CC BY
298DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.59-65
Выбор блокаторов кальциевых каналов при артериальной гипертензии. Фармакокинетические и фармакодинамические механизмы высокой селективности и сверхдлительности действия лерканидипина
Т.Е.Морозоваи, О.А.Вартанова
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
etemorozova@gmail.com
В обзоре представлены данные об эффективности, плейотропных эффектах и безопасности нового блокатора кальциевых каналов лерканидипина в лечении артериальной гипертензии. Препарат является высокоселективным липофильным блокатором L-каналов, длительность действия обеспечивается его медленным накоплением в билипидных мембранах клеток, что не вызывает активации симпатоадреналовой системы. Лерка-нидипин обладает органопротективным действием, уменьшает гипертрофию левого желудочка, улучшает функцию почек и оказывает антипро-теинурическое действие, имеет хороший профиль безопасности, реже вызывает периферические отеки по сравнению с другими дигидропириди-нами, хорошо сочетается с приемом других препаратов.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, антигипертензивная терапия, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, лерканидипин. Для цитирования: Морозова Т.Е., Вартанова О.А. Выбор блокаторов кальциевых каналов при артериальной гипертензии. Фармакокинетические и фармакодинамические механизмы высокой селективности и сверхдлительности действия лерканидипина. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 59-65. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.59-65
Review
Choice of calcium channel blockers in arterial hypertension. Pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of high selectivity and superlative action of lercanidipine
T.E.Morozova^, O.A.Vartanova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow,
ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2
etemorozova@gmail.com
Abstract
The review presents data on the efficacy, pleiotropic effects and safety of a new lercanidipine calcium channel blocker in the treatment of hypertension. This medicine is the high-selective lipophilic blocker of L-channels, duration of action is provided by its slow accumulation in the bilipid cell membranes, that does not cause activating of the sympathoadrenal system. Lercanidipine possesses an organoprotective effect, diminishes the hypertrophy of the left ventricle, improves the kidney function, has anantiproteinuric effect, has a good profile of safety, rarely causes peripheral edema as compared to other dihydropyridines, and is well combined with the intake of other medicines.
Key words: arterial hypertension, antihypertension therapy, dihydropyridine blockers of calcium channels, lercanidipine.
For citation: Morozova T.E., Vartanova O.A. Choice of calcium channel blockers in arterial hypertension. Pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms of high selectivity and superlative action of lercanidipine.. Consilium Medicum. 2017; 19 (12): 59-65. DOI: 10.26442/2075-1753_19.12.59-65
Введение
В связи с увеличением продолжительности жизни и постарением населения планеты артериальная гипертензия (АГ) приобрела статус эпидемии и проблемы человечества мирового масштаба. В России зарегистрированы 22,4 млн человек, больных АГ (~30% всего населения страны), результаты выборочного обследования населения показали, что истинное число больных АГ в возрасте 15 лет и старше значительно больше и составляет более 41,6 млн человек, до 50-летнего возраста АГ чаще бывает у мужчин, а после 50 лет - у женщин. С увеличением возраста распространенность АГ возрастает и у лиц старше 65 лет достигает 65%, причем в пожилом возрасте преобладает изолированная систолическая АГ.
Основной целью лечения АГ является максимальное снижение уровня риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Это достигается путем воздействия на модифицируемые факторы риска: курение, диабет, повышенный уровень холестерина, лечение сопутствующих заболеваний с обязательной коррекцией повышенного артериального давления (АД).
Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ 2013 г. [1] по-прежнему выделяют пять основных классов антигипертензивных препаратов: диуретики, Р-адре-ноблокаторы (Р-АБ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БКК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также оптимальные комбинации этих групп. Вместо используемой ранее иерархии групп препаратов (например, препараты 1, 2, 3-й линии и т.д.) в качестве основного рекомендован индивидуальный подход к выбору лекарственной группы в зависимости от конкретной клинической ситуации и коморбидности.
Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют о том, что основные классы антигипертензивных препаратов сравнимы между собой по антигипертензивной эффективности и способности снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Однако при выборе того или иного антигипертензивного препарата следует руководствоваться не только данными о его эффективности, но и учитывать возможные побочные эффекты и противопоказания. Например, прием Р-АБ может быть нежелате-
Таблица 1. Классификация БКК [2]
Поколение Селективность артерии/миокард (коэффициент) Международное непатентованное название
1,4-дигидропиридины
I Артерии >> миокард (20) Нифедипин
II IIa (новые лекарственные формы) (20) Нифедипин GITS
IIb (новые химические соединения) Исрадипин Никардипин Нимодипин Нисолдипин
(3) Нитрендипин
(6) Фелодипин
III (95) Амлодипин
(193) Лацидипин
(730) Лерканидипин
Фенилалкиламины
I Артерии < миокард (0,92) Верапамил
II (0,92) Верапамил SR Анипамил Галлопамил Бепридил
Бензотиазепины
I Артерии = миокард (8,9) Дилтиазем
II (8,9) Дилтиазем SR Клинтиазем
Примечание. SR - система замедленного высвобождения, GITS - гастроинтестинальная терапевтическая система.
лен или противопоказан при синоаурикулярной и атрио-вентрикулярной блокадах 1-3-й степени, синдроме слабости синусового узла (без электрокардиостимулятора), хронической обструктивной болезни легких, перемежающейся хромоте, сахарном диабете (СД) типа 1, лабильном течении СД.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Фармакологические особенности БКК дают ряд преимуществ в сравнении с другими антигипертензивными средствами: обладают наряду с антигипертензивным антианги-нальным, цитопротекторным и антитромботическим эффектами; являются метаболически нейтральными (не вызывают неблагоприятного влияния на обмен липидов и углеводов по сравнению с Р-АБ); не повышают тонус бронхов (в отличие от Р-АБ); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как Р-АБ и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина и клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в том числе на уровень калия в плазме крови (как диуретики и ИАПФ).
Первый представитель БКК верапамил был зарегистрирован в 1963 г., в настоящее время группа насчитывает несколько десятков химических соединений.
В последние несколько лет кардинально изменились позиции БКК короткого действия в лечении сердечно-сосудистых заболеваний из-за высокого риска развития неблагоприятных побочных реакций при их длительном применении.
Существует много классификаций БКК - в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др. Наиболее широко используют классификацию, отражающую химическую гетерогенность и фармакологические отличия БКК (табл. 1). Выделяют три основные группы: производные 1,4-дигидро-пиридинов (прототипом которых является нифедипин), фенилалкиламинов (прототип - верапамил), бензотиазе-пинов (прототип - дилтиазем) [2].
Первое поколение БКК представляет препараты-прототипы с коротким периодом полувыведения - нифедипин,
верапамил, дилтиазем. Второе поколение - препараты с длительным периодом полувыведения, его подразделяют на два подкласса: 11а - новые лекарственные формы препаратов-прототипов с медленным высвобождением; II6 -препараты, отличающиеся от прототипов по химической структуре, обладающие медленным высвобождением. К III поколению относят производные дигидропиридина сверхдлительного действия - амлодипин, лацидипин и лерканидипин.
