CC BY
134
раздел 2. клиническая медицина
удк 578.825.12:616.9 - 053.31 doi: 10.37963/sma.2021.4.190
^ врожденная цитомегаловирусная инфекция у новорожденных детей (обзор литературы)
Майден И.В., 2Тейф В.А.
1ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет», 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. E-mail: rector@ysmu.ru. Тел. - +7 (4852) 30 -56 -41. 2Ярославская областная детская клиническая больница, 150042, г. Ярославль, Тутаевское шоссе, д. 27. E-mail: odkb76.ru. Тел. - +7 (4852) 51 - 34 - 80.
Сведения об авторах:
Майден Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет».
Адрес: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5. E-mail: irima-2009@mail.ru Тейф Вера Абрамовна - зав. отделением патологии новорожденных детей Ярославской областной детской клинической больницы. Адрес: 150042, г. Ярославль, Тутаевское шоссе, д. 27. E-mail: vera.teif@yandex.ru
Резюме:
Врожденная цитомегаловирусная инфекция является ведущей негенетической причиной потери слуха у младенцев, а также расстройств со стороны нервной системы и органов зрения у детей более старшего возраста. Общая распространенность этого заболевания у новорожденных достигает 2,2%, однако из-за отсутствия программ его неонатального скрининга предполагается, что эта цифра существенно выше. В обзоре представлены современные методы диагностики цитомегаловирусной инфекции с оценкой их преимуществ и недостатков, а также практические рекомендации по специфической противовирусной терапии новорожденных. Проблемы, которые требуют решения в ближайшем будущем, касаются активности и объёма противовирусной терапии при бессимптомных формах врожденной формы заболевания, а также оценки роли вторичной материнской цитомегаловирусной инфекции в развитии воспалительного процесса в организме плода.
Ключевые слова: врожденная цитомегаловирусная инфекция, новорожденные дети.
^ CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN NEWBORN CHILDREN (LITERATURE REVIEW)
Mayden I.V. 2Teif V.F.
1Yaroslavl State Medical University, Russia
2Yaroslavl regional children clinical hospital
Summary:
Congenital cytomegalovirus infection is the leading non-genetic cause of hearing loss in infants, as well as disorders of the nervous system and visual organs in older children. The overall prevalence of this disease in newborns reaches 2.2%, however, due to the absence of its neonatal screening programs, it is assumed that this figure is significantly higher. The review presents modern methods of diagnosis of cytomegalovirus infection with an assessment of their advantages and disadvantages, as well as practical recommendationsfor specific antiviral therapy of newborns. The problems that need to be solved in the near future concern the activity and volume of antiviral therapy in asymptomatic forms of the congenitalform of the disease, as well as the assessment of the role of secondary maternal cytomegalovirus infection in the development of the inflammatory process in the fetus.
Key words: congenital cytomegalovirus infection, newborn children.
Актуальность. Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - одна из наиболее частых причин нарушения развития новорожденных. Она входит в группу TORCH-инфекций [33]. Доказано, что цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицированы от 50% до 80% российских женщин. По оценкам многочисленных эпидемиологических исследований, общая распространенность ЦМВИ, регистрируемой при рождении, составляет от 0,5 до 2,2% [10,26,27,31,34,35]. Независимо от того, является ли ЦМВИ клинически манифестной или бессимптомной, обе группы больных подвержены риску осложнений, в том числе и в отдаленном периоде. Вместе с тем, реализация программ скрининга ЦМВИ практически не осуществляется [2,24]. Установлено, что это заболевание является ведущей негенетической причиной потери слуха у младенцев, а также проявления моторных и нейрокогнитивных расстройств и возникновения проблем со зрением в более старшем возрасте [13,17,18,19,26,27,28,29,32,36,38,39].
