CC BY
37
УДК 616.5:616-056.7
ВРОЖДЕННЫЙ ДИСКЕРАТОЗ: КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ
Нечаевских В.И.,
врач гематолог первой категории ЦКД гематологии БУ «Сургутская окружная клиническая больница»
Зинина Е.Е.,
врач гематолог высшей категории, руководитель ЦКД гематологии БУ «Сургутская окружная клиническая больница»
Попова Н.Б.,
врач гематолог ЦКД гематологии БУ «Сургутская окружная клиническая больница»
Врожденный дискератоз (синдром Цинссера-Энгмана-Коула) относится к группе редких генетических синдромов, реализующихся проявлениями аномалий кожи, слизистых оболочек, костномозговой недостаточностью и склонностью к развитию злокачественных заболеваний. Данная патология встречается крайне редко, до настоящего времени точных данных нет, приблизительно распространенность составляет 1:1 000 000 человек в год, при этом, болеют преимущественно лица мужского пола (в соотношении 3:1). Всего, по данным литературы, описано около 60 пациентов с данной патологией.
В статье описан клинический случай врожденного дискератоза у ребенка 5-ти лет, его основные клинические проявления, особенности диагностики и методы лечения.
Ключевые слова: гетерогенное заболевание, дискератоз.
Врожденный дискератоз — генетически гетерогенное заболевание с разными типами наследования. На данный момент известны более 10 генов (ОКС1; RTEL1; TERC; TERT; ЫОРЮ; ЫОЬА1,2,3; WRAP53; ЫНР2; ТЮТ2; ТСАВ1 др.), ответственных за развитие врожденного дизкератоза (ВДК). Все они играют важную роль в поддержании длины теломер, что и является основным звеном механизма развития заболевания.
Один из генов ВДК картирован на Хq28 и получил название «дискерина» DKC1. В настоящий момент доказана роль дискерина в инги-биции апоптоза экспрессирующих его клеток. Так, Филипп Дж. Мейсон и др. показали, что мутации в DKC1 вызывают врожденный диске-ратоз с различной степенью тяжести, при этом у мальчиков развивается классическая триада (сетчатая пигментация кожи, аномальный рост ногтей, лейкоплакия слизистых оболочек) и аплазия костного мозга.
При исследовании больных с врожденным дискератозом Т. УиШату et а1. было установлено, что ген, кодирующий РНК-компонент те-ломеразы TERC, расположенный в 3q, был выбран в качестве гена-кандидата, и обнаружена делеция 3'74 оснований кодирующей области TERC. Укорочение теломеры вызывает хромосомную нестабильность, которая может приводить к гибели клеток и истощению пула ство-
ловых клеток. При этом заболевание, связанное с мутациями TERC, имеет менее тяжелое течение. Так, в исследованиях было показано, что низкая частота мутаций TERC была обнаружена у группы детей с тяжелой апластической анемией и миелодиспластическим синдромом, которые получили трансплантацию костного мозга. Манифестация заболевания происходит в возрасте от 5 до 15 лет, поэтому первым с ним сталкивается педиатр. Симптомы развиваются постепенно, около 85% пациентов в дебюте разворачивают картину апластической анемии. Классическими кожными проявлениями, составляющими триаду симптомов, являются: дистрофические изменения ногтей, характеризующиеся ломкостью, продольной исчерчен-ностью, вплоть до полного исчезновения ногтевой пластины на 5 пальце стопы; сетчатая гиперпигментация кожи с характерной локализацией (лицо, шея, верхняя часть грудной клетки), которая проявляется как мелкими участками гиперпигментации в виде сетчатого рисунка кожи, так и крупными депигментированными участками (4-8 мм) на темном гиперпигментирован-ном фоне; лейкоплакия слизистых оболочек, в большинстве случаев полости рта, особенно среднего отдела языка и неба. Часто возникают поражения глаз (конъюнктивит, блефарит, эк-тропион, катаракта, глаукома). К другим дерматологическим клиническим симптомам можно
