CC BY
15
Все клинические испытания зарегистрированы. Все их результаты доступны1
Август 2013
+AIITrials
Кампания AПTrials призывает к регистрации и опубликованию результатов всех законченных и продолжающихся клинических испытаний (КИ).
КИ - это исследования, предназначенные для оценки желательных и нежелательных эффектов медицинских вмешательств. В Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации, которая формулирует принципы медицинских исследований с участием людей, утверждается, что каждый исследователь, проводящий КИ, обязан зарегистрировать его и сообщить о его результатах. Миллионы добровольцев приняли участие в КИ с целью помочь расширению знаний об эффектах лечебных вмешательств, однако важный этический принцип обнародования результатов КИ часто игнорируется. В связи с этим в январе 2013 г. была инициирована кампания ЛШпак (букв. перевод - «Все испытания»), которая сейчас поддерживается тысячами пациентов, врачей и исследователей во всем мире, а также сотнями организаций, представляющих интересы миллионов людей.
В данном документе описано, как достигнуть в глобальном масштабе такой ситуации, при которой будут регистрироваться все КИ и будут обнародоваться все их результаты. Для достижения этой цели необходимы усилия регулирующих органов, регистраторов и спонсоров КИ, а также университетов и институтов, профессиональных и научных сообществ, медицинских журналов, пациентов и исследователей.
Этот документ является частью продолжающегося обсуждения, в котором в течение ближайших недель и месяцев будут участвовать многие организации. Пожалуйста, присылайте ваши мнения и предложения на alltrials@senseaboutscience.org.
Какая информация о клинических испытаниях должна быть зарегистрирована и опубликована?
В отчетности о КИ есть четыре уровня информации:
1) Общие сведения о КИ.
2) Краткое представление результатов КИ.
3) Полный отчет о методах и результатах КИ.
4) Индивидуальные данные пациентов, участвовавших в КИ.
Кампания АИТпак касается первых трех уровней информации. В настоящее время во многих странах рассматриваются предложения о том, каким образом сделать возможным обмен индивидуальными данными пациентов между исследователями.
1. РЕГИСТРАЦИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ И ЕГО ПРОТОКОЛА
Резюме. Планируемое КИ вместе с аннотацией его протокола должно быть зарегистрировано до включения в него первого участника. Незарегистрированные, но уже завершенные КИ должны быть зарегистрированы ретроспективно. Это особенно важно для КИ, в ходе которых изучались лекарственные препараты или другие вмешательства, используемые в настоящее время (включая КИ, проведенные до создания регистров КИ).
Около 40% опубликованных КИ лечебных вмешательств, применяемых в настоящее время, не были зарегистрированы2. Это число не включает незарегистрированные испытания, результаты которых никогда не были опубликованы.
В настоящее время ситуация улучшается: все больше спонсоров КИ и исследовательских организаций настаивают на том, чтобы испытания регистрировались, а для КИ некоторых медицинских средств это является юридическим требованием в странах Евросоюза, США и пяти других государствах3.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) установила «Перечень сведений для регистрации КИ»4, включающий 20 пунктов и определяющий минимум информации, который должен быть предоставлен для регистрации КИ. Для регистрации должен быть представлен первоначальный протокол КИ (т. е. обоснование и предпосылки для проведения КИ, информация об участниках исследования, информированное согласие на вмешатель-
1 Настоящая публикация представляет собой перевод на русский язык документа «All trials registered. All results reported», опубликованного на http://www.alltrials.net/wp-content/uploads/2013/09/What-does-all-tri-als-registered-and-reported-mean.pdf. Перевод выполнен О.Ю. Ребровой при участии В. С. Домбровского.
2 Huser 2013, Freshwater 2013, Shane 2013, van de Wetering 2012, Jones 2012, Scherer 2012, McGee 2011, Mathieu 2009, Rasmussen 2009
3 http://www.who.int/ictrp/trial_reg/en/index2.html
4 WHO Trial Registration Data. Set http://www.who.int/ictrp/net-work/trds/en/index.html
о ц,
о
4 о н ш
5
12
CL
О
LQ _0 ш
X
ш
о ^
о
X
X
ш
о х
ш
ство, описание исследуемого вмешательства, первичные и основные вторичные исходы, метод сбора данных, план статистического анализа и другие сведения, описанные в руководстве SPIRIT5, опубликованном в 2013 г.).
