CC BY
27
Гематол. и трансфузиол., 2014, т. 59, № 1
сия гена циклина является ключевым событием в онкогенной трансформации В-клеток. Считается, что конститутивная активация экспрессии циклина обусловлена действием эн-хансера гена тяжелой цепи иммуноглобулинов, однако прямых доказательств этой гипотезы нет. В представленной работе охарактеризованы альтернативные эпигенетические механизмы активации экспрессии циклина в М^. С использованием техники 3D mmunoFISH с флюоресцентными пробами к локусу гена циклина и к локусу 1§И мы показали, что перестроенный аллель гена Ccnd1 занимает в ядре более центральное положение по сравнению с неперестроенным. Изменение радиального положения перестроенного аллеля сопровождается его сближением с ядрышком, причем сближенный с ядрышком аллель колокализуется с фокусами активной формы РНК-полимеразы II, т.е. является транс-крипционно активным. Это наблюдение соответствует моно-аллельному характеру экспрессии гена циклина. Фрагмент, лежащий перед геном циклина, существенно обогащен особым инсуляторным белком (CTCF) в клетках М^ и в меньшей степени в нормальных лимфоцитах. Связывание CTCF способно защищать промотер гена циклина от действия эн-хансера гена /§Н. Мы предположили, что ключевым событи-
ем в активации перестроенного гена циклина является сближение с ядрышком. Медиатором такой активации может быть нуклеолин, один из многофункциональных ядрышковых белков, который может взаимодействовать со специфическими регуляторными элементами гена циклина. Мы обнаружили три потенциальных нуклеолинсвязывающих элемента в гене циклина и показали, что все они являются энхансерами. Ове-рэкспрессия нуклеолина в составе конструкта в трансфеци-рованных клетках увеличивает уровень экспрессии циклина в 2 раза. В дополнение было показано, что в клетках М^, обработанных Abexinostat, ингибитором гистондезацетилаз, который вызывает глобальные изменения в архитектуре ядра, доля перестроенных аллелей, контактирующих с ядрышком, уменьшается и одновременно 4-кратно уменьшается уровень экспрессии гена циклина. Нами предложен новый эпигенетический механизм активации гена Ccnd1, связывающий транскрипционную активацию гена циклина в клетках М^ с его перемещением в околоядрышковый компартмент, обогащенный активатором транскрипции нуклеолином.
С российской стороны работа поддержана грантами РФФИ 12-04-93109 и 13-04-93105 и программой Президиума РАНМолекулярно-клеточная биология.
Высокодозная химиотерапия и трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у больных множественной миеломой, протекающей с почечной недостаточностью
Покровская О.С., Менделеева Л.П., Урнова Е.С., Фирсова М.В., Боева Э.А., Нарейко М.В, Кузьмина Л.А., Паровичникова Е.Н., Гальцева И.В., Рехтина И.Г., Таусон И.В., Варламова Е.Ю., Савченко В.Г. ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Введение. Поражение почек встречается у 20% больных с впервые выявленной множественной миеломой (ММ). Почечная недостаточность (ПН) - одна из основных причин сокращения продолжительности жизни больных при использовании стандартных доз препаратов.
Цель работы. Ретроспективная оценка эффективности и переносимости высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) у больных ММ, протекающей с ПН, особенно у больных, находящихся на программном гемодиализе (ГД).
Материалы и методы. С сентября 2001г. по январь 2014 г ауто-ТГСК выполнена 188 больным ММ, среди которых у 35 (18,5%) на момент диагностики креатинин сыворотки превышал 177 мкмоль/л. ПН, требовавшая проведения программного ГД, была у 7 (3,7%) больных. Схемы индукционной терапии включали курсы УАЭ и/или бортезомибсо-держащие курсы. Мобилизацию ГСК выполняли с использованием циклофосфана и Г-КСФ, у больных, находящихся на ГД, использовали Г-КСФ в монорежиме. Предтрансплан-
тационное кондиционирование включало мелфалан в дозе 140-200 мг/м2.
