CC BY
39
УДК 616.155.392
Н.Х. ГАБИТОВА, С.И. ЖДАНОВА, И.Н. ЧЕРЕЗОВА, Е.М. НЕМИРОВСКАЯ, М.С. ЧЕРНЫХ
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань
Врожденный лимфобластный лейкоз у новорожденного ребенка
Контактная информация:
Габитова Наиля Хусаиновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии Адрес: 420138, г. Казань, ул. Оренбургский тракт, д. 140, тел. (843) 237-35-37, e-mail: borismk1@rambler.ru
Врожденный лейкоз — редко встречающееся заболевание в периоде новорожденности. Трудность диагностики данной патологии определяется ее схожестью с рядом других заболеваний неонатального периода, таких как сепсис, цитоме-галовирусная инфекция, врожденный гепатит, эритробластоз и др. В описанном клиническом наблюдении представлены характерные диагностические критерии врожденного лейкоза у новорожденного ребенка, быстрота и агрессивный характер его течения.
Ключевые слова: врожденный лейкоз, новорожденный ребенок, лейкемиды.
(Для цитирования: Габитова Н.Х., Жданова С.И., Черезова И.Н., Немировская Е.М., Черных М.С. Врожденный лимфобластный лейкоз у новорожденного ребенка. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 3, С. 82-86) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-3-82-86
N.Kh. GABITOVA, S.I. ZHDANOVA, I.N. CHEREZOVA, E.M. NEMIROVSKAYA, M.S. CHERNYKH
Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of Tatarstan Republic, Kazan
Сongenital lymphoblastic leukemia in a newborn baby
Contact:
Gabitova N.Kh. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Pediatrics
Address: 140 Orenburgskiy trakt, 420138, Kazan, Russian Federation, tel. (843) 237-35-37, e-mail: borismk1@rambler.ru
Congenital leukemia is a rare disease in the neonatal period. The difficulty of diagnosing this pathology is determined by its similarity with a number of other diseases of the neonatal period, such as sepsis, cytomegalovirus infection, congenital hepatitis, erythroblastosis, etc. The presented clinical case shows characteristic diagnostic criteria for congenital leukemia in a newborn child, the speed and aggressive nature of its course.
Key words: congenital leukemia, newborn child, leukemids.
(For citation: Gabitova N.Kh., Zhdanova S.I., Cherezova I.N., Nemirovskaya E.M., Chernykh M.S. Congenital lymphoblastic leukemia in a newborn baby. Practical Medicine. 2020. Vol. 18, № 3, P. 82-86)
Врожденный лимфобластный лейкоз является чрезвычайно редким заболеванием у новорожденных детей и регистрируется с частотой 4,3-8,6 на миллион новорожденных. За последние 10 лет в отечественной и зарубежной литературе описано около 200 случаев врожденного лейкоза [1-3]. Существует возрастной пик заболеваемости острым лейкозом, который приходится на возраст 2-4 года. Такая высокая частота в данной возрастной группе является следствием физиологической пролиферации лимфоидной ткани в процессе становления иммунитета [4, 5, 6]. Характерными особенностями врожденного лейкоза являются быстрота течения,
клинически агрессивный характер и отсутствие спонтанной ремиссии, заставляющие предположить развитие заболевания еще в фетальном периоде [5, 10]. В развитии острого лимфобластного лейкоза придается значение химерному гену ТЕL/AML, формирование которого происходит внутриутробно в результате спонтанных ошибок в процессе репликации ДНК. Транслокация реаранжированного гена MLL, локализующегося на хромосоме 23, выявляется у 68-81% больных детей до 1 года и ассоциируется с плохим исходом [7-9, 11]. Тот факт, что патогенез острых лейкозов связан с генетическими поломками, подтверждается обнаружением различ-
Таблица 1. Динамика периферическом крови Table 1. Dynamics of peripheral blood parameters
День жизни Нвд/l Er x 1012/L Лейкоциты Tr x 109/L Ht %
1-е сутки 109 2,47 Подсчету не подлежат. Лимфоциты, недифференцируемые клетки в большом количестве 42 33,1
3-и сутки 124 3,74 445 32 38
8-е сутки 95 2,95 327 16 28,3
12-е сутки 135 4,52 96 21 39,5
17-е сутки 139 4,4 118 80 37,3
ных хромосомных аберраций (транслокаций, деле-ций, инверсий и т.д.) практически у всех больных острым лейкозом. Повышенная хромосомная нестабильность определяет высокую вероятность развития острого лейкоза при синдроме Дауна, Эллиса-ван-Кревелда, синдроме Вискотта-Олдрича, анемии Фанкони и т.д. [12]. Врожденный лейкоз имеет схожесть с рядом других заболеваний неонатально-го периода. Это касается врожденных форм гепатита, цитомегалии, сепсиса, эритробластоза, так как при этих заболеваниях имеется увеличение печени и селезенки, являющихся характерным признаком врожденного лейкоза. Для цитомегаловирусной инфекции и сепсиса характерны кожно-геморрагиче-ский синдром, тромбоцитопения и лейкемоидные реакции, которые затрудняют диагностику врожденного лейкоза. В большинстве случаев острый лимфобластный лейкоз у младенцев характеризуется высоким уровнем лейкоцитов, гепатосплено-мегалией при рождении и специфической кожной инфильтрацией (лейкемия кожи), в виде твердых синих или красных узелков по типу «Черничного маффина» [12, 13]. Основой диагностики данного заболевания является его раннее проявление (первые дни или первый месяц после рождения), пролиферация незрелых лейкоцитов и инфильтрация ими негемопоэтических тканей, а также отсутствие других состояний, имеющих сходство клинической картины с врожденным лейкозом.