Проспективная регистрация КИ является золотым стандартом по причинам, изложенным в Оттавском заявлении 2005 г.6 Все КИ, не зарегистрированные проспективно, должны быть зарегистрированы в настоящее время, т.е. ретроспективно. Это особенно важно для КИ, оценивающих эффективность и безопасность применяемых в настоящее время вмешательств, причем часть таких КИ была проведена до того, как регистрация испытаний стала возможной. Сведения о многих зарегистрированных КИ являются неполными с точки зрения соответствия установленному ВОЗ перечню сведений и должны быть дополнены.
Нет никакого оправдания для отказа от регистрации планируемых или законченных КИ. Крупнейшим регистром в мире является clinicaltrials.gov. Он принимает регистрации из любой точки мира и допускает ретроспективную регистрацию. Существует множество национальных и региональных регистров, а также других, поддерживаемых спонсорами, учреждениями и корпорациями. Около 20 из них собраны в регистрационной сети ВОЗ7.
Рост числа регистров с различными требованиями ограничивает полезность и прозрачность доступной информации. Исследователи, которые должны зарегистрировать одно и то же КИ в разных регистрах, испытывают большую административную нагрузку. КИ может быть зарегистрировано в нескольких регистрах, но эти записи не связаны между собой. Кроме того, в настоящее время ни исследователи, ни пациенты не имеют возможности единого поиска всех КИ конкретного вмешательства.
Система регистрации может быть модернизирована и стандартизована в международном масштабе. В настоящее время идут дискуссии на предмет определения небольшого количества регистров, таких как Индийский регистр, clinicaltrials.gov и Европейский регистр, как глобальных центров, из которых информация будет поступать в локальные регистры. Эти локальные регистры должны предоставлять возможность для размещения дополнительной информации и ссылок на связанные документы, в том числе формы информированного согласия и публикации, а также сообщений от исследователей о незарегистрированных КИ.
Распространение централизованной информации на нижестоящие уровни может быть более реальным,
5 SPIRIT 2013 (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials) explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials http://www.bmj.com/content/346/bmj.e7586
6 Krleza-Jeric K., et al. for the Ottawa Group 2005. Principles for international registration of protocol information and results from human trials of health related interventions: Ottawa Statement http:// www.bmj.com/content/330/7497/956
7 The WHO Registry Network http://www.who.int/ictrp/network/en/
чем объединение информации из нескольких источников в центральный регистр (последнее происходит сейчас, хотя и в очень ограниченном масштабе). Небольшое число глобальных центров позволит стандартизовать структуру данных, а следовательно, сделает возможным объединение записей и поиск. Другой подход может заключаться в требовании о предоставлении идентификационных номеров данного КИ во всех регистрах, где оно зарегистрировано. Обе стратегии обеспечат возможность отслеживать КИ от момента их регистрации до публикации результатов.
Реализация и мониторинг
Если нет подтверждения регистрации КИ, то должна быть исключена возможность его финансирования (в том числе со стороны государства), продажи исследуемого продукта или получения разрешения на проведение испытания.
Нормативное регулирование. В некоторых странах требование регистрации уже стало или вскоре станет обязательным для тех КИ, на основании которых выдается разрешение на продажу лекарственного средства. Предложенный документ «Регулирование клинических испытаний в Евросоюзе» (EU Clinical Trials Regulation) выдвигает требование регистрации как одного из условий разрешения любого нового КИ медицинского продукта. Закон США TEST (US TEST Act), представленный в 2013 г., требует, чтобы КИ, включаемые в заявку на получение лицензии, были зарегистрированы до их начала. Согласно уже принятым поправкам к закону об Управлении по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (FDA) 2007 г. (The FDA Amendments Act 2007), КИ, проводимые хотя бы в одном клиническом центре США, должны быть зарегистрированы в течение 21 дня с момента включения в исследование первого пациента. В каждой стране могут быть разработаны свои процедуры нормативного и этического одобрения КИ в целях стимулирования их регистрации и мониторинга соответствия сведениям, указанным при регистрации.
Спонсоры. В заявки на финансирование КИ или возмещение затрат на них желательно включать четкие указания на то, что КИ будут зарегистрированы, а их результаты опубликованы. Некоторые спонсоры уже практикуют это. Спонсорские организации должны запрашивать идентификационный номер КИ и контролировать в меру своих возможностей соответствие проводимых КИ всем сведениям, указанным при регистрации. Также может быть запрошено подтверждение регистрации всех предыдущих КИ данного исследователя.
