 способствует регуляции переваривания содержимого желудка и уменьшает объем внутреннего просвета желудка [39]. Общим результатом этого является ограничение постпрандиальных колебаний уровня глюкозы путем регулирования скорости поступления питательных веществ в тонкий кишечник.
Снижение потребления пищи и массы тела
ГПП-1 играет определенную роль в центральной регуляции потребления пищи.
С использованием различных моделей на животных было показано, что рецепторы ГПП-1, обнаруженные в различных отделах центральной нервной системы, в том числе в ядрах гипоталамуса и area postrema, вовлечены в процесс контроля потребления пищи.
Важно подчеркнуть, что для гипоталамических ядер и area postrema отсутствует гематоэнцефалический барьер, что позволяет ГПП-1 достигать этих областей из цирку-ляторного русла. Исследования показали, что введение ГПП-1 непосредственно в желудочки мозга грызунов приводит к дозозависимому снижению потребления пищи. Интравентрикулярное введение антагонистов ГПП-1, напротив, повышает потребление пищи, что приводит к увеличению массы тела [40].
Пролиферация и неогенез р-клеток поджелудочной железы
Интересным является тот факт, что ГПП-1 принимает участие в поддержании р-клеток поджелудочной железы в здоровом состоянии. Так, введение ГПП-1 здоровым крысам и мышам, а также старым глюкозотолерантным крысам приводило к усилению пролиферации и увеличению количества р-клеток в поджелудочной железе [33]. В моделях на животных как in vivo, так и in vitro показано, что, помимо стимуляции пролиферации р-клеток у животных, ГПП-1 способствует образованию функционально активных р-клеток из недифференцированных панкреатических клеток-предшественников [19].
Механизм действия ГИП на панкреатические р-клетки изучен на различных моделях (в изолированных р-клетках, в перфузируемой поджелудочной железе, на интактных лабораторных животных). Дальнейшие исследования проводятся с использованием клонированных рецепторов с целью выявления активного сайта молекулы ГИП и механизмов клеточной активации в норме и при патологии. Так, выявлен еще один механизм, посредством которого ГИП может участвовать в регуляции дифференциации и митогенеза островковых клеток. Наряду с общеизвестным фактом нарушения секреции инсулина при ожирении и СД 2-го типа выявлено также снижение экспрессии рецепторов ГИП в р-клетках поджелудочной железы и соответствующее подавление передачи инкретинового сигнала. Этот факт объясняет снижение чувствительности к инкретинам при СД 2-го типа [32].
Таким образом, имеющиеся данные об основных свойствах гормонов-инкретинов ГПП-1 и ГИП свидетельствуют о важной роли этих гормонов, выделяемых клетками кишечника в ответ на прием пищи. Их воздействие осуществляется частично путем влияния на соотношение двух ключевых гормонов, вырабатываемых островковыми клетками поджелудочной железы, — инсулина и глюка-гона, а также с помощью регуляции потребления пищи, продвижения химуса, пролиферации и дифференциации р-клеток. Эти кумулятивные эффекты, направленные на поддержание баланса между процессами образования и потребления клетками глюкозы, играют определяющую роль в регуляции гомеостаза глюкозы в организме.
2. Лекарственные средства, усиливающие эффекты инкретинов, и их применение при сахарном диабете 2-го типа
Механизмы действия ингибиторов ДПП-4
При СД 2-го типа действие инкретина нарушается, но экзогенно введенный ГПП-1 может нормализовать концентрации как натощак, так и после еды [1—3, 32].
Рисунок 1. Схема действия инкретинов и ингибиторов ДПП-4. 1 — фермент ДПП-4 превращает активные инкрети-ны в неактивные метаболиты; 2 — ингибитор ДПП-4 препятствует инактивации инкретинов
Показано, что ГПП-1 при длительном подкожном введении больным СД 2-го типа (в течение 6 недель) улучшал функцию р-клеток, снижал уровень глюкозы и гликози-лированного гемоглобина (НЬА1с), повышал периферическую инсулиночувствительность; кроме того, зафиксировано снижение массы тела [41].
Однако период циркуляции эндогенного или экзогенного ГПП-1 в крови, как уже отмечалось, чрезвычайно мал в связи с быстрой инактивацией инкретинов под действием фермента дипептидилпептидазы-4, отвечающего за начальный быстрый распад ГПП-1 и ГИП [1, 3].