Этиология и патогенез. ЦМВ относится к семейству Herpesviridae (герпесвирус человека 5 типа), роду Cytomegalovirus. Зарегистрировано 6 штаммов ЦМВ (АД169, Davis, Towne, Kerr, C-87, Esp). Диаметр вириона составляет 120-150 нм. Он покрыт гликопротеинлипидной оболочкой, геном представлен двуспиральной ДНК. ЦМВ термолабилен, инактивируется при температуре 560С, его отличает способность к длительной персистенции и онкогенности. Под действием вируса нормальные клетки превращаются в цитомегалические с диаметром 25-40 мкм. Они носят название «совиный глаз» их размеры увеличены в 3-4 раза, имеют огромное ядро и узкую полоску цитоплазмы. Внутри ядер определяются базофильные включения, представляющие собой незрелые вирионы.
ЦМВ активно реплицируется в лимфоцитах, моноцитах крови, мегакариоцитах, фибробластах. Он имеет выраженный тропизм к лимфоидным органам, нейронам и нейроглии, эпителиальным клеткам слюнных желез, почечных канальцев, эндотелию сосудов, органам зрения, тканям печени и миокарда. Такая практически тотальная комплементарность ЦМВ к рецепторам многих тканей приводит к полиморфизму симптоматики и резкому снижению иммунного потенциала плода и новорожденного, сопоставимого с иммунодефицитным состоянием при СПИДе [8,9] Поражение слюнных желез наблюдается почти в 100% случаев, что позволяет использовать слюну для нетравматичной диагностики.
ЦМВ характеризуется значительным антигенным разнообразием. Поэтому, при инфицировании серопозитивного человека другим штаммом ЦМВ, формирование специфического иммунитета будет происходить, как и при первичном контакте.
Врожденная ЦМВИ является результатом, как правило, трансплацентарной передачи возбудителя при первичном заражении неиммунной беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время гестации или при заражении иммунной беременной другим штаммом цитомегаловируса от матери к плоду, реже в интранатальном периоде при наличии ЦМВ в родовых путях. При первичном заболевании матери возникает реальный риск инфицирования плода с наибольшей вероятностью развития тяжелых форм заболевания [1].
Несмотря на крайне малую частоту первичной ЦМВИ у женщин во время беременности (не превышает 1%), внутриутробное инфицирование плода достигает 40-50%. При этом у 5-18% инфицированных детей развивается манифестная форма заболевания с тяжелым течением. Считается, что риск инфицирования плода при латентной, персистирующей формах или реактивации существующей ЦМВИ значительно меньше и составляет менее 8%. При вторичной инфекции в период беременности он не превышает 2% и, как правило, в этом случае не развиваются тяжелые формы болезни, что связано с эффективностью механизмов специфического иммунитета матери, и. плод одновременно с ЦМВ получает от серопозитивной женщины антитела, препятствующие репликации вируса и ограничивающие его распространение [2,8,9,27,31,34,35]. Однако, результаты последних исследований дают основание считать, что вероятность манифестации болезни, тяжесть течения антенатальной ЦМВИ, риск осложнений и отдаленных последствий, в частности потери слуха, у ребенка не зависит от того, было заражение матери первичным или имела место реинфекция/реактивация вируса [17,18,19,29].
Медленное нарастание концентрации специфических IgG в крови беременной и незрелость иммунитета плода способствуют активной репликации вируса и его распространению в организме. Шанс проникновения вируса к плоду возрастает к 3 триместру, но частота развития тяжелых поражений при этом обратно пропорциональна гестационному сроку.
Таким образом, прослеживается связь между активностью инфекционного процесса в период беременности и риском заражения, клиникой и прогнозом заболевания ребенка с врожденной ЦМВИ.
По тератогенной значимости ЦМВ занимает 2 место после вируса краснухи. При этом в
отличие от других инфекций группы TORCH, тяжелые поражения плода при ЦМВИ могут развиваться в любом сроке беременности Интенсивность размножения вируса и период гестации определяют степень поражения плода - от минимальных проявлений заболевания (бессимптомные, субклинические формы) до тяжелых вариантов [14].