Результаты. После индукционной терапии почечный ответ был достигнут у 26 (74%) из 35 больных. Еще у 2 больных скорость клубочковой фильтрации после ауто-ТГСК превысила 15 мл/мин/1,73 м2 и 3 из 7 больных перестали нуждаться в программном ГД (1 после индукции, 2 после ауто-ТГСК). Токсические и инфекционные осложнения наблюдались чаще у больных с ПН, всем больным, находящимся на ГД, потребовалось назначение системных антибиотиков, в то время как у 20% больных с нормальной функцией почек не было инфекционных осложнений.
Заключение. У больных ММ, протекающей с нормальной функцией почек и с ПН, противоопухолевый ответ, так же как и продолжительность ОВ и ВБП после ауто-ТГСК, статистически значимо не различались. После завершения высокодозной терапии и ауто-ТГСК почечный ответ наблюдался у 75% больных и ряду больных уже не требовался программный ГД.
Сравнительная эффективность подкожного и внутривенного применения бортезомиба у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой по данным городского гематологического центра Новосибирска
Поспелова Т.И., Скворцова Н.В., Ковынев И.Б., Нечунаева И.Н., Мельниченко Е.В.
ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России; ГБУЗ НСО Городская клиническая больница №2;
Городской гематологический центр, Новосибирск
Введение. Бортезомиб в настоящее время является основой комбинированных режимов терапии как впервые диагностированной, так и рецидивирующих форм множественной миеломы (ММ). Основным побочным эффектом терапии бортезомибом является развитие периферической нейропа-тии (ПН), ухудшающей качество жизни больных. Результаты недавно закончившегося многоцентрового международного исследования ММУ-3021 подтвердили статистически значимое снижение частоты периферической полинейропатии
при подкожном введении (п/к) бортезомиба по сравнению с внутривенным (в/в) у больных с ранее леченной ММ, что открывает новые перспективы для использования бортезомиб-содержащих протоколов у больных с высоким риском развития ПН и отсутствием периферического венозного доступа.
Цель работы. Сравнить эффективность и переносимость стандартных комбинированных режимов терапии ММ с п/к и в/в введением бортезомиба у больных с впервые диагностированной ММ.
Приложение 1
Материалы и методы. Проанализированы данные 27 больных ММ (средний возраст 68 лет). Бортезомиб у 12 больных вводили п/к, у 15 - в/в в составе стандартных комбинированных схем химиотерапии - ХТ (PAD, CVD, VMP). Эффект терапии оценивали с помощью унифицированных международных критериев ЕВМТ. Оценку токсичности проводили с помощью критериев Национального ракового института США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria -NCI CTC), версия 3-0 (Cancer Terapy Evaluation Program, Depatment of Health and Human Services, December 2003).
Результаты и обсуждение. Общая частота ответа (ORR) после 4-6 курсов ХТ у больных при п/к и в/в введении составила 83 и 80% соответственно, CR + nCR зарегистрирован у 25 и 26,7%, а PR - у 58 и 53,3% больных соответственно. Из проявлений негематологической токсичности ПН отмечена у 33% больных при п/к введении и у 46% - при в/в, из них ПН 3-й степени отмечена у 8 и 20% соответственно. Следует от-
метить, что у 58% больных при п/к введении бортезомиба отмечены кожные проявления (1-2-й степени) в виде гиперемии в месте постановки инъекции, которые не требовали модификации дозы препарата и купировались самостоятельно. Проявления гастроинтестинальной токсичности, преимущественно 1-2-й степени зарегистрированы у 26,7 и 40% больных соответственно. Из проявлений гематологической токсичности наиболее часто встречались тромбоцитопения (у 25 против 33,3%) и анемия (у 16,6 против 33,3% соответственно). Выраженность данных нежелательных явлений соответствовала 1-2-й степени по шкале токсичности, что не требовало коррекции терапии и модификации сроков введения препаратов.