Для обеспечения возможности практического использования нативного ГПП-1 как нового средства в терапии СД 2-го типа целесообразным является предотвращение быстрого распада ГПП-1 с применением ингибиторов ДПП-4. Реальность этого подхода доказана в ходе доклинических исследований ингибиторов ДПП-4 с использованием моделей инсулинорезистентности, СД 2-го типа, нарушенной толерантности к глюкозе на животных, в которых было показано, что рост концентрации интактного гормона инкретина сопровождается улучшением толерантности к глюкозе [3] (рис. 1).
Использование ингибиторов ДПП-4, на фоне приема которых достигается повышение содержания ГПП-1, представляет собой действительно физиологический путь восстановления нарушенной глюкозозависимой секреции инсулина и коррекции повышенного уровня глюкагона — ключевых расстройств, которые характерны для сахарного диабета.
Кроме того, ингибиторы ДПП-4 проявляют в эксперименте противоопухолевую активность, действуя путем стимуляции продукции цитокинов и хемокинов на транскрипционном уровне. При этом в пределах новообразований и лимфатических узлов в системе регионарного оттока развиваются адаптивный и генетически преде-терминированный варианты иммунного ответа, которые
обусловливают мощный антинеопластический эффект в отношении ряда опухолевых моделей у мышей [8, 11].
Миметики инкретина
По механизму действия ингибиторы ДПП-4 имеют много общего с другим новым классом антидиабетических препаратов — так называемыми миметиками инкре-тина. Указанные средства также имитируют естественные физиологические механизмы обеспечения адекватного контроля гликемии. Первым средством этой группы стал препарат баета (Byetta). Действующим веществом этого препарата является экзенатид (синтетический экзен-дин-4). Баета была одобрена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США в апреле 2005 г.
Экзенатид является синтетическим аналогом протеина, который содержится в слюне гигантской ящерицы Gila Monster, обитающей в юго-западных районах США. Это вещество помогает пресмыкающемуся, которое питается очень редко, но обильно, избегать резких перепадов концентрации глюкозы крови и поддерживать сравнительно стабильный ее уровень.
Как свидетельствуют результаты нескольких клинических исследований, парентеральное введение экзенатида обеспечивает надежный контроль гликемии (снижение содержания глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи) даже у тех пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, у которых другие существующие пероральные антидиабетические средства оказываются недостаточно эффективными, даже в максимальных терапевтических дозах. Кроме того, на фоне применения препарата отмечается еще один благоприятный терапевтический эффект — дозозависимое снижение массы тела [10, 20, 25, 36]. Есть также основания полагать, что экзенатид является прямым стимулятором неогенеза р-клеток поджелудочной железы [18].
Разрабатываются и проходят испытания синтетические инъекционные аналоги ГПП-1, которые благодаря некоторым отличиям своей структуры от нативного ГПП-1 обладают более длительным периодом полужизни [10].
При создании ингибиторов ДПП-4 был использован другой путь: воздействуя на фермент, деградирующий ГПП-1, данные препараты повышают эндогенные уровни гормона ГПП-1, не прибегая к экзогенному введению синтетических инкретинов. Кроме того, в отличие от экзенатида, который вводится парентерально, ингибиторы ДПП-4 созданы в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь.
Онглиза (саксаглиптин) — новый препарат из группы ингибиторов ДПП-4
В настоящее время для лечения СД 2-го типа одобрены несколько препаратов из группы ингибиторов ДПП-4. Ситаглиптин компании «Мерк» получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами
Рисунок 2. Химическая структура Онглизы (саксаглиптина)[8]
США в октябре 2006 года и Европейского агентства по лекарственным средствам в марте 2007 года, а вилда-глиптин компании «Новартис» был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам в июле 2007 года. Значительное число других компаний, включая «РОШ» и «НовоНордиск», проводят доклинические и клинические испытания потенциальных ингибиторов ДПП-4. В 2009 году вышел на рынок препарат Онглиза (саксаглиптин).