Изменения в плаценте, возникающие в процессе проникновения вируса к плоду, также играют, по-видимому, неспецифическую, но существенную роль в возникновении нарушений в состоянии его здоровья [8,9,20,22]. При проникновении ЦМВ в организм плода происходит инфицирование эндотелиальных клеток сосудов, что приводит к распространению инфекции вследствие прямого клеточно-клеточного контакта эпителия с лейкоцитами. Последние мигрируют и распространяют инфекцию по всему организму, что сопровождается поражением мозга, легких, почек, печени, сердца и других органов.
Одним из основных патогенетических факторов, влияющих на возникновение эмбриопатий при воздействии вируса на плод в I триместре беременности, является воспалительный процесс в плаценте и изменения её структурной организации, что способствует нарушению маточно-плацентарно-плодового кровотока. В сочетании с прямым тератогенным действием ЦМВ это ведет к формированию тяжелых пороков развития, задержке внутриутробного развития или гибели плода. Легко проникая через гематоэнцефалический барьер плода на ранних сроках беременности (в 30% случаев), вирус поражает белое вещество мозга, вызывая изменения, имеющие сходство с врожденным синдромом Зика. При этом отмечено, что кистозная трансформация более выражена у недоношенных детей [5,17,18,19].
Инфицирование плода в раннем фетальном периоде (до 20-24 недели гестации) сопровождается нарушением гистогенеза и воспалительными реакциями с преобладанием альтернативного компонента без локализации инфекционного очага, что приводит к генерализованным патологическим процессам в виде нарушения кровообращения, дистрофии, некроза, апаптоза клеток и склерозирования тканей. Реализация указанных патогенетических процессов происходит в виде изменений, напоминающих эмбриональные пороки развития (микроцефалия, гидроцефалия, нарушение формирования коры головного мозга, гидронефроз, фиброзные и кистозные изменения в органах) и появления системных клинических синдромов (желтуха, геморрагический синдром и др.) [5].
Инфицирование плода в III триместре беременности так же, как и при других инфекционных заболеваниях, характеризуется специфическими воспалительными процессами, которые могут проявляться как локализованными поражениями (менингоэнцефалит, хориоретинит, гепатит, кардит, нефрит, патология органов кроветворения и др.), так и генерализованным воспалительным процессом с полиорганной недостаточностью [2,15,27].
В конкретном клиническом случае реализация патогенетических механизмов при врожденной ЦМВИ будет зависеть от иммунного потенциала физиологической системы мать-плод, сроков инфицирования плода и активности репликации цитомегаловируса в организме.
Классификация. Согласно МКБ-10 врожденная ЦМВИ входит в рубрику Р 35.1. Выделяют следующие формы: манифестную (симптоматическую) с указанием ведущих проявлений; субклиническую (бессимптомную) с указанием способа верификации диагноза и осложнения. Кроме того, согласно Европейскому Консенсусу экспертов в области лечения ЦМВИ рекомендуется классифицировать манифестную форму врожденной ЦМВИ по тяжести заболевания [30].
Клиническая картина. При врожденной ЦМВИ возможны как минимальные проявления (субклиническая форма), так и тяжелые поражения (симптоматические формы) в виде эмбриопатий, ранних или поздних фетопатий с генерализованными воспалительными изменениями. Клиника разнообразна и не имеет патогномоничных симптомов.
Учитывая, что чаще всего острая приобретенная ЦМВИ у беременных протекает субклинически, информативность материнского анамнеза бывает невелика. Более того, подозрение на врожденную инфекцию часто возникает только при обнаружении у ребенка в более старшем возрасте изменений в мозге - кальцификатов, кист, гидроцефалии [1,2,5,19,25].
Было показано, что наличие манифестной ЦМВИ при рождении обеспечивает возникновение нейросенсорных осложнений у 17-60% пациентов, но и в случае субклинических форм их риск составляет 5-15% [34].