Несмотря на установленную высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность БКК I поколения, обнаружены существенные недостатки короткодействующих верапамила, дилтиазема и нифедипина: низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность, быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие и необходимость принимать препараты 2-4 раза в сутки. Вазодилатирую-щий эффект препаратов-прототипов I поколения наступает быстро, непродолжительно, в результате приводит к активации симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой систем, что делает небезопасным длительное применение их у больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), так как увеличивают риск развития инфаркта миокарда или смерти от него. Для преодоления этого негативного эффекта были созданы новые БКК II и III поколений с удлинением продолжительности и равномерности действия. БКК IIa подкласса оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. БКК Иб подкласса характеризуются пролонгированным действием и более высокой вазоселективностью, меньшей выраженностью инотропного, хронотропного действий, меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости. К сожалению, БКК II поколения отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что обусловлено их низкой биодоступностью (от 10 до 40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала и
Таблица 2. Эффективность лерканидипина при различных вариантах течения АГ и у разных категорий пациентов
Варианты течения АГ/категории пациентов Клиническое исследование Эффективность лерканидипина
Варианты течения АГ
АГ 1-2-й степени Открытое многоцентровое исследование ELYPSE, более 9 тыс. больных АГ 1-2-й степени, длительность лечения 3 мес, лерканидипин в монотерапии 10 мг 1 раз в сутки [15] Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10-20 мг/сут при коротком и длительном применении [15-17]
LEAD - оценка эффективности антигипертен-зивной терапии лерканидипином в течение 4 нед [16, 17]
Изолированная систолическая АГ Суточное мониторирование АД у 35 больных среднего и пожилого возраста до и на фоне монотерапии лерканидипином Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10-20 мг/сут с уменьшением «нагрузки миокарда давлением» (снижение риска сердечно-сосудистых катастроф), без случаев гипотензии ДАД [21 ]
Выраженная АГ (ДАД>110 мм рт. ст.) Рандомизированное исследование у 50 больных при монотерапии в дозе 20-40 мг/сут [18] Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 20-40 мг/сут. В настоящее время максимальная разрешенная доза -20 мг/сут
Резистентная к лечению АГ У 80 пациентов, не отвечавших на терапию атенололом 50-100 мг/сут, эналаприлом 10-20 мг/сут или гидрохлоротиазидом/амило-ридом 25-50/2,5-5 мг/сут, добавляли лерканидипин 10-30 мг/сут [18] Лерканидипин в дозе 10-30 мг/сут в качестве 4-го антигипертензивного средства привел к нормализации АД у 89% пациентов [18]
АГ у разных категорий пациентов
АГ 1-2-й степени у женщин в постменопау-зальном периоде Обсервационное исследование, 193 больных мягкой и умеренной АГ [11] Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10 мг/сут [11]
АГ 1-2-й степени у пациентов с СД типа 2 Рандомизированное двойное слепое исследование у больных СД типа 2 и мягкой/умеренной АГ продолжительностью 8 нед [5] Высокая антигипертензивная эффективность в монотерапии 10 мг/сут [5]
АГ у пациентов с метаболическим синдромом Сравнительное исследование дигидропириди-нов в высоких дозах: лерканидипин 20 мг/сут, нифедипин GITS 60 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут [22] Сопоставимая антигипертензивная эффективность высоких доз лерканидипина, нифе-дипина GITS и амлодипина, переносимость лучше у лерканидипина, метаболическая нейтральность
АГ у пациентов с ХПН Исследование ZAFRA, 203 пациента с АГ и ХПН (КК<70 мл/мин) [23, 24] Показана безопасность лерканидипина при ХПН, снижение уровня холестерина и тригли-церидов
АГ у пожилых пациентов Плацебо-контролируемое исследование, средний возраст - 66,7 года, лерканидипин 10-20 мг/сут Высокая антигипертензивная эффективность лерканидипина 10-20 мг/сут, сопоставимая с амлодипином и лацидипином
Многоцентровое рандомизированное исследование COHORT - 828 больных старше 60 лет с АГ [14]
Примечание. ДАД - диастолическое АД, ХПН - хроническая почечная недостаточность.
внезапным прекращением действия, приводящим к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство БКК II поколения не обеспечивает стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому у некоторых больных их приходится назначать 2 раза в сутки.
Прототипом БКК III поколения T.Toya-Oka и W.Nayler [2] назвали амлодипин, который отличается важными фармакологическими особенностями: более предсказуемой эффективностью в результате высокой биодоступности (60-80%) и незначительными различиями между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток; высокой тканевой селективностью (практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентри-кулярную проводимость); сверхдлительным действием (>24-36 ч), что делает ненужным создание его ретардных форм [3, 4].
Лацидипин и лерканидипин также отнесены к БКК III поколения, так как обладают сверхдлительным антиги-пертензивным действием [5-8].
