CC BY
118
Высокие дозы Флуимуцила при обострении ХОБЛ*
Н.А. Вознесенский
Бактериальные и вирусные инфекции при обострении хронической об-структивной болезни легких (ХОБЛ) вызывают активацию провоспалитель-ных клеток - нейтрофилов и макрофагов в слизистой оболочке бронхов. Выделяемые этими клетками эластаза и миелопероксидаза приводят к образованию активных форм кислорода, усиливающих воспаление и ингибирующих агантитрипсин. Роль активных форм кислорода в патогенезе ХОБЛ подтверждена многими исследованиями, в том числе данными о значительном повышении уровня пероксида водорода в выдыхаемом воздухе при обострении ХОБЛ. Это позволяет предположить, что применение при обострении ХОБЛ лекарств, обладающих антиоксидант-ной активностью, может уменьшить воспаление в дыхательных путях и привести к клиническому улучшению.
Флуимуцил (N-ацетилцистеин, N-АЦ) применяется при ХОБЛ в качестве муколитического средства. В ряде исследований была продемонстрирована способность Флуимуцила уменьшать частоту и продолжительность обострений хронического бронхита, а также замедлять снижение легочной функции при тяжелой ХОБЛ. Подобное действие может быть связано не столько с муколитическим эффектом, сколько с антиоксидантной и противовоспалительной активностью Флуиму-цила. В исследованиях in vitro было показано, что N-ацетилцистеин тормозит хемотаксис нейтрофилов, секрецию интерлейкина-8 (ИЛ-8) и других про-воспалительных медиаторов - например, ядерного фактора транскрипции кВ, с которым прямо коррелирует про-
* Подготовлено по: Zuin R. et al. High-dose N-acetylcysteine in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Clin. Drug Invest. 2005. V. 25. № 6. Р 401.
дукция С-реактивного белка (СРБ). Уровень СРБ повышается при обострении ХОБЛ и значимо снижается при лечении, что может использоваться для контроля эффективности терапии. Концентрация ИЛ-8 также увеличивается при обострении ХОБЛ.
Эти данные послужили обоснованием для проведенного в Италии Я. 7ип1 е1 а1. исследования эффективности высоких доз (1200 мг/сут) Флуимуцила ^-ацетилцистеина) при обострении ХОБЛ, результаты которого представлены в настоящей публикации. Противовоспалительный эффект Флуимуцила оценивался по влиянию на уровни СРБ и ИЛ-8, а также изучались клинические характеристики и переносимость такого лечения.
Дизайн исследования
В рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование с двойной маской было включено 123 амбулаторных пациента с обострением ХОБЛ.
Критериями включения служили:
• подтвержденный диагноз ХОБЛ;
• не менее двух обострений ХОБЛ за последние 2 года;
• объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) после приема брон-ходилататора 40-70% от должного;
• наличие обострения ХОБЛ (усиление/появление хотя бы одного из симптомов - одышки, кашля, мокроты, лихорадки).
Серьезные сопутствующие заболевания или недостаточность а1-ан-титрипсина были критериями исключения.
Пациенты были рандомизированы на три равные группы, в которых проводилось лечение:
• Флуимуцил (Ы-ацетилцистеин) 1200 мг/сут (2 таблетки по 600 мг
1 раз в сутки);
• Флуимуцил (Ы-ацетилцистеин) 600 мг/сут (1 таблетка Флуимуцила 600 мг и 1 таблетка плацебо 1 раз в сутки);
• плацебо (2 таблетки 1 раз в сутки).
Пациенты получали также обычные препараты для лечения ХОБЛ (ингаляционные глюкокортикостероиды, р2-агонисты, антихолинергические препараты, теофиллины), однако был запрещен прием системных глюкокортикостероидов, мукоактивных и противо-кашлевых препаратов. После первого визита больные посещали клинику еще дважды - через 5 и 10 дней лечения.
Основной конечной точкой был противовоспалительный эффект -нормализация уровня СРБ в плазме (<0,05 мг/л). Вторичными конечными точками служили плазменная концентрация ИЛ-8 и показатели клинической эффективности: ОФВ1 до и после ингаляции 200 мкг сальбутамола, интенсивность и частота кашля, легкость экспекторации мокроты, аускультативные данные. В дневниках пациенты ежедневно отмечали выраженность субъективных симптомов в баллах от 0 до 3, причем 0 соответствовал отсутствию симптома (или минимальной выраженности нарушений), а 3 балла -максимальной выраженности нарушений. Так же оценивалась аускультативная картина.