Журналы и профессиональные сообщества. В 2005 г. Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE) заявил о намерении публиковать отчеты только о КИ, зарегистрированных при их начале. Требование о сообщении идентификационного номера
КИ поможет более эффективно следить за соблюдением этого правила. Однако для того чтобы преодолеть временной разрыв между регистрацией КИ и публикацией его результатов, журналы должны проанализировать, какие решения принимались ими в отношении незарегистрированных КИ и КИ, проводившихся ранее введения требования о регистрации. В будущем журналы тоже смогут запрашивать регистрационные данные КИ, а также указывать на отсутствие регистрации, если данные незарегистрированного КИ публикуются впервые. Профессиональные организации и научные сообщества должны прописать в своих кодексах поведения обязанность своих членов регистрировать КИ. Они также могут лоббировать это требование в целях его превращения в международный стандарт.
2. КРАТКОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПЫТАНИЯ
Резюме. В течение одного года после завершения КИ его краткие результаты должны становиться доступными в том регистре, где оно было зарегистрировано. Краткие результаты всех проведенных КИ медицинских средств, применяемых в настоящее время, должны быть доступны уже сегодня. Краткие результаты включают информацию о первичных и любых вторичных исходах и проведенном статистическом анализе. Такая структурированная информация должна поступать в глобальные регистры.
По данным аудита, опубликованным в 2012 г., результаты лишь пятой части КИ, зарегистрированных на clinicaltrials.gov, были обнародованы в течение одного года после их завершения8. При этом различные исследования показали, что испытания с отрицательными результатами остаются неопубликованными в два раза чаще, чем с положительными9. Публикация всех результатов снизит публикационное смещение, что поможет исследователям и организаторам здравоохранения готовить более надежные систематические обзоры безопасности и эффективности медицинских вмешательств.
Миллионы пациентов добровольно участвуют в КИ в ожидании того, что получаемые результаты повысят уровень знаний об их заболеваниях и методах лечения. Публикация результатов реализует описанную в Хельсинкской Декларации этическую ответственность, которую несет исследователь за пациентов при проведении КИ.
8 Prayle A.P. 2012. Compliance with mandatory reporting of clinical trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study http://www. bmj.com/content/344/bmj.d7373
9 Song F. et al. 2010 Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases http://www.hta.ac.uk/ fullmono/mon1408.pdf
В течение года после завершения КИ10 краткие результаты должны быть опубликованы в регистре, в котором это КИ было зарегистрировано. Современные направления в развитии регистров имеют целью обеспечить более четкий график обновления каждой записи и более ясно указывать на отсутствие информации о результатах. Это поможет не только обеспечить соответствие информации требованиям регистра, но и улучшить осведомленность исследователей о том, что от них требуется.
Результаты КИ вмешательств, используемых в настоящее время, но ранее не опубликованные, теперь должны быть опубликованы. Регистры должны обеспечить возможность направления авторам заявок от третьих лиц на получение результатов КИ, вести журнал направляемых спонсорам запросов на непредоставленную своевременно информацию, а также ответов на эти запросы.
Отчеты о кратких результатах КИ, размещаемые в регистре, должны как минимум содержать пункты, имеющиеся на странице результатов clinicaltrials.gov (краткая информация об участниках, протокол и поправки к нему, краткие результаты для заранее определенных первичных и вторичных конечных точек, информация о нежелательных явлениях и проведенном статистическом анализе)11. В противном случае в регистр, где это КИ было зарегистрировано, должна быть введена дополнительная информация. Результаты могут быть представлены в различных форматах - в виде статей в рецензируемых журналах, отчетов о КИ в составе заявок на лицензирование, отчетов грантодателям и т.д. Они могут содержать все краткие результаты или их часть. Ссылки и документы могут быть загружены и в регистры.
Регистры в настоящее время имеют разные форматы для представления результатов. Например, на clinicaltrials. gov результаты не могут быть загружены как PDF-файлы. В идеале каждый крупный регистр может требовать, чтобы результаты были загружены в таком формате, который позволяет осуществлять поиск по основным параметрам КИ и обмен информацией между регистрами. В некоторых регистрах осуществляется контроль логической непротиворечивости в записях. Глобальные регистры, безусловно, обязаны обеспечивать такой контроль для того, чтобы быть полезными и управляемыми.
Международный комитет редакторов медицинских журналов заявил, что публикация результатов в регистре не является препятствием для последующей их публикации в журнале. В публикации о КИ в журнале должен быть указан идентификационный номер КИ в регистре.
Реализация и мониторинг
Нормативное регулирование. Поправки к закону об Управлении по контролю за пищевыми продуктами и
10 Дата окончания КИ - это дата получения последних данных.
11 Предлагаемый перечень сведений о кратких результатах КИ
приведен в Приложении.