Физикохимические и фармакокинетические механизмы сверхдлительного антигипертензивного действия у всех трех представителей БКК III поколения различны. У амло-дипина длительный период полужизни в плазме крови
(35-52 ч) совпадает с длительностью его антигипертензив-ного действия. Продолжительность действия амлодипина, как и БКК I поколения, определяется его содержанием в плазме (plasma compartment controlled). Препарат намного медленнее, чем БКК I поколения, проникает через клеточные мембраны в липидный двойной слой клеточных мембран. Вымывание амлодипина также происходит медленно. Этим объясняются его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия [3, 9, 10].
Лерканидипин является современным дигидропириди-новым селективным БКК III поколения, обладающим сверхдлительным действием (более 24 ч), его антигипер-тензивный эффект реализуется за счет периферической вазодилатации и снижения общего периферического сопротивления сосудов.
Механизм действия и фармакологические свойства лерканидипина
Лерканидипин конкурентно связывается с локусами кальциевых каналов L-типа в гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах сосудов, в результате чего ингибирует трансмембранный ток ионов кальция и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры. Вследствие высокой ли-пофильности препарат хорошо растворяется в мембранных структурах и накапливается внутри гидрофобного
Таблица 3. Рекомендованные и нерекомендованные взаимодействия лерканидипина с препаратами других групп
Рекомендовано/не рекомендовано сочетанное применение Взаимодействующие препараты Характер взаимодействия и возможные последствия
Рекомендовано Антигипертензивные препараты (диуретики, ИАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, Р-АБ) Усиление антигипертензивного действия
Не рекомендовано Кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин Являются ингибиторами изоформы CYP 3А4 - системы метаболизма в печени, повышают концентрацию лерканидипина в плазме крови
Циклоспорин Возможно повышение концентрации лерканидипина в плазме крови в 3 раза
Фенитоин, карбамазепин, рифампицин Являются индукторами изоформы CYP 3А4 - системы метаболизма в печени, уменьшают антигипертензивное действие лерканидипина
Этанол (алкоголь) Может потенцировать антигипертензивное действие лерка-нидипина
Соблюдать осторожность Дигоксин Лерканидипин увеличивает концентрацию дигоксина в крови, что приводит к появлению дигоксиновой интоксикации
Метопролол (возможно, другие р-АБ) Уменьшает биодоступность лерканидипина на 50%, при повышении дозы возможно потенцирование отрицательного инотропного эффекта
Ингибиторы моноаминоксидазы Возможно усиление гипотензивного эффекта
Нитраты Дополнительное снижение АД и повышение ЧСС
Амиодарон, хинидин Являются субстратами CYP3A4, могут вызвать брадикардию
Астемизол, терфенадин Являются субстратами CYP3A4, могут спровоцировать аритмии
Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений.
компартмента двойного фосфолипидного слоя клеточных мембран. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем у амлодипина [5, 11].
Лерканидипин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального приема и характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>98%). Абсолютная биодоступность значительно повышается после перорального применения до еды, поэтому препарат принимают натощак. Данный показатель снижается до 10% при принятии препарата после еды, а также у пациентов с избыточной массой тела. Максимальная концентрация в плазме крови (Стах) достигается через 1,5-3 ч. Период полувыведения составляет 8-10 ч, а терапевтическое действие продолжается на протяжении 24 ч, вследствие высокой степени связывания и накопления в двойном липидном слое клеточных мембран [5, 12]. При повторном применении кумуляции не возникает.
Лерканидипин подвергается интенсивному метаболизму при первичном прохождении через печень системой печеночного цитохрома Р450 (изоформой CYP 3А4) с образованием большого количества неактивных метаболитов [5, 13], которые в равной степени элиминируются с мочой и фекалиями. Препарат может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися этим путем.
Фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и пациентов с дисфункцией почек или печени легкой и средней степени мало отличается от таковой в общей популяции.
