CC BY
40
Клинический случай врожденного дискератоза
Т.А.Емельянова1, Т.А. Миненкова1, А.В.Яковлева1, И.Г.Хмелевская1, Г.М.Сычева1, Н.В.Чаплыгина1, Т.В.Феоктистова1,
И.В.Фисюн2
1Курский государственный медицинский
университет 2Детская областная больница, Орел
Врожденный дискератоз (синдром Цинссера-Энг-мана-Коула) - относится к группе редких генетических синдромов, реализующихся проявлениями аномалий кожи, слизистых оболочек, костно-мозго-вой недостаточностью и склонностью к развитию злокачественных заболеваний. Данная патология встречается крайне редко, до настоящего времени точных данных нет, распространенность приблизительно составляет 1:1 000 000 человек в год при этом, болеют преимущественно лица мужского пола (в соотношении 3:1). Всего, по данным литературы, описано около 60 пациентов с данной патологией. В статье описан клинический случай врожденного дискератоза у ребенка 1 года 10 мес, его основные клинические проявления, особенности диагностики и методы лечения.
Ключевые слова: врожденный дискератоз, дети, генетика, гематология, дискерин.
Clinical Case of Congenital Dyskeratosis
T.A.Emelyanova1, T.A.Minenkova1, A.V.Yakovleva1, I.G.Khmelevskaya1, G.M.Sycheva1, N.V. Chaplygina1, T.V.Feoktistova1, I.V.Fisyun2 1Kursk State Medical University, Kursk Children's regional hospital
Congenital dyskeratosis (Zinsser-Cole-Engman syndrome) belongs to the group of rare genetic syndromes, which are manifested by anomalies of skin, mucous membranes, bone marrow insufficiency, and a tendency to develop malignant diseases. This pathology is extremely rare, there is no exact data so far, the prevalence is approximately 1: 1 000 000 people per year, with predominantly male patients (in the ratio of 3:1). In total the literature describes about 60 patients with this pathology. The article presents a clinical case of congenital dyskeratosis in a child aged 1 year 10 months, the main clinical manifestations, peculiarities of diagnosis, and treatment methods.
Keywords: congenital dyskeratosis, children, genetics, hematology, dyskerin.
Врожденный дискератоз (ВДК) является наследственным заболеванием, передающимся по сцепленному с Х-хромосомой аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивным типам наследования [1-3]. Три четверти случаев наследуются рецессивно, посредством Х-хромосомы, одна треть - по аутосом-но-доминантному механизму. Спектр заболеваний, входящих в группу ВДК, значительно расширился с момента его первоначального описания в 1910 г., когда немецкий врач-дерматолог Цинссер описал клинический случай с дистрофией ногтей, лейкоплакией слизистой оболочки ротовой полости и аномалией пигментации кожи у двух братьев. Затем описание синдрома было дополнено американскими учеными Энгменом и Коулом, в честь которых он и получил свое название. В последующем были описаны другие «недерматологические» симптомы, вследствие чего сформировалось представление о ВДК как о мультисистемном заболевании [4]. Известно, что мужчины болеют чаще, чем женщины, в примерном соотношении 3:1. На сегодняшний день точная распространенность ВДК неизвестна, приблизительная распространенность заболевания составляет 1:1 000 000 человек в год [5].
Врожденный дискератоз - генетически гетерогенное заболевание с разными типами наследования. На данный момент известны более 10 генов ^КС1;
ТЕИС; ТЕИТ; N0^0; NOLA1,2,3; "МКЛР53; NHP2; TINF2; ТСАВ1 и др.), ответственных за развитие ВДК [6-8]. Все они играют важную роль в поддержании длины теломер, что и является основным звеном механизма развития заболевания.
Одним из генов ВДК картирован на Хq28 и получил название «дискерина» DKC1. В настоящее момент доказана роль дискерина в ингибиции апоп-тоза экспрессирующих его клеток [9]. Так, Филипп Дж. Мейсон и др. показал что мутации в DKC1 вызывают врожденный дискератоз с различной степенью тяжести, при этом у мальчиков развивается классическая триада (сетчатая пигментация кожи, аномальный рост ногтей, лейкоплакия слизистых оболочек), и аплазия костного мозга [10].
При исследовании больных с врождённым диске-ратозом Т.УиШату и др. было установлено, что ген, кодирующий РНК-компонент теломеразы ТЕИС, расположенный в 3q, был выбран в качестве гена-кандидата и обнаружена делеция 3'74 оснований кодирующей области ТЕИС [11].