Онглиза (саксаглиптин) (BMS-477118; ^)-3-гидроксиадамантилглицин^-с18-4,5-метанопролинни-трил) — нитрилсодержащий ингибитор ДПП-4 (рис. 2) с молекулярной формулой С18Н2ГЫ303 и молекулярной массой 333,4. Это мощный селективный, обратимый конкурентный ингибитор ДПП-4 с константой ингиби-рования К = 0,6—1,3 нмоль/л, что отражает медленную связывающую способность. По данным фармакокине-тического исследования полагают, что ингибирование ДПП-4 Онглизой (саксаглиптином) — двухэтапный процесс, включающий образование обратимого ковалент-ного комплекса «фермент — ингибитор» и диссоциацию ингибитора, в результате чего фермент медленно балансирует между активной и неактивной формой [8].
Онглиза (саксаглиптин) легко всасывается после перорального приема. Максимальный уровень в крови Онглизы (саксаглиптина) и его основного метаболита достигается через 2 и 4 часа соответственно. Одновременный с препаратом прием пищи слабо влияет на фар-макокинетические показатели Онглизы (саксаглиптина). Связывания Онглизы (саксаглиптина) и его метаболитов с белками крови практически не наблюдается, поэтому изменение концентрации белков в плазме при некоторых состояниях (печеночная или почечная недостаточность) не оказывает влияния на распределение Онглизы (сак-саглиптина).
Введение Онглизы (саксаглиптина) пациентам с СД 2-го типа вызывает ингибирование ДПП-4 в течение 24 часов. После нагрузки глюкозой это ведет к увеличению уровня активных циркулирующих инкретинов (в том числе ГПП-1 и ГИП) в 2—3 раза, в результате отмечается повышение концентраций инсулина и С-пептида и снижение уровня глюкагона.
Онглиза (саксаглиптин) метаболизируется in vitro до формы активного метаболита (BMS-510849), активность которого вдвое ниже, чем исходной молекулы. Эта биотрансформация происходит с участием системы цито-хрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5) в печени. При печеночной недостаточности концентрация метаболита в крови уменьшается (на 7—33 %). И Онглиза (саксаглиптин), и ее первичный метаболит являются сильными ингибиторами активности ДПП-4 в плазме крови мышей, крыс, собак, яванских макак, макак-резус и человека in vitro.
Онглиза (саксаглиптин) и ее метаболит выводится из организма как почками, так и печенью. Средний почечный клиренс Онглизы (саксаглиптина) (около 230 мл/мин) выше, чем обычный уровень почечной фильтрации (около 120 мл/мин), что свидетельствует о ее активной экскреции почками. Около 22 % введенной меченной С14 Онглизы (саксаглиптина) обнаруживалось в фекалиях, частично экскретируясь с желчью, а частично представляя собой неабсорбированный исходный продукт.
Результаты клинического исследования саксаглиптина в сочетании с другими сахароснижающими средствами
Комбинированная схема для первичного лечения Онглизой (саксаглиптином) и метформином была изучена в исследовании, которое длилось 24 недели и в которое были включены 1306 ранее не леченных пациентов с плохо контролируемым СД 2-го типа (исходный уровень HbAjc = 9,5 %) [24]. Пациенты были рандомизирова-ны в группы монотерапии метформином или Онглизой (саксаглиптином) (10 мг) или комбинированной терапии Онглизой (саксаглиптином) (5 или 10 мг) и метформином (начиная с 500 мг в день с повышением до 2000 мг в день). Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем оба вида монотерапии: обе дозы Онглизы (саксаглиптина) в сочетании с метформином снижали уровень HbA1c на 2,5 % от исходного показателя, в то время как монотерапия Онглизой (саксаглиптином) — всего на 1,7 %, а метформином — на 2,0 %.
В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием 743 пациентов с СД 2-го типа с неадекватным гликемическим контролем (HbA1c = 8 %), получавших монотерапию метформином (более 1500 мг/день), добавление Онглизы (саксаглиптина) как дополнительного лечения (курсом 24 недели в дозе 2,5; 5 или 10 мг/день) снижало уровень HbAjc на 0,7 %; 0,8 % и 0,7 % соответственно.