Лерканидипин в отличие от других дигидропиридино-вых БКК обладает очень высокой селективностью в отношении гладкой мускулатуры сосудов, превышающей сродство к другим типам гладкой мускулатуры [14]. Именно благодаря высокой вазоселективности лерканидипин имеет минимальное воздействие на функции миокарда, в частности сократительную.
Еще одной особенностью действия лерканидипина является отсутствие активации симпатической нервной системы, что объясняет отсутствие рефлекторной тахикардии при его приеме [15].
Антигипертензивная эффективность
Несмотря на сравнительно короткий период полувыведения, лерканидипин характеризуется постепенным началом действия и длительным антигипертензивным эффектом. По данным амбулаторного мониторинга АД антиги-пертензивный эффект сохранялся в течение 24 ч после однократного приема лерканидипина в дозе 10-20 мг у больных мягкой и умеренной АГ.
Высокая антигипертензивная эффективность леркани-дипина (до 72-89%) доказана у разных категорий больных АГ и в особых клинических ситуациях (табл. 2): при АГ 1-2-й степени [15-17], у пожилых больных изолированной систолической АГ, при выраженной и резистентной к лечению АГ [18].
Также есть достаточный опыт применения лерканиди-пина у отдельных категорий больных АГ, в том числе при сопутствующих заболеваниях, что имеет важное значение для клинической практики. Так, хорошая антигипертен-зивная эффективность лерканидипина продемонстрирована у женщин в постменопаузальном периоде [11], пожилых пациентов [19], больных СД [5], при метаболическом синдроме [20].
Помимо антигипертензивной эффективности как таковой для лерканидипина доказан широкий спектр органо-протективных эффектов, таких как:
• регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, превосходящий эффект блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана [6] или ИАПФ эналаприла [13];
• нефропротективный эффект, в том числе у больных СД типа 2 [25, 26];
• кардиопротективные эффекты, в основе которых лежит его способность тормозить оксидативный стресс и ослаблять коронарно-вазоконстрикторное действие эн-дотелина-1, которой не обладают другие БКК дигидропи-ридинового ряда [27, 28];
• ангиопротективное действие (у животных подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сонных артерий [28], предупреждает развитие структурных изменений внутримозговых сосудов и коры головного мозга) [29, 30];
ЛЕРНИ
лучшая переносимость в сравнении с амлодипином1
защита органов мишеней3
суточный контроль
(24) Артериального Давления2,3
Новая ступень прогресса в терапии АГ
ш .(Ч 1 1
"iircv. H^Hni -ji; tprnu Ii:
ЛЕРНИКОР'
I "Члан.'днп.и
Лерникор® - первый лерканидипин произведённый в РФ по стандартам GMP и ISO4
1Zanchetti A. Emerging data on calcium-channel blockers: the COHORT study. Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl. 2): I117-20. 2Fogari R, Mugellini A, Zoppi A et al. Differential effects of lercanidipine and nifedipine GITS on plasma norepinephrine in chronic treatment of hypertension. Am J Hypertens 2003; 16 (7): 596-9. Angeli F et al. 3Fogari R, Mugellini A, Corradi L et al. Efficacy of lercanidipinevs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients (abstract P1.191). J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S65. Sanchez A, Sayans R, Alvarez JL et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril (abstract 12). Fourth European Meeting on Calcium Antagonists Amsterdam Robles NR, Ocon J, Gomez CF et al. Lercanidipine in Patients withChronic Renal Failure: The ZAFRA stu dy. Ren Fall 2005; 27 (1): 73-80. 4https://grls.rosmlnzdrav.ru; http://obolensk.ru
*Артериальная гипертензия
Рег.удостоверение: Л П-003807 от 23.08.201 б Информация для специалистов здравоохранения
GMP
@ (оЬурйагт
Динамика усредненных концентраций фармакокинетических показателей препаратов Лерникор® (Т - треугольные маркеры) и Леркамен®20 (Я - круглые маркеры) в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема 20 мг.