Укорочение теломеры вызывают хромосомную нестабильность, которая может приводить к гибели клеток и истощению пула стволовых клеток. При этом заболевание, связанное с мутациями ТЕИС, имеет менее тяжелое течение. Так в исследованиях было показано, что низкая частота мутаций ТЕИС была обнаружена у группы детей с тяжелой апла-стической анемией и миелодиспластическим синдромом, которые получили трансплантацию костного мозга [7-9].
Манифестация заболевания происходит в возрасте от 5 до 15 лет, поэтому первым с ним сталкивается педиатр. Симптомы развиваются постепенно, около 85% пациентов в дебюте разворачивают картину апластической анемии [10]. Классическими кожными проявлениями, составляющими триаду симптомов являются: дистрофические изменения ногтей, характеризующиеся ломкостью, продольной исчер-ченностью, вплоть до полного исчезновения ногтевой пластины на 5 пальце стопы; сетчатая гиперпигментация кожи с характерной локализацией (лицо, шея, верхняя часть грудной клетки), которая про-
00
о
Ln
го
-О
•н
00 О
ю
го
.а
£ .СР
является как мелкими участками гиперпигментации в виде сетчатого рисунка кожи, так и крупными депигментированными участками (4-8 мм) на темном гиперпигментированном фоне; лейкоплакия слизистых оболочек, в большинстве случаев полости рта, особенно среднего отдела языка и неба. Часто возникают поражения глаз (конъюнктивит, блефарит, эктропион, катаракта, глаукома) [9]. К другим дерматологическим клиническим симптомам можно отнести атрофические ладонно-подошвенные эритемы и гиперкератоз, гипотрихоз ресниц, изъязвления слизистой полости рта, трещины вокруг ануса и в уретре. Характерной чертой всех эктодер-мальных проявлений является усугубление их с возрастом пациента и развитие раньше гематологических. У трети больных наблюдается умственная отсталость [7]. Однако самым частым первым описанным клиническим симптомом являются рецидивирующие носовые кровотечения, вследствие развития тромбоцитопении [6].
Гематологические характеристики ВДК не имеют специфических черт - наряду с панцитопенией выявляется макроцитоз и повышение концентрации НвЕ В ранней фазе заболеваний исследование костного мозга выявляет повышение его клеточности, в более поздних стадиях - усугубляется панцитопе-ния, что ведет к неизбежному падению клеточности костного мозга [2-4].
Среди аномалий, описанных при ВДК, отмечен тяжелый, прогрессирующий иммунодефицит, сочетающийся в некоторых случаях с гипоплазией мозжечка, склонность к развитию фиброза и цирроза печени и легких, и предрасположенность к злокачественным новообразованиям, которые, по данным различных авторов, были зарегистрированы у 20% пациентов [3, 4]. При этом чаще поражалась полость ротоглотки и желудочно-кишечного тракта [8].
Единственным методом лечения костно-мозговой недостаточности при ВДК является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток [7-9]. Альтернативой ее является применение анаболических стероидов - оксиметолон (даназол или нилевар) в дозе 0,25 мг/кг/сут, максимальная доза 2-5 мг/кг/сут с хорошим ответом в 65% [9].
В качестве примера мы приводим клинический случай врожденного дискератоза, диагностированного у ребенка 1 года 10 мес.
Мальчик К., от молодых здоровых родителей. Семейный анамнез не отягощен. Ребенок родился от 1-й беременности, протекавшей без патологии, 1 родов путем кесарева сечения, масса тела при рождении 2450,0 г, длина тела 47 см. На 7-е сутки жизни
переведен в отделение патологии новорожденных в связи с проявлениями внутриутробной инфекции. Находился на грудном вскармливании до возраста 1,5 мес.
С возраста 1 года наблюдается в ФГБУ «Микрохирургии глаза» им. Федорова по поводу тотального помутнения стекловидного тела, отслойки сетчатки правого глаза.
В сентябре 2015 г. (возраст 1 год, 5 мес) поступил в инфекционную больницу г. Курска с проявлениями ОРВИ, острого фарингита, афтозного стоматита, впервые возникшего фебрильного судорожного синдрома. При обследовании в гемограмме выявлена нормохромная анемия со снижением уровня гемоглобина до 100 г/л, тромбоцитопения (92-120-122 тыс), на ЭЭГ эпиактивности не зарегистрировано.