отнести атрофические ладонно-подошвенные эритемы и гиперкератоз, гипотрихоз ресниц, изъязвления слизистой полости рта, трещины вокруг ануса и в уретре. Характерной чертой всех эктодермальных проявлений является усугубление их с возрастом пациента и развитие раньше гематологических. У трети больных наблюдается умственная отсталость. Однако самым частым первым описанным клиническим симптомом являются рецидивирующие носовые кровотечения вследствие развития тромбо-цитопении. Гематологические характеристики ВДК не имеют специфических черт — наряду с панцитопенией выявляется макроцитоз и повышение концентрации НвЕ В ранней фазе заболеваний исследование костного мозга выявляет повышение его клеточности, в более поздних стадиях — усугубляется панцитопения, что ведет к неизбежному падению клеточности костного мозга. Среди аномалий, описанных при ВДК, отмечен тяжелый, прогрессирующий иммунодефицит, сочетающийся в некоторых случаях с гипоплазией мозжечка, склонность к развитию фиброза и цирроза печени и легких и предрасположенность к злокачественным новообразованиям, которые, по данным различных авторов, были зарегистрированы у 20% пациентов. При этом чаще поражалась полость ротоглотки и желудочно-кишечного тракта. Единственным методом лечения костномозговой недостаточности при ВДК является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Альтернативой ее является применение анаболических стероидов — оксиметолон (даназол или нилевар) в дозе 0,25 мг/кг/сутки, максимальная доза 2-5 мг/кг/сутки с хорошим ответом в 65%.
Клиническое наблюдение
Девочка, 5 лет, от возрастных здоровых родителей. Семейный анамнез не отягощен. Ребенок родился от 1 беременности, протекавшей без патологии, роды путем кесарева сечения, весом 4350. Находилась на грудном вскармливании до возраста 3 месяцев.
Поступила с жалобами на синячки на коже, кровоточивость из перфорированной барабанной перепонки, бледность кожных покровов.
Из анамнеза известно, что первые изменения в анализах крови появились в возрасте 3-х лет на фоне ОРВИ: тромбоцитопения до 30 * 10 9 /л, анемия до 110 г/л, увеличение
_ЗДРАВООХРАНЕНИЕ ЮГРЫ:
опыт и инновации №4 2018
MCV до 106 ед. По поводу ОРВИ получала антибактериальную терапию, симптоматическую, жаропонижающие средства. В динамике в ОАК сохранялась тромбоцитопения до 110 — 20*10 9/л. Госпитализирована впервые в гематологическое отделение в 2016 году. При осмотре умеренно выраженный геморрагический синдром на коже. По органам б/о. В ОАК — гемоглобин в пределах нормы, тромбоциты — 56*10 9/л. Им-мунограмма — без патологии. Обмен железа, б/ химические показатели крови — в пределах нормы. ПЦР на ЦМВ, герпес, токсоплазмоз, вирус ЭБВ — отриц. Ревмопробы — отриц. В миело-грамме — недифференцируемые бласты — 4,0%. Костный мозг умеренно клеточный, тип кроветворения нормобластический. Мегакариоци-ты многолопастные без сохранения отшнуров-ки тромбоцитов; генетическое исследование клеток костного мозга — без патологии — 46,ХХ. Выставлен диагноз: иммунная тромбоцитопения среднетяжелой степени. Учитывая наличие геморрагического синдрома проведен курс терапии дексаметазоном в дозе 16 мг четыре дня с положительным эффектом, геморрагический синдром купирован. Далее наблюдалась гематологом амбулаторно. В течении 2-х лет уровень тромбоцитов в пределах 30-40 *10 9 /л.
Ухудшение в январе 2018 года, когда на фоне острого отита появилось кровотечение из перфорированной барабанной перепонки, развился геморрагический синдром на коже. Экстренно госпитализирована в гематологическое отделение. При первичном осмотре в стационаре: физическое развитие соответствует возрасту (Вес 16 кг, Рост 103 см), кожные покровы выраженно бледные, умеренно обильная геморрагическая сыпь на коже рук, ног, передней поверхности грудной клетки по типу экхимозов, петехий. Неяркая гиперпигментация концевых фалаг на верхних конечностях. Обращают на себя внимание койлонихии и явления дистрофии на ногтевых пластинах рук, пойкилодермия (рис. 1-3), лейкоплакия на слизистой оболочке полости рта, слезоточивость обоих глаз, явления блефарита. Нервно-психическое развитие соответствует возрасту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, ЧСС 98 в мин. Живот мягкий, болезненности при пальпации не выявлено. Печень пальпируется по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в норме.