На рис. 3 наглядно представлены результаты этого исследования, которые демонстрируют дополнительные положительные эффекты при добавлении Онглизы (сак-саглиптина) к лечению метформином: снижение уровня глюкозы натощак (на 1,33 ммоль/л по сравнению с плацебо) и постпрандиально, что привело к заметному снижению HbA1c; колебания постпрандиального уровня
глюкозы были значительно реже. Не обнаружено статистически достоверного изменения массы тела пациентов после курса Онглизы (саксаглиптина), как и учащения проявлений гипогликемии по сравнению с группой плацебо [9].
В другом 24-недельном исследовании, включавшем 768 пациентов с СД 2-го типа с недостаточным контролем при помощи субмаксимальных доз глибенкламида (НЬА1с = 8,4 %), после приема глибенкламида в течение 4 недель в дозе 7,5 мг в одной группе больных дополнительно назначалась Онглиза (саксаглиптин) (2,5 или 5,0 мг/день), а в другой — увеличивалась доза глибенкламида до разрешенного максимума (15 мг/день). Онглиза (саксаглиптин) в обеих дозировках повышала эффективность лечения по сравнению с увеличенной дозой глибенкламида: НЬА1с снижался на 0,5—0,6 % от исходного уровня, при этом примерно у 22 % пациентов был достигнут целевой уровень НЬА1с (ниже 7 %) по сравнению с группой глибенкламида, в которой НЬА1с повысился на 0,1 %. Добавление Онглизы (саксаглиптина), в отличие от повышения дозы глибен-кламида, улучшило показатели гликемии натощак и после еды, а также увеличило реакцию р-клеток на глюкозу [37].
52-недельное исследование [40], в котором участвовало 858 взрослых больных СД 2-го типа, принимавших более 1500 мг/день метформина и имевших при этом уровень НЬА1с более 6,5-10 %, показало, что добавление к этому лечению 5 мг/день Онглизы (саксаглиптина) привело к снижению НЬА1с на 0,74 %, что сопоставимо со снижением НЬА1с на 0,80 % в группе, в которой к монотерапии метформином добавляли глипизид в средней суточной дозе 14,7 мг/день. Межгрупповая разница составила 0,06 % (95% доверительный интервал от -0,05 до 0,16 %). Дополнительное лечение Онглизой (саксаглип-тином) сопровождалось снижением массы тела по сравнению с глипизидом (соответственно -1,1 кг и +1,1 кг; р < 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 уз. 36,3 %; р < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8 %), чем у принимавших глипизид (31,2 %).
В исследовании [20] Онглизу (саксаглиптин) добавляли к лечению тиазолидиндионами (ТЗД) у 565 больных (исходный НЬА1с = 8,3 %) при неадекватно контролируемой гипергликемии на фоне монотерапии стабильными дозами ТЗД (пиоглитазон — 30 или 45 мг, розиглита-зон — 4 или 8 мг, курсом более 12 недель). Добавление 2,5 или 5,0 мг/день Онглизы (саксаглиптина) через 24 недели привело к более выраженному снижению уровня НЬА1с (—0,7 или —0,9 %) по сравнению с группой плацебо (—0,3 %). Целевой уровень НЬА1с был достигнут у 42 % пациентов, получавших Онглизу (саксаглиптин), и только у 26 % в контрольной группе. Уровень гликемии
о s S ч А 0,2-|
Щ 5
1|а 0,0 -
ф о _ = 2 « Ss I -0,2-
Q.1 й о « О ° I О. -0,4 -
,-с ш >»
=ss. -0,6 -
OS
т- О < = -0,8 J
Плацебо + МЕТ
SAXA10 мг + MET SAXA 2,5 мг+МЕТ SAXA 5 мг + MET
Я» Б
190 -|
9 о
с ь Ь я ш 180 -
л t от
х % +1 170 -
ш о О О-о * с 160-
>» (1)
,s S 150 -
S Q
т «в У
130 —
о. ц
О
Недели
^ Плацебо + МЕТ
Н SAXA 2,5 мг + МЕТ
SAXA 5 мг + МЕТ г SAXA 10 мг + МЕТ
BL
12 Недели
16
20
24
Ш ОТ
В
¡1
£ °
I Q, ---
Ш * 180 -gi 160> я 140 ^ 120 a 100
Плацебо + МЕТ (п = 179)
Исходный уровень
-21
SAXA 2,5 мг+МЕТ (п = 192)
Исходный уровень
30 60 120
Время (мин)
БАХА 5 мг + МЕТ (п = 191)
Исходный уровень
120
-62
Неделя 24
Ш ОТ +1
II
Si
i о a
о
о ®
Q. £
> Я Ц
300 280 260 240 220 200 180 160 140 120
) 60 120 Время (мин)
вАХАЮ мг+МЕТ (п = 181) Исходный уровень
120
Неделя 24
60 120 Время (мин)