100—j
м10
е1
0,1
Концентрация vs время R
V
I
10
1 1 I
20 30
Время, ч
40
50
Примечание: по оси ОХ - время в часах, по оси ОУ - логарифм концентрации лерканидипина в нг/мл.
Таблица 4. 90% ДИ для отношений средних геометрических значений параметров АиСм, Ста> препаратов Лерникор® и Леркамен®20 (%)
Параметр Отношение средних значений 90% ДИ
AUCtM 95,44 83,45-109,16
Cmax 96,16 83,74-110,42
• улучшение микро- и макроциркуляции в сосудах сетчатки [31], у животных снижает периферическое сосудистое сопротивление в конечностях, увеличивает кровоток в сонных и позвоночных артериях [29, 30];
• улучшение психосоматической семиотики при психопатологии.
Для больных с метаболическим синдромом и СД несомненный интерес представляет доказанное положительное влияние лерканидипина на метаболизм липидов и улучшение гликемического профиля у больных АГ и СД типа 2 [22].
Переносимость
Результаты метаанализа 20 клинических исследований свидетельствуют о том, что лерканидипин хорошо переносится и побочные реакции связаны с вазодилатацией (головная боль, отеки лодыжек, ощущение жара) [32]. Следует отметить, что по сравнению с нифедипином, амлодипи-ном и лацидипином при применении лерканидипина периферические отеки возникают реже [19, 33].
В клинической практике при проведении фармакотерапии всегда следует учитывать возможные межлекарственные взаимодействия, которые могут повлиять на конечный результат проводимой терапии. Рекомендованные и нерекомендованные взаимодействия лерканидипина с препаратами других групп представлены в табл. 3.
Также следует иметь в виду, что не рекомендовано одновременное применение лерканидипина с соком грейпфрута, так как последний повышает системную биодоступность и гипотензивное действие препарата. Спиртные напитки также могут усиливать вазодилатирующее действие лерканидипина.
Противопоказания
Как и другие дигидропиридины, лерканидипин противопоказано применять у больных с выраженным стенозом митрального или аортального клапана, нестабильной стенокардией, гипертрофической кардиомиопатией с обструкцией выносящего тракта левого желудочка, в течение 1-го месяца после перенесенного инфаркта миокарда, с де-компенсированной застойной сердечной недостаточностью, выраженной дисфункцией почек и печени (клиренс креатинина - КК<10 мл/мин), а также у пациентов моложе 18 лет. Лерканидипин противопоказан во время беременности и грудного вскармливания, у женщин с со-
храненной репродуктивной функцией при условии отсутствия использования эффективных средств контрацепции.
Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с синдромом слабости синусового узла (без кардиостимулятора), ИБС, дисфункцией левого желудочка, при почечной (КК>30 мл/мин) и/или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, у пациентов пожилого возраста.
Риск возникновения сонливости и повышенной утомляемости при приеме лерканидипина невелик, но должен учитываться при управлении транспортным средством или обслуживании потенциально опасных механизмов.
Показатели биоэквивалентности Лерникора -генерика лерканидипина
Стоит учитывать, что фармакотерапия АГ, как и любого другого сердечно-сосудистого заболевания, является высокозатратной вследствие длительности лечения, высокой стоимости оригинальных препаратов. Вполне обосновано использование генериков, или воспроизведенных лекарственных средств. Первым генериком лерканидипина, произведенным в нашей стране по стандартам GMP (Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) и ISO (International Organization for Standardization - Международная организация по стандартизации), является препарат Лерникор®.
Как известно, оценка биоэквивалентности - основной вид медико-биологического контроля воспроизведенного (генерического) лекарственного средства, не отличающегося лекарственной формой и содержанием действующего вещества от соответствующего оригинального препарата. Исследование биоэквивалентности препарата Лерникор® (ЗАО «Фармацевтическое предприятие "Оболенское"») препарату Леркамен®20 («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия), единственному разрешенному к применению (на момент проведения исследования) в Российской Федерации препарату лерканидипина, проводилось в условиях сравнительного рандомизированного перекрестного дизайна с определением концентрации препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием в образцах плазмы крови 44 здоровых добровольцев. Усредненные фармакокинетические кривые концентраций представлены на рисунке.
