CC BY
29
Приложение
Сравнение общей выживаемости трех групп больных.
Верхняя кривая - режим FCR; средняя кривая - режим FC; нижняя кривая -"1990-е": лечение алкилирующими препаратами и монотерапией флударабином.
ные, получавшие лечение по программе FCR или FCR-Lite (n = 253, группа "FCR").
Результаты и обсуждение. Выборки больных не имели существенных отличий по возрасту, полу и распределению по стадиям. Медиана выживаемости больных, получавших лечение в 1990-е годы составила 98 мес, режим FC - 112 мес, режимы FCR/FCR-Lite - не достигнута. Статистически значимых различий между группами больных, получавшими режим FC и лечение в 1990-е годы нет (р = 0,46). Напротив, получены статистически значимые различия в выживаемости при сравнении групп FCR и FC (р = 0,001) и FCR и алкилирующие препараты (р < 0,0001). При 6-летнем сроке наблюдения смертность в группе FCR в 2,3 раза ниже, чем в группе "1990-е" и в 1,4 раза ниже, чем в группе FC.
Заключение. Полученные данные свидетельствуют о большей продолжительности жизни больных ХЛЛ, получавших лечение в режиме FCR в первой линии. Большая токсичность режима FCR не приводит к увеличению смертности. Таким образом, продолжительность жизни больных принципиально зависит от выбора терапии первой линии.
Авторы выражают благодарность всем гематологам, предоставившим данные о больных.
Возможная связь полиморфизма генов ферментов 2 фазы биотрансформации ксенобтотиков с риском прогрессии и цитогенетической ремиссией при хроническом миелолейкозе
В.А. Овсепян, Е.Ю. Виноградова, А.С. Лучинин, Т.П. Загоскина ФГБУН Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА
Введение. Целью настоящего исследования явился анализ возможной ассоциации делеционных ("нулевых") полиморфизмов генов глутатион-8-трансфераз р 1 (GSTM1) и 91 (GSTT1) с цитогенетической ремиссией у больных ХМЛ через 6 и 12 мес терапии ингибитором тирозинкиназ имати-нибом в дозе 400 мг/сут и риском прогрессии заболевания по классификации Sokal.
Материалы и методы. В анализ включены результаты исследований полиморфизма указанных генов, выполненных на ДНК у 76 больных ХМЛ в возрасте от 12 до 83 лет (медиана возраста 49,5 года). Определение "нулевого" полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 проводили методом мультиплексной ПЦР с последующим разделением ее продуктов в 7% полиакриламидном геле, окрашенных бромистым этидием. Группу риска ХМЛ по Sokal определяли на основании расчетных показателей в дебюте болезни с учетом таких данных первичного обследования пациента, как возраст больного на момент постановки диагноза, размер селезенки, число тромбоцитов и процент бластов в периферической крови. При проведении сравнительного анализа распределения больных с разными индексами риска среди носителей различных полиморфных вариантов вышеуказанных генов группы с промежуточным и низким риском по Sokal были объединены в общую группу из 54 больных. Группа высокого риска состояла из 22 больных. Цитогенетическую ремиссию оценивали по содержанию Ph-положительных (Ph+) метафаз в пунктате костного мозга через 6 и 12 мес терапии иматинибом в дозе 400 мг/сут. При сравнении частот генотипов использовали точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Частоты встречаемости больных с высоким индексом риска по Sokal на момент диагностики среди носителей "нулевого" и "ненулевого" генотипов гена GSTT1 составили соответственно 13 (24,1%) из 54 и 11 (50%) из 22 (р = 0,03). Риск подверженности гомозиготных носителей "нулевого" аллеля GSTT1 группе высокого относительного риска по Sokal более чем в 3 раза превышает таковой у носителей хотя бы одного нормаль-
ного аллеля (р = 0,03; OR = 3,2; 95% CI = 1,1-8,9). В то же время статистически значимого межгруппового различия по частоте встречаемости "нулевых" и "ненулевых" генотипов гена GSTM1 среди разных групп риска не обнаружено. Установлено, что совместное носительство "нулевых" генотипов исследуемых генов ассоциируется почти с 7-кратным повышением риска подверженности группе высокого риска по сравнению со всеми другими сочетаниями полиморфных вариантов (р = 0,003; OR = 6,8; 95% CI = 1,9-23,7). Зарегистрирована более низкая частота встречаемости сочетания "нулевых" генотипов генов GSTT1 и GSTM1 у больных, достигших большого цитогенетического ответа (БЦО < 35% РЬ+-метафаз) к 6 и 12 мес терапии иматинибом, по сравнению с таковым у больных, у которых указанный ответ отсутствует. Так, к 6 мес терапии отмечено совместное носительство "нулевых" генотипов среди больных с БЦО и без него соответственно у 4 (11,1%) из 36 и у 8 (34,8%) из 23 больных (р = 0,045), а к 12 мес - у 4 (10,3%) из 39 и у 7 (35%) из 20 соответственно (р = 0,03). Совместное носительство "нулевых" генотипов вышеуказанных генов ассоциируются с пониженным риском достижения БЦО к 6 и 12 мес терапии: OR = 4,3 (р = 0,045; 95% CI = 1,11-8,95) и OR = 4,7 (р = 0,03; 95% Cl = 1,2-18,8) соответственно. Аналогичная картина распределений комбинаций генотипов наблюдалась и в отношении достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО - отсутствие РЬ+-метафаз) через 12 мес терапии иматинибом: у 3 (8,6%) из 35 и у 8 (33,3%) из 24 при сочетанном носительстве "нулевых" генотипов у больных с ПЦО и без него соответственно (р = 0,02). Совместное носительство таких генотипов генов понижает риск достижения ПЦО к 12 мес терапии: OR = 5,3 (р = 0,02; 95% CI = 1,2-22,9).
Заключение. Впервые показана возможная связь носи-тельства "нулевого" генотипа гена GSTT1 в отдельности и совместно с "нулевым" генотипом GSTM1 с риском прогрессии ХМЛ, а также впервые установлено возможное влияние совместного носительства "нулевых" генотипов указанных генов на эффективность терапии иматинибом.
67