Представляем собственное наблюдение данной редкой патологии.
Мальчик М. родился от 2-й беременности, 2-х оперативных родов у женщины с бронхиальной астмой медикаментозно контролируемой. Первая беременность в 2015 году закончилась родами здорового ребенка. Данная беременность протекала с обострением хронического тонзиллита, ротавирус-ной инфекцией в первом триместре, по поводу чего женщина получала антибактериальную терапию. Второй триместр осложнился высоким надрывом плодного пузыря с подтеканием околоплодных вод, женщина лечилась стационарно, в третьем триместре была диагностирована уреаплазменная инфекция. Показанием к оперативному родоразрешению на 36 неделе гестации стало угрожающее состояние плода по данным КТГ, а также диагностированные антенатально кардиомегалия, преждевременное закрытие овального окна, мекониальный перитонит у плода по данным сонографии.
Ребенок родился массой — 2780 гр, длиной — 49 см, окружностью головы — 33 см, груди — 31 см. Оценка по шкале Апгар при рождении составила 3/6/7 баллов на первой, пятой и десятой минутах соответственно. При рождении состояние оценивалось очень тяжелое. Кожные покровы были бледными и отечными, с обильной петехиальной сыпью по всему телу. На лице, верхней половине грудной клетки, наружной поверхности бедер
Рисунок1. График изменения показателей крови, в зависимости от проведенных трансфузий Figure 1. Diagram of changes in blood parameters depending on the performed transfusions
Фото 1. Лейкемиды на лице Photo 1. Leukemids on the face
Фото 2 Общий вид ребенка Photo 2. General view of the baby
имелись множественные опухолевидные синюшно-багровые образования плотно-эластической консистенции различной величины с четкими, ровными контурами, возвышающиеся над поверхностью кожи. Отеки носили распространенный, плотный характер. Обращали внимание стигмы дисэмбри-огенеза: нависающий лоб, низко расположенные ушные раковины, «седловидный» нос, гиперте-лоризм, маленький рот. Голова брахицефальной формы, большой родничок 1х1см, нормотоничен. Мышечный тонус был диффузно снижен, рефлексы новорожденного вызывались с быстрым угасанием. В соматическом статусе отмечались респираторные нарушения с оценкой дыхательной недостаточности по шкале Сильверман 5-6 баллов, требующие респираторной поддержки методом иВл, в легких
Фото 4 Увеличенные лимфатические узлы Photo 4. Enlarged lymphatic nods
аускультативно определялись крепитирующие и мелкопузырчатые влажные хрипы в нижнебоковых отделах грудной клетки на фоне ослабленного дыхания. Тоны сердца были приглушены, ритмичные, частотой 154 уд/мин. Живот был увеличен в объеме, плотный при пальпации, печень прощупывалась на 6 см ниже правого края реберной дуги, край ее был закругленным, плотным, поверхность гладкая. Селезенка пальпировалась на 3 см от левой реберной дуги, поверхность ее также была гладкой (фото 1, 2). Через 20 мин после рождения у ребенка развилось желудочное кровотечение, которое было купировано введением свежезамороженной плазмы. В течение первых 3,5 часов после рождения состояние ребенка прогрессивно ухудшалось за счет нарастания дыхательной недостаточности, геморрагического синдрома, ребенок был переведен на респираторную поддержку ВЧО ИВЛ 100% кислородом.