о ц,
о ч о
I-
ш
s
14
CL
О
LÛ _ü m
х
ш
О ^
О X
X
ш
о
X
m ш
лекарствами США (FDA) 2007 г. (The FDA Amendments Act 2007) требуют, чтобы результаты КИ, проводимых хотя бы в одном клиническом центре США, были опубликованы на clinicaltrials.gov в течение года после завершения. FDA имеет право штрафовать спонсоров КИ, не исполняющих эту норму, однако редко делает это. Должны ли быть результаты испытания размещены в указанный срок или допустимо предоставление отсрочки, часто является предметом юридических дискуссий, по итогам которых остается неясным, законно ли просроченное размещение результатов КИ. Предлагаемый документ «Регулирование клинических испытаний в Евросоюзе» (EU Clinical Trials Regulation) включает требование о публикации кратких результатов каждого зарегистрированного КИ в течение года по его завершении, а Европейская Комиссия (European Commission) обсуждает, как правильно это реализовать. В каждой стране Евросоюза органы, выдающие разрешения на КИ, должны рассмотреть вопрос об усилении мониторинга отчетности и обеспечить текущий открытый общественный аудит предоставления отчетности по каждому КИ.
Спонсоры. Разрешения на КИ, лицензирование, решения о возмещении расходов на лекарственные средства, а также заявки на финансирование могут включать требование о публикации в регистре результатов КИ в течение года после его окончания. Некоторые спонсоры начали это практиковать, а именно приостанавливать финансирование до тех пор, пока результаты не станут общедоступными. Также может требоваться подтверждение того, что результаты всех прошлых испытаний, проведенных исследователем, были опубликованы.
Журналы и профессиональные сообщества. Журналы должны четко заявить, что размещение кратких результатов испытания в регистре не является препятствием для последующей публикации. Ряд журналов поддержали Заявление о восстановлении неизвестных и незавершенных КИ (Restoring Invisible and Abandoned Trials), которое дает исследователям амнистию сроком до одного года для публикации результатов неопубликованных ранее испытаний12. Профессиональные сообщества должны следить за тем, чтобы кодексы поведения их членов содержали требования о представлении кратких результатов КИ.
3. ПОЛНЫЙ ОТЧЕТ
Резюме. Спонсоры КИ или иные лица, готовящие полные отчеты о КИ для получения лицензии или любых других целей, должны обеспечить общедоступность отчета. Описание нежелательных
12 Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings BMJ 2013;346:f2865 http://www.bmj.com/content/346/
bmj.f2865
явлении и индивидуальные данные пациентов могут не включаться в полный отчет, но должны предоставляться по запросу исследователей так же, как сейчас предоставляются сообщения о неблагоприятных событиях, т.е. с обязательством, что ни один обоснованный запрос не будет отклонен.
Полные отчеты (Clinical Study Reports) или их аналоги в некоммерческих проектах содержат большое количество подробной информации о методах, анализе, результатах и выводах КИ13. Эта информация необходима для принятия и оценки решений о регулировании и лицензировании вмешательств, а также для оценки опубликованных кратких результатов. Полные отчеты о КИ представляются для принятия указанных решений и составляются по стандартной форме, установленной руководством ICH GCP (Good Clinical Practice, принятый The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH))14. Полные отчеты должны становиться общедоступными с момента их создания.
Полные отчеты иногда включают описания нежелательных явлений, наблюдаемых у участников испытания. Эта информация важна для понимания соотношения между рисками и преимуществами вмешательства. Такие описания могут содержать данные, позволяющие идентифицировать пациента, что, возможно, потребует редактирования. Научный сотрудник или компания, написавшие отчет, должны предоставлять эту информацию по запросу исследователя, предъявившего протокол своего плана КИ, т.е. без отказа в обоснованном запросе. Это должно быть аналогично схеме предоставления полного описания нежелательных эффектов назначаемых лекарств в добровольных сообщениях, поступающих в регулирующие органы от врачей и пациентов через систему Yellow Card в Великобритании15.
Полные отчеты включают также специальный раздел, содержащий индивидуальные данные каждого участника КИ. Мы не призываем к публикации индивидуальных данных пациента, хотя в настоящее время идут широкие дискуссии на тему доступности этой информации, когда она представляет ценность для исследований. Уполномоченный по правам человека Евросоюза (The EU Ombudsman) высказался за удаление индивидуальных данных пациента из полных отчетов перед их публикацией, указав на то, что это не создаст существенных трудностей. Некоторые компании (GSK) заявили о намерении делать все свои полные отчеты общедоступными, за исключением
13 Doshi & Jefferson, 2012 Clinical study reports of randomised controlled trials: an exploratory review of previously confidential industry reports. BMJ Open http://bmjopen.bmj.eom/content/3/2/e002496.full
14 http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guide-lines/Efficacy/E3/E3_Guideline.pdf
15 Yellow Card Scheme - MHRA https://yellowcard.mhra.gov.uk
персональной информации о пациентах. Другие компании (Roche) заявили о намерении предоставлять такую информацию по требованию.