Заключение. При равной эффективности п/к введение бортезомиба у больных с впервые выявленной ММ характеризуется лучшей переносимостью, чем в/в, что способствует оптимизации терапии и улучшению качества жизни больных ММ.
Терапия гепаринорезистентности у больных с тромбоэмболическими осложнениями в условиях специализированной выездной консультативной бригады
Прасолов Н.В., Буланов А.Ю., Шулутко Е.М., Яцков К.В., Антонова И.А., Щербакова О.В. ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Введение. Гепаринорезистентность в 65% случаев развивается вследствие дефицита антитромбина III (АТШ).
Цель работы. Оценить эффективность концентрата АТШ у больных с тромбоэмболическими осложнениями (ТЭО), при неэффективной гепаринотерапии.
Материалы и методы. Проведен анализ данных 11 больных с артериальными и венозными тромбозами различной локализации, у которых отсутствовал эффект от проводимой гепаринотерапии. Плазменная активность АТШ у всех больных была менее 60%. Всем больным вводили концентрат АТШ ("Baxter", Австрия) в дозе от 1000 МЕ до 2000 МЕ. Состояние гемостаза оценивали с помощью ТЭГ (нативная проба и проба с гепарназой) + коагулограмма. Эффект кон-
центрата АТШ оценивали после его введения, по тем же критериям гемостаза.
Результаты. Исходная концентрация АТШ в группе исследования составила в среднем 39%, после инфузии концентрата антикоагулянта получен прирост в среднем до 66%. После введения концентрата АТШ получено увеличение интервалов R и К, уменьшение угла альфа (р < 0,001). В коагу-лограмме после введения АТШ: увеличение АЧТВ, ТВ (р < 0,001). Каких либо побочных эффектов не зарегистрировано от проведенной терапии.
Заключение. Препарат концентрата АТШ эффективен для устранения гепаринорезистентности, обусловленной дефицитом АТШ, у больных с тяжелыми ТЭО.
Опыт применения Энплейта в лечении больных с хронической ИТП
Пустовая Е.И., Сафонова Т.И., Меликян А.Л. ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Введение. Агонист рецепторов к тромбопоэтину - Эн-плейт является эффективным препаратом нового поколения, применяющимся для лечения взрослых больных, страдающих хронической ИТП.
Цель работы. Оценка эффективности и безопасности краткосрочной и длительной терапии Энплейтом больных с хронической ИТП на примере собственных клинических наблюдений.
Материалы и методы. Амбулаторно получали Энплейт в качестве терапии 3-й линии 22 больных хронической ИТП. Длительную терапию Энплейтом в течение 3 лет проводили 9 больным, кратковременную (2-8 нед) - 13 больным.
Результаты и обсуждение. Ответ получен у 96% лиц, у 88% полный, эффект отсутствовал у 4%, у 1 больного достигнута ремиссия. Индивидуальная доза 3-10 мкг/кг. Редко регистрировали головную боль, сухость кожи, артралгии, повышение ЛДГ, АСТ, АЛТ. У 1 больного лечение прекращено из-за аллергического дерматита.
Заключение. Энплейт является новым, высокоэффективным и хорошо переносимым препаратом, дающим высокий, быстрый и стабильный эффект при лечении больных с хронической и резистентной формами ИТП. Его можно использовать как препарат 2-й и 3-й линий терапии больных ИТП.
Оценка результативности переливаний эритроцитов у онкогематологических больных с анемией
Романенко Н.А., Потихонова Н.А., Тиранова С.А., Абдулкадыров К.М. ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Санкт-Петербург
Введение. Анемия у онкогематологических больных яв- Цель работы. Изучить результативность ТЭ у онкогема-
ляется частым проявлением заболевания, осложняет его те- тологических больных с анемией.
чение, ухудшает качество жизни. Основным методом ее кор- Материалы и методы. У 190 больных гемобластозами в
рекции является трансфузия эритроцитов (ТЭ). возрасте от 18 лет до 81 года (медиана возраста 61 год) про-