В феврале 2016 г. (1 год, 10 мес) отмечалась прогрессия цитопении и геморрагического синдрома с появлением большого количества экхимозов на коже туловища и конечностей. В гемограмме: гемоглобин -95 г/л, эритроциты - 2,78х1012/л, цветовой показатель - 1,03, ретикулоциты - 3%о, тромбоциты -14х109/л, лейкоциты 4,6х109/л, палочкоядерные -1%, сегментоядерные - 39%, лимфоциты - 59%, моноциты - 1%, СОЭ - 35 мм/ч, в связи с чем госпитализирован в отделение гематологии Областной клинической больницы г. Курска.
При первичном осмотре в стационаре: физическое развитие соответствует возрасту (масса тела - 12 кг, рост - 87 см, S - 0,5 м2), кожные покровы бледно-розовые, обильная геморрагическая сыпь на коже рук, ног, передней поверхности грудной клетки по типу экхи-мозов, слизистая ротовой полости без патологических изменений. Обращают на себя внимание койлонихии и явления дистрофии на ногтевых пластинах рук (рис. 1). В контакт вступает легко, психоэмоциональное развитие соответствует возрасту. Дыхание - везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритм -правильный, ЧСС - 98 в мин. Живот - мягкий, болезненности при пальпации не выявлено. Печень пальпируется по краю реберной дуги, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в норме.
При проведении динамического лабораторного контроля отмечены проявления нормохромной анемии (гемоглобин 89-104 г/л), тромбоцитопении (14 тыс).
По данным трепанобиопсии: Структура костных балок в пределах возрастной нормы. Клеточность костного мозга резко снижена, отмечается отсутствие мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков. Кроветворный костный мозг представлен скоплениями нормоцитов.
В миелограмме: костный мозг скудный. Тип кроветворения нормобластический. Бластные клетки не обнаружены. Угнетены все ростки кроветворения, присутствуют жировые пустоты. Обнаружены единичные нормоциты (1%) в левой точке. Клетки стро-мы костного мозга присутствуют 0,8% (левая точка), 0,2% (правая точка). Так же обнаружены пяти- и шестиядерные клетки в обеих точках - похожие на остеокласты (крупных размеров, нежного базо-фильного тона, содержится пылевидная азурофиль-ная зернистость. Ядра расположены отдельно друг от друга (5-6) крупных размеров 10-15 мкм овальной формы. Ядерный хроматин образует нежное сплетение. В некоторых ядрах просматриваются ядрышки (мелкие). Обнаружен в правой точке макрофаг 0,2%. Скопление единичных ретикулярных (больших) клеток, а так же их скопления до 3-4 штук - 0,8%. Мегакариоциты не обнаружены (при подсчете присутствуют единичные макротромбоциты - 3
Рис. 2. Компьютерная томограмма головного мозга. Расширение четвертого желудочка, увеличение затылочной цистерны за счет частичной гипоплазия миндалин и нижнего червя мозжечка
штуки). Гранулоцитарный росток составляет 12,6% (левая точка) и 10,6 % (правая точка) (норма 57,1-66,5 %). Эритроидный росток - 0-1% (норма 14,5-26,5%). Количество моноцитов составляет 5% (норма 0,7-3,1%). Лимфоциты уродливой формы присутствуют.
С заместительной целью ребенку проводились трансфузии тромбоконцентрата и эритромассы.
По данным КТ головного мозга: плотность вещества мозга не изменена. Признаков объемного воздействия не определяется. Форма желудочковой системы не определяется. Расширен четвертый желудочек - индекс 5,2, срединные структуры не смещены. Субарахноидальные пространства полушарий мозга дифференцируются в соответствии с возрастом. Увеличена затылочная цистерна за счет частичной гипоплазии миндалин и нижнего червя мозжечка. Полученные данные могут соответствовать моновентрикулярной гидроцефалии без признаков ликворной гипертензии, варианту Денди-Уолкера (рис. 2).
Заключение невропатолога: Резидуально-органи-ческое поражение ЦНС: вариант Денди-Уолкера. Синдром гипервозбудимости.
В апреле 2016 г. проведено молекулярно-генетиче-ское обследование в г. Москва (Евроген): при сравнении первичной нуклеотидной последовательности кодирующей области и областей экзон-интронных соединений экзона 6 гена TINF2 образца ДНК №133.1 с референсной последовательностью мРНК с помощью программы SeqManтм11, а так же анализа полученных данных с помощью программы BLAST обнаружена мутация, приводящая к сдвигу рамки считывания NM 001099274.1c.852dupA (pVaI285 Vet) в гетерозиготном состоянии. Поиск мутаций в гене TERC не обнаружен.