Манифестная форма врожденной ЦМВИ проявляется у новорожденного, инфицированного, чаще всего, на этапе раннего фетогенеза (эмбриональная фаза заканчивается выкидышем или пороками развития, вполне вероятно несовместимыми с жизнью).
Половина детей с манифестной формой заболевания рождается с малым весом для конкретного
гестационного срока, треть - недоношенными. Выражены проявления, связанные с тропностью вируса к нервной системе: микроцефалия, синдром угнетения ЦНС вплоть до комы, судороги. Чаще всего они являются признаками менингоэнцефалита, ВЖК, перивентрикулярной лейкомаляции, нарушения мозгового кровообращения и вторичного гипоксического синдрома. Типичны симптомы, обусловленные поражением печени, костного мозга, желудочно-кишечного тракта -гепатоспленомегалия и желтуха (гемолитическая и печеночная) на фоне холестаза и гепатита, геморрагический синдром как следствие тромбоцитопении и коагулопатии, спленомегалия. Кожно-геморрагический синдром связан, в том числе, и с вирусным повреждением сосудов кожи [18,19]. Сыпь по типу «черничного кекса» достаточно специфична, но регистрируется лишь у 10% больных. Часты проявления интерстициального нефрита, пневмонии. При тщательном офтальмологическом обследовании, которое необходимо при подозрении на врожденную ЦМВИ, можно выявить симптомы хориоретинита, кератоконьюнктивита, катаракты, атрофии зрительного нерва, ретинальные кровоизлияния. Особого внимания заслуживает ранняя сенсоневральная глухота. Обширные полиорганные поражения в некоторых случаях могут напоминать неонатальный сепсис и являться причиной диагностических ошибок, что влечет за собой назначение массивной антибиотикотерапии [1,5,15,27,30,31].
При параклиническом обследовании в ликворе при вовлечении в процесс мозга обнаруживаются повышение белка и умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, в моче - нечасто типичные ЦМВ-клетки. Характерным изменением в общем анализе крови является косвенное указание на функциональную несостоятельность всех ростков кроветворения, прежде всего это касается тромбоцитопении (уже на первой неделе жизни) и изолированной нейтропении, анемия может носить гемолитический характер. Частое повышение печеночных трансаминаз и фракций билирубина свидетельствует о вовлечении в патологический процесс печени [2,5,30].
Реализация врожденных инфекций, в том числе ЦМВИ, сопровождается повышением содержания провоспалительных цитокинов ^-8, ФНО-а в крови доношенных новорожденных, снижением Ш-1Р и повышением уровня лактоферрина у недоношенных детей [7,10,13,28].
Нейросонография позволяет выявить кальцинаты (наиболее часто перивентрикулярные, а также кортикальные), кисты (субэпендимальные, перивентрикулярные, порэнцефалические), вентрикулодилатацию, лентикулостриарную васкулопатию, редко интракраниальные кровоизлияния. Данные магнитно-резонансной томографии свидетельствуют о нарушении нейрональной миграции, мальформации коры (атипичный рисунок извилин в виде лисэнцефалии или полимикрогерии), атрофии коры и задержке миелинизации [1,5,21].
Подобными изменениями ткани мозга характеризуются, как правило, клинически выраженные формы врожденной ЦМВИ. Летальность при манифестной врожденной ЦМВИ составляет от 10 до 30% [18,19].
Тяжелая форма врожденной ЦМВИ характеризуется признаками вовлечения в процесс ЦНС и/или наличием жизнеугрожающих симптомов, как правило, сопровождающихся полиорганной недостаточностью. Со стороны ЦНС это микроцефалия, изменения, выявленные в неврологическом и офтальмологическом статусе, при аудиологическом контроле, нарушения в составе ликвора, обнаружение в нем ЦМВ, а также патология, обнаруживаемая при ультразвуковом сканировании мозга и магнитно-резонансной томографии. Тяжелое моноорганное поражение (гепатит, пневмония и др.) также может являться вариантом тяжелого течения болезни.