Реализация и мониторинг
Нормативное регулирование. Согласно предлагаемому документу «Регулирование клинических испытаний в Евросоюзе» (EU Clinical Trials Regulation), с момента принятия решения о лицензировании лекарственного препарата (разрешении на продажу) любая информация, содержащаяся в отчете о КИ, не будет считаться коммерческой тайной. Прозрачность политики Европейского агентства по лекарствам (The European Medicines Agency) состоит в том, чтобы предоставлять по запросу любой имеющийся у них полный отчет. Страны, не входящие в Евросоюз, должны принять аналогичный подход.
4. ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ДАННЫЕ ПАЦИЕНТА
AllTrials не призывает к публикации индивидуальных данных пациента. В настоящее время во многих странах предлагаются варианты решений, направленных на улучшение обмена такой информацией, что важно для будущих исследований. Это позволит повысить точность оценок результатов лечения при проведении мета-анализов первичных данных пациентов, а также выявлять подгруппы пациентов, отвечающих на вмешательство лучше или хуже. Многие пациенты, спонсоры медицинских исследований и исследователи обеспокоены ограничениями на повторное использование данных выполненных КИ. Они стремятся к разработке соглашений, обеспечивающих снятие этих ограничений, и обращают внимание регулирующих органов на вопрос: не обернутся ли правила защиты индивидуальных данных необоснованной нагрузкой и ограничением на повторное использование данных завершенных исследований?
Кампания AllTrials началась по инициативе следующих организаций: Bad Science, BMJ, Centre for Evidence-based Medicine, Cochrane Collaboration, James Lind Initiative, PLOS, Sense About Science. Кураторами кампании в настоящее время являются два института США - Dartmouth's Geisel School of Medicine и Dartmouth Institute for Health Policy & Clinical Practice. Кампания AllTrials запущена в
январе 2013 г. с призывом регистрировать и публиковать результаты всех клинических испытаний. www.alltrials.net
Приложение. Перечень кратких сведений о результатах клинических испытаний
Краткое изложение результатов клинического испытания должно содержать информацию по следующим пунктам:
1. Информация о КИ
а) Идентификатор КИ
б) Другие идентификаторы
в) Информация о спонсорах
г) Информация о педиатрическом регулировании
д) Этап анализа результатов
е) Общая информация о КИ
ж) Целевая популяция и число включенных участников КИ
2. Описание участников исследования
а) Информация о наборе участников16
б) Период до назначения вмешательства
в) Период после назначения вмешательства
3. Исходные характеристики
а) Возраст (обязательная характеристика)
б) Пол (обязательная характеристика)
в) Специфическая для исследования характеристика (необязательная характеристика)
4. Конечные точки исследования
а) Описание конечных точек
б) Результаты статистического анализа по конечной точке №1*
в) Результаты статистического анализа по конечной точке №2
* Информация должна предоставляться по всем конечным точкам, которые определены в протоколе.
5. Нежелательные явления (НЯ):
а) Информация о НЯ
б) Лица, предоставляющие отчет о НЯ
в) Серьезные НЯ
г) НЯ, не являющиеся серьезными
6. Дополнительная информация
а) Существенные изменения протокола
б) Приостановки и возобновления КИ
в) Ограничения и предостережения
7. Полный протокол
О ^
О
4
о н ш
5
15
Даты, исследовательские центры и др. (Ред. перевода)
16
КОГДА ВЕРСТАЛСЯ НОМЕР
Несмотря на твердое убеждение European Medicines Agency в том, что данные клинических испытаний не могут считаться конфиденциальной информацией, поскольку интересы общественного здравоохранения превыше любой коммерческой тайны, на днях оно приняло такие условия предоставления доступа к данным КИ, при которых теряется весь смысл их доступности: доступ будет контролируемый и только у зарегистрированных пользователей, данные будут доступны только в режиме просмотра на экране «здесь и сейчас» без возможности выгрузить их для анализа. И самое главное: всю информацию вплоть до деталей дизайна исследования, статистического анализа и результатов допускается редактировать по желанию спонсора.