Анализ периферической крови характеризовался снижением гемоглобина до 109 г/л, эритроцитов — 2,47 х 1012/л, Н — 33,1%, тромбоцитов — 42 х109/л; лейкоциты — в большом количестве, подсчету не подлежали. После подсчета вручную количество лейкоцитов составило 445х109/л, в формуле крови определялись лимфоциты и недифференцированные клетки в большом количестве. При исследовании коагулограммы признаки коагуляции отсутствовали. Биохимическое исследование крови соответствовало нормогликемии — 3,9 ммоль/л, гипопротеинемии — 34,6 г/л, повышению уровня билирубина за счет прямой фракции (билирубин общий — 35,3 ммоль/л, прямой — 12,8 ммоль/л), повышению уровня трансаминаз (АСТ — 203 ед., АЛТ — 82 ед.), мочевина — 4,3 ммоль/л, креати-нин — 41 мг/л; данные КОС показывали декомпен-сированный респираторно-метаболический ацидоз: рН — 6,8; рС02 — 80,1мм рт. ст., ВЕ--22 ммоль/л.
Фото 3. рентгенограмма органов грудной Photo 3. X-ray of chest organs
Группа крови матери В (III) резус +, группа крови ребенка — А2В (IV) резус +. Рентгенография органов грудной клетки характеризовалась диффузным снижением пневматизации легочных полей по типу «белых легких» (фото 3). Учитывая клинико-рент-генологическую картину, ребенку был введен сур-фактант эндотрахеально. На основании полученных данных предварительно был выставлен диагноз: Синдром респираторных расстройств ДН3, отечно-геморрагический синдром. Врожденный гепатит. Ранний неонатальный сепсис? Тяжелая асфиксия при рождении.
В процессе динамического наблюдения в течение первых 3 дней жизни состояние ребенка оставалось тяжелым с прогрессивным ухудшением. Нарастал геморрагический синдром в форме желудочно-кишечного кровотечения, пролиферативный в виде увеличения надключичных и подмышечных лимфатических узлов, гепатоспленомегалии. В легких сохранялись крепитирующие хрипы, на коже — множественные геморрагические элементы и плотные образования синюшно-багрового цвета (лей-кемиды), распространенные отеки. Гемодинамика характеризовалась наклонностью к артериальной гипертензии за счет прогрессирования почечной недостаточности с повышением уровня мочевины до 22,0 ммоль/л, креатинина крови до 196,9 ммоль/л. В периферической крови сохранялся стойкий гиперлейкоцитоз (327х109/л — 252х109/л) со снижением нейтрофилов до 10%, моноциты — 16%, лимфоциты — 75%, лимфоциты разной степени зрелости, тромбоцитопения до 32х109/л. Ребенок был в сознании, на осмотр реагировал гримасой, минимальной двигательной активностью, зрачки были симметричные с сохранной фотореакцией. При проведении УЗИ брюшной полости в связи с геморрагическим характером стула было выявлено: небольшое количество свободной жидкости, одна из петель кишечника была резко расширена, перистальтика не определялась. По передней брюшной стенке, подмышечной и подключичной области определялись конгломераты увеличенных,
сливных лимфатических узлов. Печень и селезенка увеличены, структура их однородна. Эхокардио-скопия, проведенная на вторые сутки жизни, определяла наличие открытого овального окна размером до 0,15 см, открытого артериального протока до 0,3 см, эктопические хорды левого желудочка, легочную гипертензию 1 степени с прогрессирова-нием в динамике (СДЛА = 41 мм рт. ст). Учитывая нарастание пролиферативного и геморрагического синдромов, ребенок был проконсультирован гематологом. По итогам консультации был заподозрен врожденный лейкоз в периоде выраженных кли-нико-гематологических проявлений, рекомендовано проведение костно-мозговой пункции для подтверждения диагноза.