Показано, что внутриутробное инфицирование плода ЦМВ приводит к формированию врожденных пороков сердца (ВПС), что следует учитывать при проведении неонатального кардиологического скрининга [3,4,6]. Значительная часть детей с ЦМВИ, как указывалось выше, рождается глубоконедоношенными с очень низкой и экстремально низкой массой тела. У большинства этих пациентов выявляется гемодинамически значимый ОАП, длительное функционирование которого сопряжено с развитием рядя тяжелых патологических состояний [16].
Среднетяжелая форма заболевания отличается более «мягкими» клиническими проявлениями без явного вовлечения в процесс ЦНС и наличием ряда биохимических и гематологических показателей, которые регистрируются в течение достаточно продолжительного времени (более двух недель).
К легкой форме относятся изолированные, клинически незначимые или транзиторные проявления, такие, как петехиальная пурпура, невыраженная гепато- и спленомегалия, биохимические и гематологические изменения на верхней границе нормы, небольшая задержка внутриутробного развития. При этом всегда надо иметь в виду, что даже легкие формы болезни не исключают риска
отдаленных осложнений, которые потребуют длительного наблюдения и лечения [2,5,11,12,18,19,32].
Субклиническая форма ЦМВИ чаще возникает при инфицировании плода во второй половине беременности. Диагноз устанавливается на основании оценки результатов лабораторных, инструментальных исследований и динамического наблюдения. Наличие виремии даже при отсутствии клинической симптоматики в первые дни жизни является фактором риска развития в дальнейшем (к 3-6 месяцам) неврологической патологии (прогрессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, двигательных нарушений, судорожного синдрома). Показано, что даже при наличии нормального слухового теста в неонатальном периоде, около 40% детей с этой формой заболевания имеют нарушения слуха в дальнейшем [2,18,19,39].
К осложнениям врожденной ЦМВИ относятся микроцефалия, детский церебральный паралич, эпилепсия, атрофия зрительных нервов, внутрижелудочковые кровоизлияния и формирование кист, задержка в физическом и умственном развитии. Вероятно формирование хронических гепатитов и цирроза печени, поражения почек (кистозные дисплазии, нефротический синдром), пневмосклероза. Вирус может вызывать нарушение формирования зубного ряда, приводя к аномалиям прикуса. Предполагается роль ЦМВ в развитии аутизма, отдельных форм шизофрении [1,5,18,19,32].
Диагностика. Вопрос о необходимости обследования новорожденного для исключения антенатальной ЦМВИ возникает, как правило, при наличии ряда обстоятельств: выявление у беременной симптомов инфекционного заболевания лабораторных признаков острой или реактивации существующей ЦМВИ, особенно в сочетании с патологическими изменениями плода (по данным УЗИ) и/или наличием отклонений в объективном статусе ребенка, его лабораторных и инструментальных тестах. Отрицательный результат первичного аудиологического скрининга всегда требует исключения врожденной ЦМВИ [23,26,39]. Для подтверждения антенатального заражения обследование на маркеры ЦМВИ должно проводиться не позднее 21-го дня жизни [18,19].
В лабораторной практике хорошо отработаны методы диагностики ЦМВИ, в том числе у новорожденных детей [1,2,8,9,25,26,30,34,35,37]. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. При этом оценка клинического значения различных лабораторных маркеров в некоторой степени противоречива и зависит от экономических, географических, социальных факторов и уровня развития здравоохранения в целом.
Культуральные (вирусологические) методы диагностики высокоспецифичны, но недостаточно чувствительны, трудоемки, требуют специального лабораторного оборудования и высочайшей квалификации персонала. Вследствие этого, они не подходят для скрининга и рутинной лабораторной диагностики. Также следует учитывать, что выделение вируса из мочи или слюны не является признаком острой инфекции [8,9].
Цитологический метод (микроскопия) - обнаружение в исследуемом материале специфических клеток (цитомегалов) при неспецифическом или иммуногистохимическом окрашивании относительно прост и экономичен, но обладает весьма низкой чувствительностью, информативен в случае высокой активности инфекционного процесса при многократном выполнении.