Нежелательные эффекты выявляли при опросе и физикальном обследовании, а также по изменениям анализов крови (клинического и биохимического) и мочи.
Результаты исследования
Исходно группы значимо не различались по возрасту пациентов, соотношению полов, статусу курения, продолжительности заболевания, числу обострений ХОБЛ за последние 2 года, ОФВ1 и индексу Тиффно. Группы также
АгоисферА. Пульмонология и аллергология 43
www.atmosphere-ph.ru
СРБ, мг/л
0,25 -
0,20 -
0,15 -
0,10 -
0,05 0 -
о
-♦— Плацебо
-■— 1Ч-АЦ600 мг/суг
-А— ІЧ-АЦ 1200 мг/сут
Рис. 1. Динамика сывороточной концентрации СРБ в группах. * - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем и с группой плацебо, р < 0,001; * - различия достоверны по сравнению с группой Ы-АЦ 600 мг/сут, р < 0,002.
достоверно не отличались по использованию во время данного обострения ингаляционных глюкокортикостероидов (их получали 15% больных), антибиотиков и бронходилататоров.
Уровень СРБ в плазме исходно был повышен (>0,05 мг/л) у 81 (66,4%) пациентов. Из числа этих больных нормализация уровня СРБ в плазме была достигнута:
в группе Флуимуцила 1200 мг/сут -у 27 (90%);
в группе Флуимуцила 600 мг/сут - у 13 (52%);
в группе плацебо - у 5 (19%).
По доле больных, у которых нормализовался уровень СРБ, обе группы Флуи-муцила достоверно превосходили группу плацебо, а группа Флуимуцила 1200 мг/сут достоверно превосходила группу Флуи-муцила 600 мг/сут.
Эти данные подтверждала и динамика средней концентрации СРБ при анализе у всех включенных в исследование больных (рис. 1). Через 5 и 10 дней лечения она достоверно снизилась в обеих группах, получавших Флуиму-цил, а в группе плацебо даже несколько повысилась. Через 10 дней лечения снижение концентрации СРБ в группе Флуимуцила 1200 мг/сут было еще более выраженным, чем в группе Флуимуцила 600 мг/сут.
Уровень ИЛ-8 в сыворотке достоверно уменьшился по сравнению с исходным через 10 дней приема Флуи-
муцила в дозе 1200 мг/сут (рис. 2). В группе Флуимуцила 600 мг/сут значимых изменений этого показателя не произошло, а в группе плацебо уровень ИЛ-8 достоверно увеличился.
Динамика ОФВ1 за время лечения была небольшой. Тем не менее прирост ОФВ1 через 10 дней оказался статистически достоверным в обеих группах, получавших Флуимуцил, а при приеме Флуимуцила в дозе 1200 мг/сут изменения достигли степени достоверности уже через 5 дней. В группе плацебо значимых сдвигов ОФВ1 не произошло.
Частота улучшения клинических симптомов (кашля, экспекторации, аускультативной картины) была достоверно больше у пациентов, принимавших Флуимуцил, по сравнению с группой плацебо (рис. 3).
Через 10 дней лечения доля больных, у которых уменьшилась частота и интенсивность кашля, была достоверно больше в группе Флуимуцила 1200 мг/сут по сравнению с группой плацебо (р < 0,005), а такая же тенденция в пользу Флуимуцила 600 мг/сут не достигла степени достоверности.
Процент пациентов, отметивших облегчение экспекторации мокроты, был значимо выше при лечении
ИЛ-8, нг/л 6 -5 -4 3
2
1
100
-♦— Плацебо
-■— ІЧ-АЦ 600 мг/сут
-А— ІЧ-АЦ 1200 мг/сут
10
Время, суг
Рис. 2. Динамика сывороточной концентрации ИЛ-8 в группах. * - различия достоверны по сравнению с исходным уровнем, р < 0,001.
Плацебо ІЧ-АЦ 600 мг/сут М-АЦ 1200 мг/сут
Рис. 3. Доля пациентов в группах, у которых произошло улучшение клинических симптомов. * - различия достоверны по сравнению с группой плацебо, р < 0,05; * - различия достоверны по сравнению с группой Ы-АЦ 600 мг/сут, р < 0,05.