120
30
60 120 Время (мин)
120
Рисунок 3. Эффект Онглизы (саксаглиптина) в разных дозах (SAXA) в сочетании с метформином (MET) против плацебо с метформином после 24-недельного курса лечения по сравнению с исходным уровнем. A — средние изменения HbA1c; Б — средний уровень глюкозы в плазме крови натощак; В — постпранди-альная концентрация глюкозы в плазме крови при пероральном глюкозотолерантном тесте
(площадь под кривой на протяжении 3 ч) [8]
§ §« § a-iL
E
J 5 Л
i3E
20
15
10 -
<D
Я О
5 S
s
CD О
Q. ffl ^
ЭАХА 2,5 мг + ТЗД (п = 156)
Исходный уровень
Неделя 24
30
60 120 Время (мин)
180
« 5 ш | g«
Е ш 5 j 2 -0 т П 5
5 « з m 5 s о с s
о ш w
20 -|
15 -
10
5 -
БАХА 5 мг + ТЗД (п = 134)
Исходный уровень
Неделя 24
30
60 120 Время (мин)
180
20 -,
О В) 2 о
0 а
1 *
С в
Л 5
- «о
га Ц
а>
о с а. а
ш
СО +1
J §
S £
15 -
10 -
Плацебо + ТЗД (п = 127)
Исходный уровень
Неделя 24
30
60 120 Время (мин)
180
Рисунок 4. Постпрандиальная концентрация глюкозы в плазме крови при пероральном глюкозото-лерантном тесте у пациентов, получавших Онглизу
(саксаглиптин, SAXA) в дозах: 2,5 мг (А), 5,0 мг (Б), 10,0 мг (В) в сочетании с тиазолидиндионами против плацебо с ТЗД после 24-недельного курса лечения по сравнению с исходным уровнем [20]
натощак и постпрандиально (рис. 4), а также показатель НОМА-2 (оценка функции р-клеток) в группе Онглизы (саксаглиптина) улучшался, тогда как в группе сравнения не изменялся.
Недавно опубликованы результаты первого параллельного исследования [41], в котором проведено сравнение эффективности комбинации с метформи-ном двух ингибиторов ДПП-4: Онглизы (саксаглип-тина) и ситаглиптина в лечении пациентов с СД 2-го типа, у которых метформин не обеспечивал адекватного контроля гликемии. Пациенты с уровнем глико-зилированного гемоглобина 6,5—10 % при постоянной дозе метформина 1500-3000 мг/сутки были рандо-мизированы на группы, которые получали дополнительно к метформину 5 мг Онглизы (саксаглиптина) (п = 403) или 100 мг ситаглиптина (п = 398) 1 раз в
день. Через 18 недель лечения разница исходных и конечных уровней НЬА1с у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, составила соответственно -0,52 и -0,62 % (межгрупповое различие 0,09 %; 95% доверительный интервал — от 0,01 до 0,20 %), что расценивается как сопоставимость результатов. Доля пациентов, достигших за время лечения терапевтического гликемического ответа (уровня НЬА1с < 6,5 %), была близкой в двух группах больных, составив 26,3 % при лечении Онглизой (саксаглипти-ном) и метформином и 29,1 % при использовании ситаглиптина и метформина. Оба вида лечения хорошо переносились больными, частота и тяжесть нежелательных последствий были сравнимы в двух группах. Случаи гипогликемии, в основном легкой степени, отмечены примерно у 3 % пациентов каждой группы. Снижение массы тела в обеих группах составило около 0,4 кг. В группах, получавших Онглизу (саксаглиптин) или ситаглиптин, не выявлено различий в частоте проявления таких наиболее обычных явлений, как инфекции мочевого тракта (5,7 и 5,3 %), назофарингиты (4,0 и 4,0 %), диарея (2,5 и 2,5 %). Таким образом, исследование продемонстрировало сопоставимые результаты эффективности комплексного применения Онглизы (саксаглиптина) и ситаглиптина с метфор-мином в плане улучшения гликемического контроля, безопасности и переносимости лечения. Следует подчеркнуть, что аналогичный терапевтический эффект достигался при дозе Онглизы (саксаглиптина) 5 мг и ситаглиптина 100 мг, что указывает на меньшую нагрузку ферментных и транспортных систем печени и почек при длительном приеме Онглизы (саксаглиптина) по сравнению с ситаглиптином. Следует отметить, что Онглизу (саксаглиптин) можно назначать в неизменной дозе 5 мг в сутки у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности.