Из-за отказа родителей ребенка от проведения данного исследования, было проведено иммуно-фенотипирование лейкоцитов периферической крови методом проточной цитометрии. Результаты иммунофенотипирования лейкоцитов периферической крови: лейкоциты абс.: 103500/мкл. Лей-коформула представлена бластными клетками — 37%, и лимфоцитами — 47%, миелоциты — 3%, метамиелоциты — 2%, палочкоядерные лейкоциты — 4%, сегментоядерные лейкоциты — 3%, моноциты — 4%, 3/100 базофильных, полихрома-тофильных и оксифильных нормобластов. Бласты крупных и средних размеров с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением, с округлой и складчатой формой ядра, в некоторых просматриваются нуклеолы, с базофильной и слабобазофиль-ной цитоплазмой, часть клеток с вакуолизацией. Лимфоциты характеризуются клеточным и ядерным полиморфизмом. Диагностическое заключение: иммунофенотипирование лейкоцитов периферической крови выявило моноклональную пролиферацию В-лимфоцитов с фенотипом CD 45 CD19+ CD22 + CD33 + CD38 + HLADR + CD5-CD10-CD23-CD34-. К особенностям иммунофенотипа пациента относится аберрантная экспрессия миелоидного антигена CD33+. Иммунофенотип, вероятнее всего, согласуется с острым пре-В-клеточным лимфолей-козом (ВШ вариант).
Дополнительные методы обследования на TORcH-инфекции, ДНК к вирусу Эбштейн-Барра,
Фото 5 Инфильтрация стенки кишечника Photo 5. Infiltration of an intestine wall
антитела к парвовирусу были отрицательны. Бактериологические посевы мокроты, интубационной трубки не выявляли роста микроорганизмов. Бактериологическое исследование крови — микрофлоры не обнаруживало. Исследование С-реактивного протеина было менее 6 мг/мл, прокальцитонин — 2,09 нг/мл, что свидетельствовало об отсутствии бактериальной инфекции. НСГ — рисунок борозд четкий. Межполушарная борозда расширена до 2,6 мм. Передние рога боковых желудочков симметричны. Боковые желудочки не расширены. Сосудистые сплетения неоднородны. Перивентрику-лярные уплотнения умеренно выражены с обеих сторон.
На основании проведенных исследований ребенку был выставлен основной клинический диагноз: Врожденный лимфобластный лейкоз, иммунофе-нотип пре - В- клеточный вариант. Сопутствующий диагноз: СДР, ДН 3. Недоношенность 36 недель. Постгеморрагическая тяжелая анемия.
За период наблюдения состояние ребенка оставалось крайне тяжелым. На восьмые сутки жизни развилось массивное легочное, с последующим развитием желудочно-кишечного и носового кровотечений. Ввиду выраженного геморрагического синдрома и тромбоцитопении ребенок неоднократно получал переливание свежезамороженной плазмы, отмытых эритроцитов и тромбоцитарной массы (табл. 1, рис. 1).
Прогрессирование основного заболевания сопровождалось развитием полиорганной недостаточности, в возрасте 19 дней ребенок умер. За период лечения ребенок получил посиндромную инфузион-ную, антибактериальную и гемостатическую терапию, инотропные препараты, энтеральное питание адаптированной молочной смесью. От проведения специфической терапии родители отказались.
Патологоанатомический диагноз: Врожденный острый лимфобластный лейкоз с поражением всех органов и развитием почечной и печеночной недостаточности. Геморрагический синдром, обусловленный кровоизлияниями в легкие,тимус, тонкую кишку, внутрижелудочковым кровоизлиянием. Анемия тяжелой степени (Фото 4, 5).
Заключение. Лейкозы у новорожденных могут быть отнесены к эмбриопатиям, возникающим вследствие спорадических постзиготных нарушений, обусловленных заболеваниями матери во время беременности, а также воздействием мутагенных факторов[10, 14]. На сегодня механизмы развития лейкоза у детей принято рассматривать с точки зрения мутационной теории и клоновой концепции. Лейкозные клетки — есть не что иное, как клоны мутировавшей клетки, неспособные к дифференцировке и созреванию и подавляющие нормальные ростки кроветворения. Согласно существующей международной классификации, выделяют несколько вариантов острого лимфобластного лейкоза. Вариант с пре-ВиммунофенотипомCD19+, который определен у данного больного, является наиболее редким [15, 16]. Выделение вариантов острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) является значимым для выбора проводимой терапии и прогноза для жизни больного. Несмотря на возможности цитостатической терапии, формы ОЛЛ с
гиперлейкоцитозом, что наблюдалось у ребенка, являются прогностически неблагоприятными и имеют возможность смены линейной дифференциров-ки из лимфоидного фенотипа в миелоидный, что приводит к частому развитию рецидивов лейкоза и резистентности к полихимиотерапии. Длительность жизни у таких детей не превышает нескольких месяцев [5, 10, 16, 17]. Представленный случай вызывает интерес из-за клинических и лабораторных особенностей течения заболевания, у новорожденного ребенка, а именно: лейкемиды на коже и гиперлейкоцитоз при рождении, быстро прогрессирующая диффузная лейкемическая инфильтрация всех органов и тканей с рано проявившимся и выраженным геморрагическим синдромом и ранним неблагоприятным исходом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Howlader N., Noon A.M., Krapcho M. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, Bethesda; National Cancer Institute. — 2013.
