CC BY
25
Гематол. и трансфузиол., 2014, т. 59, № 1
сия гена циклина является ключевым событием в онкогенной трансформации В-клеток. Считается, что конститутивная активация экспрессии циклина обусловлена действием эн-хансера гена тяжелой цепи иммуноглобулинов, однако прямых доказательств этой гипотезы нет. В представленной работе охарактеризованы альтернативные эпигенетические механизмы активации экспрессии циклина в М^. С использованием техники 3D mmunoFISH с флюоресцентными пробами к локусу гена циклина и к локусу 1§И мы показали, что перестроенный аллель гена Ccnd1 занимает в ядре более центральное положение по сравнению с неперестроенным. Изменение радиального положения перестроенного аллеля сопровождается его сближением с ядрышком, причем сближенный с ядрышком аллель колокализуется с фокусами активной формы РНК-полимеразы II, т.е. является транс-крипционно активным. Это наблюдение соответствует моно-аллельному характеру экспрессии гена циклина. Фрагмент, лежащий перед геном циклина, существенно обогащен особым инсуляторным белком (CTCF) в клетках М^ и в меньшей степени в нормальных лимфоцитах. Связывание CTCF способно защищать промотер гена циклина от действия эн-хансера гена /§Н. Мы предположили, что ключевым событи-
ем в активации перестроенного гена циклина является сближение с ядрышком. Медиатором такой активации может быть нуклеолин, один из многофункциональных ядрышковых белков, который может взаимодействовать со специфическими регуляторными элементами гена циклина. Мы обнаружили три потенциальных нуклеолинсвязывающих элемента в гене циклина и показали, что все они являются энхансерами. Ове-рэкспрессия нуклеолина в составе конструкта в трансфеци-рованных клетках увеличивает уровень экспрессии циклина в 2 раза. В дополнение было показано, что в клетках М^, обработанных Abexinostat, ингибитором гистондезацетилаз, который вызывает глобальные изменения в архитектуре ядра, доля перестроенных аллелей, контактирующих с ядрышком, уменьшается и одновременно 4-кратно уменьшается уровень экспрессии гена циклина. Нами предложен новый эпигенетический механизм активации гена Ccnd1, связывающий транскрипционную активацию гена циклина в клетках М^ с его перемещением в околоядрышковый компартмент, обогащенный активатором транскрипции нуклеолином.
С российской стороны работа поддержана грантами РФФИ 12-04-93109 и 13-04-93105 и программой Президиума РАНМолекулярно-клеточная биология.
Высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой, протекающей с почечной недостаточностью
Покровская О.С., Менделеева Л.П., Урнова Е.С., Фирсова М.В., Боева Э.А., Нарейко М.В, Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Гальцева И.В., Рехтина И.Г., Таусон И.В., Варламова Е.Ю., Савченко В.Г. ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Введение. Поражение почек встречается у 20% больных с впервые выявленной множественной миеломой (ММ). Почечная недостаточность (ПН) - одна из основных причин сокращения продолжительности жизни больных при использовании стандартных доз препаратов.
Цель работы. Ретроспективная оценка эффективности и переносимости высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных ММ, протекающей с ПН, особенно у больных, находящихся на программном гемодиализе (ГД).
Материалы и методы. С сентября 2001г. по январь 2014 г ауто-ТГСК выполнена 188 больным ММ, среди которых у 35 (18,5%) на момент диагностики креатинин сыворотки превышал 177 мкмоль/л. ПН, требовавшая проведения программного ГД, была у 7 (3,7%) больных. Схемы индукционной терапии включали курсы УАЭ и/или бортезомибсо-держащие курсы. Мобилизацию ГСК выполняли с использованием циклофосфана и Г-КСФ, у больных, находящихся на ГД, использовали Г-КСФ в монорежиме. Предтрансплан-
тационное кондиционирование включало мелфалан в дозе 140-200 мг/м2.
Результаты. После индукционной терапии почечный ответ был достигнут у 26 (74%) из 35 больных. Еще у 2 больных скорость клубочковой фильтрации после ауто-ТГСК превысила 15 мл/мин/1,73 м2 и 3 из 7 больных перестали нуждаться в программном ГД (1 после индукции, 2 после ауто-ТГСК). Токсические и инфекционные осложнения наблюдались чаще у больных с ПН, всем больным, находящимся на ГД, потребовалось назначение системных антибиотиков, в то время как у 20% больных с нормальной функцией почек не было инфекционных осложнений.
Заключение. У больных ММ, протекающей с нормальной функцией почек и с ПН, противоопухолевый ответ, так же как и продолжительность ОВ и ВБП после ауто-ТГСК, статистически значимо не различались. После завершения высокодозной терапии и ауто-ТГСК почечный ответ наблюдался у 75% больных и ряду больных уже не требовался программный ГД.
Сравнительная эффективность подкожного и внутривенного применения бортезомиба у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой по данным городского гематологического центра Новосибирска
Поспелова Т.И., Скворцова Н.В., Ковынев И.Б., Нечунаева И.Н., Мельниченко Е.В.
ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; ГБУЗ НСО Городская клиническая больница №2;
Городской гематологический центр, Новосибирск
Введение. Бортезомиб в настоящее время является основой комбинированных режимов терапии как впервые диагностированной, так и рецидивирующих форм множественной миеломы (ММ). Основным побочным эффектом терапии бортезомибом является развитие периферической нейропа-тии (ПН), ухудшающей качество жизни больных. Результаты недавно закончившегося многоцентрового международного исследования ММУ-3021 подтвердили статистически значимое снижение частоты периферической полинейропатии
при подкожном введении (п/к) бортезомиба по сравнению с внутривенным (в/в) у больных с ранее леченной ММ, что открывает новые перспективы для использования бортезомиб-содержащих протоколов у больных с высоким риском развития ПН и отсутствием периферического венозного доступа.
Цель работы. Сравнить эффективность и переносимость стандартных комбинированных режимов терапии ММ с п/к и в/в введением бортезомиба у больных с впервые диагностированной ММ.