Онглиза (саксаглиптин) — единственный ингибитор ДПП-4, который можно назначать пациентам с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности в дозе 2,5 мг в сутки. Применять другие ингибиторы ДПП-4, которые используются в рутинной клинической практике в настоящее время, не рекомендуется.
Безопасность и переносимость Онглизы (саксаглиптина)
Важным преимуществом антидиабетических средств из группы ингибиторов ДПП-4 является хороший профиль безопасности. Судя по данным клинических исследований, Онглиза (саксаглиптин) хорошо переносится пациентами. Не было отмечено нежелательных явлений после приема препарата, что подтверждено результатами лабораторных анализов после 2 недель приема Онглизы (саксаглиптина) в дозе до 40 мг; применение препарата также не отражалось на параметрах QT-интервала на электрокардиограмме [5].
Случаи гипогликемии встречались редко. В исследованиях с применением различных доз препарата не было отмечено явных дозозависимых побочных эффектов. Частота и спектр нежелательных явлений сходны с таковыми в контрольных группах (плацебо). Наиболее часто встречались: головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и органов мочевыделения, назофа-рингиты. Не отмечено влияния на количество лимфоцитов или конкретно нейтрофилов, негативного влияния на иммунитет. В результатах прочих лабораторных исследований, включая проверку функции печени, отклонения не обнаружены [38].
Онглиза (саксаглиптин) также хорошо переносится в составе комбинированной терапии. Не обнаружено достоверных отличий в частоте и характере нежелательных явлений при использовании Онглизы (саксаглиптина) в комбинации с метформином, глибенкламидом и ТЗД по сравнению с контрольными группами больных [21, 24, 37].
Гипогликемия
При терапевтических дозировках Онглизы (сакса-глиптина) до 10 мг в проведенных исследованиях не отмечено повышения частоты гипогликемии по сравнению с плацебо. При монотерапии симптомы гипогликемии проявлялись у 6,3 % пациентов, принимавших Онглизу (саксаглиптин) в малых дозах (2,5—40,0 мг), против 1,5 % пациентов группы плацебо и 13,6 % лиц, принимавших высокие дозы Онглизы (саксаглиптина) (100 мг) [38].
При комбинации Онглизы (саксаглиптина) с глибен-кламидом гипогликемия встречалась у 14 % пациентов, что сравнимо с результатами группы при восходящем титровании глибенкламида (10 %) [37]. Низкая частота гипогликемии отмечена при сочетании Онглизы (сакса-глиптина) с ТЗД (4,1 и 2,7 % для доз 2,5 и 5,0 мг соответственно) по сравнению с 3,8 % при монотерапии ТЗД, и только один случай гипогликемии подтвержден в группе Онглизы (саксаглиптина) 2,5 мг [21].
Таким образом, появление новых антидиабетических препаратов, действие которых основано на усилении эффекта эндогенных инкретинов, открывает новые перспективы в лечении СД 2-го типа. Несмотря на то что 2 класса этих препаратов (ингибиторы ДПП-1 и аналоги ГПП) относятся к химически различным и структурно независимым соединениям, они имеют сходный механизм действия, заключающийся в регулировании гоме-остаза глюкозы путем воздействия на процессы глюко-зозависимого синтеза инсулина и глюкагона, влияния на потребление пищи и продвижение химуса, на пролиферацию и дифференциацию р-клеток поджелудочной железы. Существенным преимуществом ингибиторов ДПП-4 является возможность их использования в таблетированной форме в отличие от инъекционных аналогов ГПП. Важно также то, что ингибиторы ДПП-4
не вызывают существенных побочных эффектов, не повышают частоту гипогликемии и не приводят к увеличению массы тела. Ингибиторы ДПП-4 эффективны как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформи-ном, производными сульфонилмочевины, ТЗД. В большинстве проведенных исследований добавление ингибитора ДПП-4 Онглизы (саксаглиптина) обеспечивало дополнительное снижение уровня гликозилированного гемоглобина, сопоставимое с использованием дополнительных сахароснижающих средств других групп. Это особенно актуально в случаях, когда максимально возможные дозы сахароснижающих препаратов не обеспечивают адекватного контроля гликемии у пациента. Проведение новых широких исследований возможностей применения ингибиторов ДПП-4 поможет этому классу препаратов занять стабильное место в стратегии лечения СД 2-го типа.
