CC BY
47
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 3
Рис. 1. Общая выживаемость после курсов R-CVP (1), R-CHOP(2), R-FMC (7).
Рис. 3. Общая выживаемость в группе с генерализованным поражением без "bulky" (1), с генерализованным поражением и с "bulky" в забрю-шинном пространстве (2).
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость после курсов R-CVP (1), R-CHOP(2), R-FMC (7).
Результаты и обсуждение. Большинству больных назначали в качестве индукционной терапии антрациклинсо-держащие курсы: R-CHOP (n = 32) и CHOP (n = 9). Флуда -рабинсодержащие курсы были проведены 13 больным: по программе FMC (n = 1) и R-FMC (n = 12). Курсы CVP - 3 больным, R-CVP - 3 больным; непрограммные курсы были проведены 15 больным. Под наблюдением без терапии находилось 7 больных (медиана наблюдения 35 мес). В первом рецидиве после R-CVP больным назначали R-CHOP, во втором рецидиве - R-FMC. В первом рецидиве после R-CHOP назначали R-FMC, а во втором и последующих рецидивах проводили сдерживающее непрограммное лечение. 5-летняя OВ в результате лечения по программам R-CVP, R-CHOP, R-FMC составила соответственно 71%, 63%, 99%;
р = 0,05 (рис. 1). 5-Летняя БСВ в результате лечения курсами R-CVP - 42% (медиана наблюдения 56 мес), R-CHOP -21% (медиана наблюдения 39 мес). 3-Летняя БСВ после терапии по программе R-FMC - 38% (медиана наблюдения 32 мес; р = 0,05; рис. 2). Больным ФЛ I и II гистологической градации в качестве индукционной терапии назначали курсы R-CHOP и R-FMC в равном соотношении. Больным ФЛ III цитологической градации преимущественно были применены антрациклинсодержащие курсы. Умер 21 (26%) больной (медиана наблюдения 24 мес, в 80% случаев FLIPI III—IV). 10 больных (53% случаев с "bulky" в забрюшинном пространстве) умерли в результате прогрессии опухоли в забрюшинном пространстве в первые 4 года от установления диагноза (медиана наблюдения 47 мес). Летальность вследствие прогрессии опухоли не зависела от гистологической градации: II - у 5 (50%), ША/В - у 5 (50%) больных. 5-Летняя ОВ в группе с генерализованным поражением без "bulky" составила 98% (р = 0,001), с генерализованным поражением и "bulky" - 50% (медиана выживаемости 56 мес) - разница выживаемости в этих двух группах статистически значима (р = 0,001; рис. 3). Вероятность летального исхода в первые 4 года от окончания лечения во второй группе в среднем в 10 раз выше, чем в первой (p = 0,01). Все летальные исходы во второй группе произошли в первые 4 года от окончания лечения (среднее время до летального исхода равно 42 мес). 5-Летняя БСВ составила 58% (медиана наблюдения 72 мес; р = 0,05) и 42% (медиана наблюдения 48 мес) соответственно.
Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что FLIPI III для ФЛ в сочетании с "bulky" в забрю-шинном пространстве являются независимыми факторами неблагоприятного прогноза. Возможно, эта группа больных нуждается в более ранней интенсификации лечения.
Выбор терапии первой линии определяет продолжительность жизни больных ХЛЛ
Е.А. Никитин1, О.Д. Захаров2, Ю.Ю. Лорие1, М.М. Бобкова2, Н.Н. Цыба1, А.Л. Меликян1, В.Л. Иванова2, Л.Г. Ковалева1, В.В. Птушкин2 1 ФГБУ Гематологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва 2 Городская клиническая больница им. С.П.Боткина, Москва
Введение. Традиционный подход к лечению ХЛЛ заключался в применении все более интенсивного лечения в каждом последующем рецидиве или рефрактерности к предшествующему лечению. Эта тактика логична, поскольку менее эффективные, но и более безопасные методы лечения позволяют добиться эффективного контроля над болезнью, избежав ненужной токсичности. В настоящее время наиболее эффективным режимом в лечении больных ХЛЛ является комбинация ритуксимаба, циклофосфана и флударабина (FCR). Оправдано ли назначение самого эффективного лечения в терапии первой линии? Цель исследования состояла в
анализе продолжительности жизни больных в зависимости от варианта терапии первой линии.
Материалы и методы. В исследование включены больные, которые получили, по крайней мере, один вариант терапии. Всего включено 620 больных, представляющих три выборки. Первую составили больные, получавшие лечение в 1990-е годы (n = 269). В качестве терапии первой линии этим больным проводили монотерапию флударабином, лей-керан или курсы CVP или CHOP (группа "1990-е"). Вторую выборку составили 98 больных, получавшие лечение по программу FC (группа "FC"). Третью составили боль-
66
Приложение
Сравнение общей выживаемости трех групп больных.
Верхняя кривая - режим FCR; средняя кривая - режим FC; нижняя кривая -"1990-е": лечение алкилирующими препаратами и монотерапией флударабином.
ные, получавшие лечение по программе FCR или FCR-Lite (n = 253, группа "FCR").