N
44 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 1*2006 www.atmosphere-ph.ru
Флуимуцилом в обеих дозах (р < 0,05), чем при приеме плацебо. При этом доза Флуимуцила 1200 мг/сут обеспечивала более выраженный мукокинетический эффект, чем доза 600 мг/сут (р < 0,05).
Аускультативная картина в легких улучшилась у большего числа пациентов в обеих группах, получавших Флуимуцил, чем в группе плацебо (р < 0,05).
Нежелательные эффекты наблюдались у 1 пациента из группы Флуимуцила 1200 мг/сут. Легкая боль в эпигастрии была расценена как возможно связанная с лечением и исчезла после его прекращения. Нежелательные эффекты отмечены также у
2 больных из группы плацебо, причем в одном случае потребовалось прекратить лечение. Значимых изменений в анализах крови и мочи на фоне терапии не произошло.
Обсуждение
Результаты исследования Я. 7и1п е1 а1. продемонстрировали, что у больных с обострением ХОБЛ Флуимуцил оказывает противовоспалительное действие, которое выражается в снижении уровней в плазме маркеров воспаления - СРБ (обе дозы Флуимуцила) и ИЛ-8 (только доза 1200 мг/сут). Обе
изучавшиеся дозы Флуимуцила превосходили плацебо по положительному влиянию на функциональные показатели и клинические симптомы. При этом доза Флуимуцила 1200 мг/сут была более эффективной, чем стандартная доза 600 мг/сут, в отношении облегчения экспекторации и снижения концентрации в сыворотке маркеров воспаления (СРБ и ИЛ-8). Лечение обеими дозами Флуимуцила хорошо переносилось, что подтверждается и положительной оценкой, которую дали препарату более 95% пациентов, принимавших препарат.
Авторы показали, что противовоспалительный эффект Флуимуцила при обострении ХОБЛ является дозозависимым и ассоциирован с клиническим улучшением в виде уменьшения кашля, облегчения экспекторации мокроты и прироста функциональных показателей. Результаты исследования не позволяют с уверенностью судить, служит ли снижение уровней СРБ и ИЛ-8 выражением прямого противовоспалительного и антиоксидантного действия Флуимуцила, или же оно обусловлено улучшением мукоцилиарного транспорта (облегчение экс-пекторации также было дозозависимым). Я. 7и1п е1 а1. полагают, что в первом случае эффект был бы более вы-
раженным в начале лечения (до 5 сут), но в эти сроки оценка не проводилась. Для уточнения тонких механизмов действия Флуимуцила требуются дополнительные исследования.
При клиническом изучении эффектов какого-либо препарата у больных с обострением ХОБЛ обычно невозможно исключить действие других лекарств, которые нельзя отменить. Однако в рассматриваемой работе между группами не было достоверных различий по частоте применения антибиотиков, бронходилататоров и ингаляционных глюкокортикостероидов (эти противовоспалительные препараты принимали только 15% пациентов). Поэтому обнаруженные различия между группами в динамике клинико-лабораторных показателей можно связать именно с действием Флуимуцила.
Таким образом, использование высокой дозы Флуимуцила (1200 мг/сут) позволяет улучшить клинические результаты лечения у пациентов с обострением ХОБЛ, что сопровождается снижением уровней воспалительных маркеров в плазме. Дальнейшие исследования, вероятно, смогут углубить наши представления о противовоспалительном и антиоксидантном действии Флуимуцила (Ы-ацетилцис-теина) при ХОБЛ. у
Книги издательства “АТМ
ОС
Клинические рекомендации. Внебольничная пневмония у взрослых / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина, проф. А.И. Синопальникова. 200 с.
В настоящих клинических рекомендациях освещены вопросы определения, классификации, эпидемиологии, этиологии и патогенеза внебольничной пневмонии у взрослых. Детально представлены подходы к диагностике, дифференциальной диагностике и ведению пациентов с данным заболеванием.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред. акад. РАМН А.Г. Чучалина. 168 с.
В предлагаемой новой книге подробно освещены вопросы определения, классификации, диагностики, патогенеза, функциональной и дифференциальной диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Рассмотрены проблемы медикаментозного лечения ХОБЛ при стабильном течении болезни и при обострениях, а также кислородотерапия, респираторная поддержка и хирургическое лечение ХОБЛ.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте w