Серологические методы диагностики основаны на определении специфических антител класса М, А и G и степени их авидности методом ИФА (или иммунохемилюминесценции). Они относятся к скриннинг-тестам. Как известно, маркерами острой фазы инфекционного процесса являются ^М и низкоавидные IgG. В зависимости от варианта использования тест-систем специфичность метода составляет от 56-75%, чувствительность 30-88%. По этим параметрам метод иммунохемилюминесценции несколько превосходит ИФА [1,9,19,35].
Являясь сильнейшим иммуносупрессором, ЦМВ может подавлять выработку антител, с чем связан отрицательный результат при лабораторном тестировании или отсутствие нарастающей динамики их титра. Особенно это касается недоношенных новорожденных. Необходимым условием проведения первого серологического исследования является забор материала до введения иммуноглобулинов.
«Золотым стандартом», позволяющим детектировать наличие специфических антител к предранним белкам ЦМВ как маркерам репликации вируса, является метод иммуноблота, чувствительность и специфичность которого доходит до 100%. Его использование ограничивается высокой ценой [18,19].
Молекулярно-биологические методы в настоящее время, безусловно, доминируют в практике, позволяя установить наличие активного активной репликации вируса.
Высокую специфичность в отношении определения антигенных структур ЦМВ, а именно белков репликации рр65 и рр72 имеют мазки-отпечатки со слизистой оболочки ротоглотки, крови,
ликвора. Они являются маркерами активной ЦМВИ. Белок рр65 относится к позднему структурному протеину. Его наличие свидетельствует о законченной репликации или о присутствии в организме активного вируса. Белок рр72 является показателями незаконченной репликации ЦМВ и указывает на неактивное состояние вируса, что обычно наблюдается при латентной или подострой ЦМВИ [1,2,8].
Однако, по чувствительности этот метод уступает полимеразной цепной реакции (ПЦР), дающей возможность прямого качественного и количественного обнаружения ДНК ЦМВ в биологических жидкостях и тканях в кратчайшие сроки. Использование ПЦР крови новорожденных с манифестной врожденной ЦМВИ установило факт 100% присутствия ДНК вируса и в половине случаев при бессимптомной форме ЦМВИ. В качестве субстрата могут использоваться кровь, моча, слюна (буккальный соскоб), ликвор [18,19,29,32].
Слюна и моча пациентов с ЦМВИ содержат наибольшее количество вирусных частиц, что обеспечивает большую точность и надежность детекции. С учетом неинвазивного характера процедуры в клиниках неонатального профиля ПЦР является предпочтительным, а иногда и единственным эффективным диагностическим тестом для скрининга новорожденных на ЦМВ. Обсуждается вопрос «загрязнения» образца слюны (буккального соскоба) цитомегаловирусом, содержащимся в молоке матери, в связи с чем существующие рекомендации предполагают взятие анализа через 60 - 90 минут после кормления. Частота ложноположительных результатов с учетом естественного вскармливания невелика (0,03% - 0,14%). При получении положительного анализа на ЦМВИ целесообразно сделать новорожденному контрольный анализ ПЦР мочи [26,37].
Показано, что применение методики ПЦР в количественном варианте может использоваться для мониторинга эффективности противовирусной терапии, так как нет абсолютного параллелизма между клинической симптоматикой и концентрацией вирусных частиц [1,5,9].
В рекомендациях неофициальной международной группы по проблеме врожденной ЦМВИ (2015), предлагалось рассмотреть возможность универсального неонатального скрининга на ЦМВ с целью раннего выявления и своевременной профилактики, и лечения нейросенсорной тугоухости и задержки развития [35]. Позже была доказана экономическая обоснованность применения ПЦР-скрининга на ЦМВ всех новорожденных для выявления детей с риском потери слуха [24,26,36].