Результаты и обсуждение. Выборки больных не имели существенных отличий по возрасту, полу и распределению по стадиям. Медиана выживаемости больных, получавших лечение в 1990-е годы составила 98 мес, режим FC - 112 мес, режимы FCR/FCR-Lite - не достигнута. Статистически значимых различий между группами больных, получавшими режим FC и лечение в 1990-е годы нет (р = 0,46). Напротив, получены статистически значимые различия в выживаемости при сравнении групп FCR и FC (р = 0,001) и FCR и алкилирующие препараты (р < 0,0001). При 6-летнем сроке наблюдения смертность в группе FCR в 2,3 раза ниже, чем в группе "1990-е" и в 1,4 раза ниже, чем в группе FC.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о большей продолжительности жизни больных ХЛЛ, получавших лечение в режиме FCR в первой линии. Большая токсичность режима FCR не приводит к увеличению смертности. Таким образом, продолжительность жизни больных принципиально зависит от выбора терапии первой линии.
Авторы выражают благодарность всем гематологам, предоставившим данные о больных.
Возможная связь полиморфизма генов ферментов 2 фазы биотрансформации ксенобтотиков с риском прогрессии и цитогенетической ремиссией при хроническом миелолейкозе
В.А. Овсепян, Е.Ю. Виноградова, А.С. Лучинин, Т.П. Загоскина ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА
Введение. Целью настоящего исследования явился анализ возможной ассоциации делеционных ("нулевых") полиморфизмов генов глутатион-8-трансфераз р 1 (GSTM1) и 91 (GSTT1) с цитогенетической ремиссией у больных ХМЛ через 6 и 12 мес терапии ингибитором тирозинкиназ имати-нибом в дозе 400 мг/сут и риском прогрессии заболевания по классификации Sokal.
Материалы и методы. В анализ включены результаты исследований полиморфизма указанных генов, выполненных на ДНК у 76 больных ХМЛ в возрасте от 12 до 83 лет (медиана возраста 49,5 года). Определение "нулевого" полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 проводили методом мультиплексной ПЦР с последующим разделением ее продуктов в 7% полиакриламидном геле, окрашенных бромистым этидием. Группу риска ХМЛ по Sokal определяли на основании расчетных показателей в дебюте болезни с учетом таких данных первичного обследования пациента, как возраст больного на момент постановки диагноза, размер селезенки, число тромбоцитов и процент бластов в периферической крови. При проведении сравнительного анализа распределения больных с разными индексами риска среди носителей различных полиморфных вариантов вышеуказанных генов группы с промежуточным и низким риском по Sokal были объединены в общую группу из 54 больных. Группа высокого риска состояла из 22 больных. Цитогенетическую ремиссию оценивали по содержанию Ph-положительных (Ph+) метафаз в пунктате костного мозга через 6 и 12 мес терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут. При сравнении частот генотипов использовали точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Частоты встречаемости больных с высоким индексом риска по Sokal на момент диагностики среди носителей "нулевого" и "ненулевого" генотипов гена GSTT1 составили соответственно 13 (24,1%) из 54 и 11 (50%) из 22 (р = 0,03). Риск подверженности гомозиготных носителей "нулевого" аллеля GSTT1 группе высокого относительного риска по Sokal более чем в 3 раза превышает таковой у носителей хотя бы одного нормаль-
ного аллеля (р = 0,03; OR = 3,2; 95% CI = 1,1-8,9). В то же время статистически значимого межгруппового различия по частоте встречаемости "нулевых" и "ненулевых" генотипов гена GSTM1 среди разных групп риска не обнаружено. Установлено, что совместное носительство "нулевых" генотипов исследуемых генов ассоциируется почти с 7-кратным повышением риска подверженности группе высокого риска по сравнению со всеми другими сочетаниями полиморфных вариантов (р = 0,003; OR = 6,8; 95% CI = 1,9-23,7). Зарегистрирована более низкая частота встречаемости сочетания "нулевых" генотипов генов GSTT1 и GSTM1 у больных, достигших большого цитогенетического ответа (БЦО < 35% РЬ+-метафаз) к 6 и 12 мес терапии иматинибом, по сравнению с таковым у больных, у которых указанный ответ отсутствует. Так, к 6 мес терапии отмечено совместное носительство "нулевых" генотипов среди больных с БЦО и без него соответственно у 4 (11,1%) из 36 и у 8 (34,8%) из 23 больных (р = 0,045), а к 12 мес - у 4 (10,3%) из 39 и у 7 (35%) из 20 соответственно (р = 0,03). Совместное носительство "нулевых" генотипов вышеуказанных генов ассоциируются с пониженным риском достижения БЦО к 6 и 12 мес терапии: OR = 4,3 (р = 0,045; 95% CI = 1,11-8,95) и OR = 4,7 (р = 0,03; 95% Cl = 1,2-18,8) соответственно. Аналогичная картина распределений комбинаций генотипов наблюдалась и в отношении достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО - отсутствие РЬ+-метафаз) через 12 мес терапии иматинибом: у 3 (8,6%) из 35 и у 8 (33,3%) из 24 при сочетанном носительстве "нулевых" генотипов у больных с ПЦО и без него соответственно (р = 0,02). Совместное носительство таких генотипов генов понижает риск достижения ПЦО к 12 мес терапии: OR = 5,3 (р = 0,02; 95% CI = 1,2-22,9).
Заключение. Впервые показана возможная связь носи-тельства "нулевого" генотипа гена GSTT1 в отдельности и совместно с "нулевым" генотипом GSTM1 с риском прогрессии ХМЛ, а также впервые установлено возможное влияние совместного носительства "нулевых" генотипов указанных генов на эффективность терапии иматинибом.
67