В общем анализе крови — гиперхромная анемия среднетяжелой степени, тромбоцито-пения тяжелой степени. Ферритин — 275.4 нг/ мл. Гормоны щитовидной железы в норме. Ревмопробы — отриц. Миелограмма из двух точек: костный мозг в обеих точках скудной клеточности полиморфный. Подсчет произведен ориентировочно. Тип кроветворения нор-мобластический. Эритроидный росток в обеих точках представлен клетками различной степени зрелости, встречаются признаки дизэритро-поэза в виде единичных двуядерных нормоци-тов, макроцитоза на (+), полихроматофилии на (+), единичных нормоцитов с полиморфизмом ядра (форма «восьмерки»). Во 2-й точке имеются фигуры митоза клеток эритропоэза до 0,2%. В просмотренных препаратах обнаружен единственный мегакариоцит с необильной цитоплазмой серо-розового цвета со скудной азурофильной зернистостью и множеством мелких ядер. Свободнолежащие тромбоциты в достаточном количестве. Содержание витамина В 12 и фолиевой кислоты, ретикулоциты — в пределах нормы. Сидеробласты 20%, кольцевидные сидеробласты не найдены. Антитела к вирусным гепатитам — не обнаружены. Проба Кумбса — положительная. Рентгенологические и ультразвуковые исследования без патологии.
Трепанобиопсия подвздошной кости — костномозговые лакуны практически полностью замещены жировой тканью (количество клеток миелопоэза вместе с лимфоидными клетками составляет не более 1-2%, оценить клеточный состав ростков миелопоэза не представляется
возможным). Морфологическая картина наиболее соответствует аплазии костного мозга.
Учитывая клинико-лабораторные данные заподозрен врожденный дизкератоз. Пробы костного мозга и периферической крови были отправлены в ФГБУ НПЦ ДГОИ им. Д. Рога-чева: Цитогенетическое исследование: нет митозов. ПНГ клон не определен.
Определение относительно длины теломер — значительно снижен — 10.8 (контроль 20-39).
ДЭБ тест — отрицательный. Результаты NGS-исследования — обнаружена патогенная мутация в гене ТШР2. Таким образом, поставлен диагноз: врожденный дискератоз (мутация ТШР2).
С целью купирования костномозговой недостаточности ребенку показано проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Учитывая отсутствие совместимых родственных доноров, в настоящий момент проводится поиск неродственного донора.
Таким образом, у данной пациентки имеет место тяжелое проявление врожденного дис-кератоза - прогрессирующая костномозговая недостаточность кроветворения, требующая проведения радикальной терапии — трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако эффективность данной методики, по данным литературы, не дает полного исцеления: даже при успешном приживлении донорского костного мозга, подавляющее число пациентов умирают от реакции «трансплантат против хозяина» в связи с уже имеющимися изменениями в органах и иммунодефицитом.
Рис 1.
Рис. 2
Рис. 3
Литература
1. Ершов, Н.М., Овсянникова, Г.С., Хачатрян, Л.А., Цетлина, В.А., Сунцова, Е.В. и соавт. Врожденный дискератоз: анализ клинических случаев // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2014. — Т. 93. — № 6. — С. 90-95.
2. Aalfs, C.M., van den Berg, H., Barth, P.G., Hennekam, R.C. The Hoyeraal-Hreidarsson syndrome: the fourth case of a separate entity with prenatal growth retardation, progressive pancytopenia and cerebellar hypoplasia // Eur J Pediatr. — 1995. — Vol. 154, № 4. - P. 304-308.