2. Hafiz M.G., Khaleque M.A. Congenital Acute Lymphoblastic Leukemia: A Rare Presentation in a One Month Old Boy // PediatTherapeut. — №4. — P. 204. doi:10.4172/2161-0665.1000204
3. Богадельников И.В., Усова С.В., Дябина Т.А. и др. Случай острого лейкоза у ребенка раннего возраста. // Здоровье ребенка. — 2013. — №2 (45). — С. 121-127.
4. Greaves M.F., Maia A.T., Wiemels J.L., Ford A.M. Leukemia in twins: lessons in natural history // Blood. — 2003. — №102. — P. 2321-2333.
5. Масчан М.А., Маякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей // Онкогематология. — №1 (2). — 2006. — C. 50-63.
6. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.Е. Клиническое течение острого лейкоза у детей. — М., 1972. — 127 с.
7. Chowdhury T. et al. Insights from clinical studies into the role of the MLL gene in infant and childhood leukemia // Blood Cells Mol Dis. — 2008. Mar-Apr. http//www.ncbi.nlm.gov/pubmed/8025282
8. Pui C.H, Chessels J.M, Camitta B, et all. Clinical heterogeneity in childhood acute lymphoblastic leukemia with 11 q 23 rearrangements. Review article. Leukemia. — 2003. — №17 (4). — P. 700-706 http// www.ncbi.nlm.gov/pubmed/12682627
9. Цаур Г.А., Meyer C., Попов А.М., и др. Исследование структурных химерных генов с участием гена mLl при острых лейкозах у детей первого года жизни // Гематология и трансфузиология. — 2014. — Т 59, №1. — C. 29-37.
10. Панина О.В., Семенова Е.В., Маркова И.В. и др. Современные представления о терапии острого лейкоза у детей 1 года // Российский журнал Детской гематологии и Онкологии. — 2019. — Том 2.
11. Doumbia M., Uwingabiye J., Bissan A. et al. Epidemiological, clinical, cytologic and immunophenotypic aspects of acute leukemia in children: the experience at the hematology laboratory of IBN SINA University Hospital Center. — 2016. — №23. — P. 258. doi:10.11604/ pamj.2016.23. 258.8396.eCollection 2016.
12. Brethon B., Cave H., Fahd M., Baruchel A. Infant acute leukemia // Bull Cancer. — 2016. — №103 (3). — P. 299-311. doi:10. 1016/j.bulcan 2015. 11.009. Epub 2016 Jan 27.
13. Коленкова Г.В. Маркеры острого лейкоза в диагнозе заболевания у детей // Гематологияитрансфузиология. — 2002. — №2. — С. 28-35.
14. Трофимова И.Ш., Фазлеева Л.К., Черезова И.Н. Врожденный лейкоз у детей // Казанский медицинский журнал. — 2001. — №5. — С. 353-356.
15. Дроздов А.А., Дроздова М.В. Заболевания крови: полный справочник: Полная классификация. Механизмы развития. Самые современные методы диагностики и лечения. — М.: ЭКСМО, 2008. — 608 с.
16. Biondi A., Cimino G., Pieters R. et al. Biological and therapeutic aspects of infant leukemia // Blood. — 2000. — Vol 96, №1. — P. 23-34
17. Marchesi F., Girardi K., Avvisati G. Pathogenetic, clinical and prognostic features of adult t(4;11)(q21;q23)/MLL-AF4 positive B-cell acute lymphoblastic leukemia // AdvHematol. — 2011. — P. 1-8. doi: 10.1155/2011/621627.
18. Зеркаленкова Е.А., Илларионова О.И., Казакова А.Н. и др. Смена линейной дифференцировки в рецидиве острого лейкоза с перестройкой гена MLL (КМТ2А).обзор литературы и описание случаев. // Онкогематология. — 2016. — Том 11, №2. — С. 21-28.