На основании полученных данных препараты Лерникор® и Леркамен®20 считаются биоэквивалентными, так как площади под кривой «концентрация-время» в пределах длительности наблюдения (AUC0-t) и Cmax лекарственных веществ находятся в пределах 0,80-1,25 (80-125%) при 90% доверительном интервале (ДИ) для отношений средних геометрических значений (табл. 4).
Высокая биоэквивалентность препарата Лерникор® (отличие от Леркамена по показателю AUC0-t составило всего 4,6%; Cmax - 3,84%) позволяет предположить наличие высокой терапевтической эквивалентности и безопасности препарата. На всех этапах исследования не отмечено развития серьезных нежелательных явлений ни у одного добровольца после однократного приема препаратов Лерникор® и Леркамен®20 в дозе 20 мг.
0
Заключение
Таким образом, обзор опубликованных результатов многочисленных клинических исследований с лерканиди-пином позволяет говорить о том, что препарат отвечает основным требованиям, предъявляемым к «идеальному» антигипертензивному средству, по антигипертензивной эффективности сопоставим с другими препаратами. Это позволяет рассматривать его в качестве альтернативного препарата как при стартовой терапии АГ в виде монотерапии, так и для коррекции и усиления недостаточно эффективной терапии другими препаратами и в составе комбинированной терапии.
Однократный прием лерканидипина позволяет контролировать уровень АД в течение суток с сохранением нормального циркадного ритма колебаний АД без развития эпизодов гипотонии. Опыт применения лерканидипина у разных категорий больных АГ позволяет назначать его пациентам с сопутствующими заболеваниями, в частности с ИБС, хронической обструктивной болезнью легких и пр.
Препарат улучшает функциональное и структурное состояние органов-мишеней, являющихся предикторами риска сердечно-сосудистых осложнений (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропротективный и противоатеросклеротический эффекты, метаболическая нейтральность).
Хороший профиль переносимости/безопасности лерканидипина и однократный прием в сутки могут способствовать лучшей приверженности долгосрочной антигипер-тензивной терапии.
Литература/References
1. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2013; 1281-13.
2. Toyo-Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5: S206-8.
3. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. Drugs 1999; 57 (Suppl. 1): S1-10.
4. Morisco C, Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in a double blind controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S26-30.
5. Barchielli M, Dolfini E, Farina P et al. Clinical pharmacokinetics of lercanidipine. J Cardio-vascul Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S1-S15.
6. Fogari R, Mugellini A, Corradi L et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract no. P1.191]. J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S65.
7. Macchiarulo C, Pieri R, Mitolo DC et al. Antihypertensive effects of six calcium antagonists: evidence from Fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure recordings. Curr Ther Res 2001; 62 (4): S236-253.
8. McClellan KJ, Jarvis B. Lercanidipine. A review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60 (5): 1123-40.
9. Licher ThF, Cosebtino F. The classification of calcium antagonists and their selection in the treatment of hypertension. Drugs 1998; 55 (4): S309-17.
10. Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. by M.Epstein. Philadelphia 1998; S1-26.
11. Herbette LG, Vecchiarelli M, Leonardi A. Lercanidipine: Short plasma half-life, long duration of action. J Cardiovascul Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 1): S19-S24.
12. Van Zweiten PA, Pfaffendorf M. Pharmacology of dihydropyridine calcium antagonists; Relatiomship between lipophilicity and pharmacodynamic response. J Hypertension 1993; 11 (Suppl. 6): S3-S11.
13. S'anchez A, Sayans R, Alvarez JL et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract №12]. Fourth European Meeting on Calcium Antagonists; 1999 Oct 27-29; Amsterdam.