3. Alter, B.P., Baerlocher, G.M., Savage, S.A., Chanock, S.J., Weksler, B.B., Willner, J.P., Peters, J.A., Giri, N., Lansdorp, P.M. Very short telomere length by flow fluorescence in situ hybridization identifies patients with dyskeratosis congenita // Blood. — 2007. — Vol. 110, N 5. - P. 1439-1447. - DOI: 10.1182/blood-2007-02-075598. 4. DKCA1 - dyskeratosis congenita, autosomal dominant 1 [Electronic resource] // OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man. — Access mode: http://omim.org// , free (02.07.2018)
4. DKCA1 - dyskeratosis congenita, autosomal dominant 1 [Electronic resource] // OMIM - Online
_ЗДРАВООХРАНЕНИЕ ЮГРЫ:
опыт и инновации №4 2018
Mendelian Inheritance in Man. - Access mode: http://omim.org/ , free (02.07.2018)
5. Dokal, I. Dyskeratosis congenita // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2011. - Vol. 2011. - P. 480-486. - https://doi.org/10.1182/ asheducation-2011.1.480.
6. Dokal, I. Dyskeratosis congenita in all its forms // Br J Haematol. - 2000. - Vol. 110, N 4. - P. 768-779.
7. Drachtman, R.A., Alter B.P. Dyskeratosis congenita: clinical and genetic heterogeneity. Report of a new case and review of the literature // Am J Pediatr Hematol Oncol. - 1992. - Vol. 14, N 4. - P. 297-304.
© Нечаевских В.И., Зинина Е.Е., Попова Н.Б., 2018
УДК 614.2
АЛКОГОЛЬ КАК ФАКТОР ТЕНДЕРНОГО ГРАДИЕНТА ОЖИДАЕМОМ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ ГОРОДСКОГО И СЕЛЬСКОГО НАСЕЛЕНИЯ
БЕЛАРУСИ
Разводовский Ю.Е.,
к.м.н., старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории УО «Гродненский государственный медицинский университет» МЗ Беларуси, г. Гродно
В Беларуси уровень связанных с алкоголем проблем среди сельского населения существенно выше, чем среди городского населения. Целью настоящего исследования было изучение связи между алкогольными проблемами и разницей ОПЖ (ожидаемая продолжительность жизни) городского и сельского населения Беларуси. В сравнительном аспекте изучена динамика уровня смертности от острого алкогольного отравления (независимая переменная) и динамика разницы ОПЖ городского и сельского населения (зависимая переменная) в период с 1970 по 2015 гг. В рассматриваемый период разница ОПЖ городского и сельского населения выросла для мужчин на 4,4 года (с 0,3 до 4,7 года), а для женщин на 4,1 года (с -1 до 3,1 года). Согласно результатам корреляционного анализа Спирмана уровень смертности от острого алкогольного отравления тесно связан с разницей ОПЖ городских и сельских мужчин (г=0,86; p<0,000), а также с разницей ОПЖ городских и сельских и женщин (г=0,88; p<0,000). Результаты настоящего исследования указывают на алкоголь как один из факторов роста разницы ОПЖ городского и сельского населения Беларуси.
Ключевые слова: ожидаемая продолжительность жизни, алкогольные проблемы, сельское и городское население, Беларусь.
Введение
Демографическая ситуация в Беларуси продолжает оставаться сложной. В 1993 г. в Беларуси начался процесс депопуляции, т.е. уменьшения численности населения за счет роста уровня смертности и снижения рождаемости [1]. Современный демографический кризис в особенности затронул сельское население. Анализ демографической ситуации в сельской местности позволяет говорить о «вымирании» деревни [2]. За период с 1960 по 2017 гг. численность сельского населения сократилась в 2,6 раза (с 68,0% до 22,1% от общей численности населения). В период с 1960 по 2016 уровень рождаемости в сельской местности снизился в 1,9 раза
(с 24,3 до 12,7 на 100 тыс. населения), в то время как уровень общей смертности вырос в 3 раза (с 7,2 до 21,6 на 100 тыс. населения). Отставание села от города в социально-демографическом отношении продолжает увеличиваться [1].
В ряде исследований было убедительно показано, что основным виновником вымирания деревни является алкоголь [3-5]. В работах, посвященных изучению особенностей алкоголизации сельского населения был показан высокий уровень связанных с алкоголем проблем среди жителей деревень [6-8]. Причем, с удалением от районных центров возрастает удельный вес лиц, страдающих алкогольной зависимостью, а также растет распространенность