Консультирован в ФГБОУ «ФНКЦ им. Д.Рогачева» МЗ РФ, поставлен диагноз: врожденный дискератоз (мутация TINF2), синдром Денди-Уолкера.
В качестве терапии рекомендовано лечение анд-рогенами: даназол (оксиметалон или нилевар). Получал даназол 5 мг на кг массы тела в сутки на протяжении 3 мес, ввиду отсутствия эффекта препарат отменен.
С целью купирования костно-мозговой недостаточности, ребенку показано проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Учитывая отсутствие совместимых родственных доноров, рекомендован поиск неродственного добровольного донора.
В настоящий момент отмечается трансфузионная зависимость от компонентов крови, госпитализации ежемесячно, в связи с ухудшением состояния.
Заключение
У данного пациента имеет место самое тяжелое проявление врожденного дискератоза - прогрессирующая костномозговая недостаточность кроветворения, требующая проведения радикальной терапии -трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однако эффективность данной методики, по данным литературы, не дает полного исцеления: даже при успешном приживлении донорского костного мозга подавляющее число пациентов умирают от реакции трансплантат против хозяина в связи с уже имеющимися изменениями в органах и иммунодефицитом.
Литература
1. Ершов Н.М., Овсянникова Г.С., Хачатрян Л.А. и др. Педиатрия. 2014; 93: 6: 90-95./ Ershov N.M., Ovsyannikova G.S., Hachatryan L.A. i dr. Pediatriya. 2014; 93: 6: 90-95. [in Russian]
2. Alter B.P., Baerlocher G.M., Savage S.A., et al. Very short telomere length by flow fluorescence in situ hybridization identifies patients with dyskeratosis congenital. Blood. 2007; 110 (5): 1439-1447.
3. Dokal I. Deskeratosiscongenita.Hematology: ASHEducation Book, 2011;480-486.
4. Dokal I. Deskeratosis congenital in all its forms. Br. J. Haematol, 2000; 110 (4): 768-779.
5. Valliamy T.J., Marrone A., Knight S.W., et al. Mutations in dyskera-tosiscongenita: their impact on telomere length and the diversity of clinical presentation. Blood. 2006; 107 (7): 2680-2685.
6. http:// ghr.nlm.nih.gov/condion/dysceratosis 17.03.2014.
7. Savage S.A, Giri N, Baerlocer G.M, et al. TINF2, a component of the shelterin telomere protection complex, is mutated in deskera-tosiscongenita. Am. J. Hum. Genet. 2008; 82 (2): 501-509.
8. Drachiman R.A, Alter B.P. Dyskeratosiscongenita: clinical and genetic heterogeneity. Report of a new caseand review of the literature. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1992; 14 (4): 297-304.
9. Aalfs C.M, van den B.H., Barth P.G., Hennekart R.S. The Hoyeraal-Hreidarsson syndrome: the fourthe case of a separate entity with prenatal growth retardation, progressive pancytopenia and cerebellar hypoplasia. Eur. J. Pediatr. 1995; 154 (4): 304-308.
10. Savage S.A, Alter B.P. Dyskeratosis congenital. Hematol. Oncol. Clin. N. Am. 2009; 23; 215-231.
11. http://omim.org//
Сведения об автора:
Емельянова Татьяна Александровна - к.м.н., ассистент кафедры педиатрии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, Курск Миненкова Татьяна Александровна - к.м.н., ассистент кафедры педиатрии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, Курск Яковлева Александра Владимировна - ассистент кафедры педиатрии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, Курск Хмелевская Ирина Григорьевна - д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России, Курск
Сычева Галина Михайловна - главный внештатный детский нефролог комитета здравоохранения Курской области, заведующая отделением гематологии и нефрологии ОБУЗ ОДКБ, Курск
Чаплыгина Наталья Васильевна - главный внештатный детский гематолог комитета здравоохранения Курской области, врач-педиатр отделения гематологии и нефрологии ОБУЗ ОДКБ, Курск
Феоктистова Татьяна Васильевна - врач-педиатр отделения гематологии и нефрологии ОБУЗ ОДКБ) Фисюн Иван Владимирович - врач-гематолог, Детская областная больница, Орел
оо
о
Ln
го
-О
•н