Список литературы
1. Ahren B. New strategy in type 2 diabetes tested in clinical trials. Glucagon-likepeptide 1 (GLP-1) affects basic caused of the disease // Lakartidningen. — 2005. — 102 (8). — 545-549.
2. Ahren B, Pacini G, Foley J., Schweizer A. Improved meal-related (beta)-cell function and insulin sensitivity by the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin in metformin-treatedpatients with type 2 diabetes over 1 year// Diabetes Care. — 2005. — 28 (8). — 1936-1940.
3. Ahren B., Schmitz O. GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes//Horm. Metab. Res. —
2004. — 36 (11-12). — 867-876.
4. Baggio L, Kieffer T, Drucker D. Glucagon-likepeptide-1, but not glucose-dependent insulinotropic peptide, regulates fasting glice-mia and nonenteralglucose clearance in mice // Endocrinology. — 2000. — 141. — 3703-3709.
5. Boulton D, Grealdes M. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of once-daily oral doses of saxagliptin in type 2 diabetic and healthy subjects// Diabetes. — 2007. — 56 (S1). — A161.
6. Brandt I., Joossens J., Chen X. et al. Inhibition of dipepti-dyl-peptidase IV catalyzedpeptid truncation by Vildagliptin ((2S)-(((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino) acetyl)-pyrrolidine-2-carbo-nitrile) // Biochem. Pharmacol. — 2005. — 70 (1). — 134-143.
7. Chang X., Keller D, Bjorn S, Led J. Structure and folding of glucagon-like peptide-1-(7-36)-amide in trifluoroethanolstudied by NMR//Mag. Reson. Chem. — 2001. — 39. — 477.
8. Deacon C., Holst J. Saxagliptin: a new dipeptidilpeptidase-4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes //Adv. Ther. — 2009. — 26 (5). — 488-499.
9. DeFronz,o R., Hissa M, Blauvet M, Chen R. Saxagliptin added to metformin improves glicemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes. — 2007. — 56 (S1). — A74.
10. DeFronz,o R., Ratner R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in met-formin-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. —
2005. — 28 (5). — 1092-1100.
11. Drucker D. Glucagon-likepeptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis // Mol. Endocrinol. — 2003. — 17. — 161-171.
12. Drucker D. Minireview: The glucagon-like peptides // Endocrinology. — 2001. — 142. — 521-527.
13. Drucker D, Philippe J., Mojsov S. et al. Glucagon-likepep-tide-1 stimulates insulin gene expression and increases cyclic FMP levels in a rat islet cell line // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 1987. — 84. — 3434-3438.
14. Duttaroy A., Voelker F., Merriam K. et al. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta cell neogenesis and decreases apoptosis // Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10—14, 2005; SanDiego, California. Abstract 572-P.
15. Elrick H, Stimmler L, Hlad C, Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1964. — 24. — 1076-1082.
16. Flamez D, Van Breusengem A., Scrocchi L. et al. Mouse pancreatic beta-cells exhibit preserved glucose competence after disruption of the GLP-1 glucagon-like peptide-1 receptor gene // Diabetes. — 1988. — 47. — 646-652.
17. Goke R., Wagner B, Fehmann H, Goke B. Glucosode-pendency of the insulin stimulatory effect on glucagon-like pep-tide-1 (7-36)amide on the rat pancreas//Res. Exp. Med. (Berl.). — 1993. — 193. — 97-103.
18. Hansen P., Corbett J. Incretin hormones and insulin sensitivity //Trends Endoc. Metab. — 2005. — 16(4). — 135-136.
19. Henry J., Han R. Effects of exenatide (exendin-4) on glyce-mic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. — 2004. — 27 (11). — 2628-2635.