14. Bang LM, Chapman TM, Goa KL. (New Zealand.) Лерканидипин: обзор эффективности в терапии артериальной терапии. Drugs 2003; 63 (22): 2449-72. / Bang LM, Chapman TM, Goa KL. (New Zealand.) Lerkanidipin: obzor effektivnosti v terapii arterial'noi te-rapii. Drugs 2003; 63 (22): 2449-72. [in Russian]
15. Barrios V, Navarro A, Esteras A et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press 2002; 11 (2): S95-100.
16. Policicchio D, Magliocca R, Malliani A. Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow-release nife-dipine. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S31-5.
17. Romito R, Pansini MI, Perticone F et al. Comparative effect of oflercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. J Clin Hypertens 2003; 5 (4): S249-53.
18. Paterna S, Licata A, Arnone S et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S50-3.
19. James IGV, Jones A, Davies P. A randomised, double-blind, double-dummy comparison of the efficacy and tolerability of lercanidipine tablets and losartan tablets in patients with mild to moderate essential hypertension. J Hum Hypertens 2002; 16 (8): S605-10.
20. Barrios V, Escobar C, de la Figuera M et al. High doses of lercanidipineare better tolerated than other dihydropyridines in hypertensivepatients with metabolic syndrome: results from the TOLERANCE study. Int J Clin Pract 2008; 62 (5): 723-8.
21. Barbagallo M, Sangiorgi GB. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9.
22. Nayler WG. Amlodipine. Berlin, 1995; p. 1-273.
23. Robles NR, Ocon J, Gomez CF et al. Lercanidipine in patients with chronic renal failure: the ZAFRA study. Ren Fail 2005; 27 (1): 73-80.
24. Robles NR, Romero B et al. Treatment of Proteinuria with Lercanidipine Associated with Renin-Angiotensin Axis-Blocking Drugs. Ren Fail 2010; 32 (2): 192-7.
25. Acanfora D, Trojano L, Gheorghiade M et al. A randomized, double-blind comparison of 10 and 20 mg lercanidipine in patients with stable effort angina: effects on myocardial ischemia and heart rate variability. Am J Ther 2002; 9 (5): S444-53.
26. Cherubini A, Fabris F, Ferrari E et al. Comparative effects of lercanidipine, lacidipine and nifidepine GITS on blood pressure and heart rate in elderly hypertensive patients: the ELderly and LErcanidipine (ELLE) study. Arch Gerontol Geriatr 2003; 3: S203-12.
27. Martinez ML, Castro MM, Rizzi E et al. Lercanidipine reduces matrix metalloproteinase-2 activity and reverses vascular dysfunction in renovascular hypertensive rate. Int J Clin Pract 2008: 65 (2): 723-8.
28. 31 Wu JR, Liou SF, Lin SW et al. Lercanidipine inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation via reducing intracellurlar reactive oxygen species and inactivating Ras-ERK1 /2 signaling. Pharmacol Res 2009; 59 (1): 48-56.
29. Sironi G, Colombo D, Greto L et al. Regional vasodilating effect of lercanidipine in dogs. ISHR XVI World Congress, 1998.
30. Sabbatini M, Tomassoni D, Amenta P. Influence of effect of treatment with Ca2* antagonists on cerebral vasculature of spontaneously hypertensive rats. Mech Ageing Dev 2001 ; 122 (8): 795-809.
31. De Ciuceis C, Salvetti M, Rossini C et al. Effect of antihypertensive treatment on micro-vascular structure, central blood pressure and oxidative stress in patients with mild essential hypertension. J Hypertens 2014; 32 (2): 565-74.
32. Macchiarulo C, Pieri R, Mitolo DC et al. Antihypertensive effects of six calcium antagonists: evidence from Fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure recordings. Curr Ther Res 2001 ; 62 (4): S236-53.
33. Cavallini A, Terzi G. Effects of antihypertensive therapy with lercanidipine and verapamil on cardiac electrical activity in patients with hypertension: a randomized, double-blind pilot study. Curr Ther Res 2000; 61 (7): S477-87.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. общеврачебной практики ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: temorozova@gmail.com
Вартанова Ольга Анатольевна - канд. мед. наук, доц. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного фак-та ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова».
E-mail: o.a.vartanova@mаil.ru