20. Hollander P., Allen E., Chen J. Saxagliptin added to thiazo-lidindione improves glicemic control in patients with type 2 diabetes inadequate control on thiasolidinedione alone // J. Clin. Endocr. Metab. — 2009. — 94 (12). — 4810-4819.
21. Holst J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans//Am. J. Phisiol. Endocrinol. Metab. — 2004. — 287. — E199-E206.
22. Holz G., Kuhtreiber W., Habener J. Pancreatic beta-cells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37) // Nature. — 1993. — 361. — 646-652.
23. Jadinsky M., Pfutz,ner A., Paz-Pacheco E. Saxagliptin given in combination with metformin in patients with type 2 diabetes, compared with either monotherapy: a randomised controlled trial//Diabetes Obes. Metab. — 2009. — 10. — 110-115.
24. Keating G. Exenatide//Drugs. — 2005. — 65(12). — 1681-1692.
25. Kendall D., Riddle M., Rosenstock J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea//Diabetes Care. — 2005. — 28(5). — 1083-1091.
26. Kirby M., Yu D., O'Connor S., Gorrell M. Inhibitor selectivity in the clinical application of dipeptidyl peptidase-4 inhibition // Clin. Sci. — 2010. — 118. — 31-41.
27. Mari A., Sallas W., He Y. et al. Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves model-assessed (beta)-cell function
in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — 90 (8). — 4888-4894.
28. Nauck M, Heimesaat M, Orskov C. et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide-1 [7-36]amide but not not synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Clin. Invest. — 1993. — 91. — 301-307.
29. Nauck M, Homberger F, Siegel E. et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-pep-tide responses// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1986. — 63. — 492-498.
30. Nauck M, Meier J. Glucagon-like peptide 1 and its derivates in the treatment of diabetes // Regul. Pept. — 2005 Jun 15. — 128(2). — 135-48.
31. Perfetti R., Zhou J., Doyle M, Egan J. Glucagon-like pep-tide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeo-box-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-tolerant rats // Endocrinology. — 2000. — 141. — 4600-4605.
32. Perley M, Kipins D. Plasma insulin responces to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic subjects // J. Clin. Invest. — 1967. — 46. — 1954-1962.
33. Poon T, Nelson P., Shen L. et al. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a doseranging study // Diabetes Technol. Ther. — 2005. — 7(3). — 467-477.
34. Ravichandran S., Chacra A., Tan G. et al. // Diabetolo-gia. — 2008. — 51 (S1). — S342.
35. Rosenstock J., Aguilar-Salinas C, Klein E. et al. Once-daily saxagliptin monotherapy improves glycemic in drug-naive patients with type 2 diabetes//Diabetes Obes. Metab. — 2008. -10. — 376-386.
36. Schjoldager B, Mortensen P., Christiansen J. et al. GLP-1 (glucagon-likepeptide-1) and truncated GLP-1, fragments of human proglucation, inhibit gastric acid secretion in humans // Dig. Dis. Sci. — 1989. — 34. — 703-708.
37. Turton M, O'Shea D, Gunn I. et al. A role of glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding// Nature. — 1996. — 379. — 69-72.
38. Young A., Gedulin B, Rink T. Dose-responces for slowing of gastric emptying in a rodent model by glucagon-like peptide (7-36) NH2, amilin, cholecystokinin, and other possible regulators of nutrient uptake // Metabolism. — 1996. — 45. — 1-3.
39. Zander M., Madsbad S., Madsen J., Holst J. Effect of6-week course of glucagon-like peptide-1 on glicaemic control, insulin sensitivity, and beta-cell function in type 2 diabetes: a parallel-group study // Lancet. — 2002. — 359. — 824-830.
40. Goke B., Gallwitz B., Eriksson J., Hellqvist A., Gause-Nils-son I. Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a 52-week randomized controlled trial // J. Clin. Pract. — 2010. — 64 (12). — 1619-1631.
41. Sheen A.J., Charpentier C.J, Ostgren A.H., Gause-Nilsson I. Efficacy and safety of saxagliptin in combination with metformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adult patients with type 2 diabetes mellitus // Diab. Metab. Res. Rev. — 2010. — 26 (7). — 540-549.
Получено 15.12.10 D