Лечение. Новорожденные с подозрением или установленным диагнозом «врожденная ЦМВИ» должны обследоваться и лечиться в стационаре неонатального профиля (II этап). Противопоказаний к грудному вскармливанию у большинства детей нет. Группу риска составляют недоношенные с очень низкой и экстремально низкой массой тела при наличии в грудном молоке матери высокой концентрации ДНК вируса. В этом случае рекомендована пастеризация, иногда стерилизация или замораживание молока на 24 часа. Однако консенсуса по продолжительности такого варианта кормления нет [18,19].
Раннее начало этиотропной терапии при манифестной форме врожденной ЦМВИ не подвергается сомнению [2,18,19,34,39]. Практическое применение в неонатологии получили 2 противовирусных препарата - ганцикловир и валганцикловир, использование которых в силу их выраженного токсического действия требует коллегиального персонифицированного подхода с получением добровольного информированного согласия законных представителей ребенка (использование «off-label»), что особенно касается парентерального введения.
При манифестной тяжелой форме врожденной ЦМВИ препаратом выбора является ганцикловир (цимевен) [5,18,19,39]. Рекомендуемые курсы лечения: 12 мг/кг/сут в 2 приема парентерально в течение 6 нед. Как вариант, после 2-3-недельного введения препарата внутривенно возможен переход на пероральное применение в дозе 6 мг/кг в сутки. Также имеются ссылки на следующие схемы лечения: 12 мг/кг/сут в течение 2 нед с переходом при наличии начального эффекта на 10 мг/кг/сут через день в течение 3 мес.; другой вариант - 10 мг/кг/сут в течение 21-42 дня, а при недостаточной эффективности - продолжение терапии до 12 нед.
В связи со значительным влиянием ганцикловира на гемопоэз (нейтропения, тромбоцитопения) рекомендуется регулярный контроль клинического анализа крови [2,5,18,19,34].
Валганцикловир (предшественник ганцикловира) выпускается в виде препаратов для перорального применения (таблетки, суспензия) и демонстрирует несколько меньшую токсичность. Наличие жидкой формы лекарственного средства делает возможным его применение в неонатальной практике и у детей грудного возраста. Препарат хорошо зарекомендовал себя [31,34,35]. В РФ валганцикловир в виде суспензии не зарегистрирован, что ограничивает возможности проведения оптимального этиотропного лечения врожденной ЦМВИ [2,5,18,19].
Валганцикловир рекомендуется применять при среднетяжелых и тяжелых формах заболевания в дозе 32 мг/кг/сут в 2 приема курсом до 6 месяцев [2,18,19,39]. Показано, что в этом случае препарат предотвращает развитие гипоакузиса и улучшает неврологический прогноз. Убедительных данных о влиянии лечения валганцикловиром детей с бессимптомными формами заболевания нет [39].
В случае сочетания двух препаратов оптимальна следующая схема лечения манифестной ЦМВИ у новорожденных: ганцикловир в дозе 5-6 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно каждые 12 ч в течение 14-28 дней с переходом на поддерживающий курс валганцикловиром в суспензии в дозе 16 мг/кг каждые 12 часов и продолжительностью лечения от 6 недель до 6 месяцев [18,19].
Критерием эффективности этиотропной терапии является положительная динамика клинической картины и снижение концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме менее определяемого уровня [18,19].
С целью пассивной иммунизации при лечении врожденной ЦМВИ предложен гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин (НеоЦитотект). Исследования эффективности препарата касаются, в основном, превентивного лечения беременных с ЦМВИ. Отечественные авторы указывают на терапевтическую эффективность НеоЦитотекта сочетанном применении с противовирусными препаратами у детей с клинически выраженной врожденной или интранатальной ЦМВИ. При активных бессимптомных формах или при минимальных клинических проявлениях болезни возможно использование препарата в качестве монотерапии (в среднем 6 введений на курс). Но при контрольном положительном тесте на ДНК ЦМВ в крови показано проведение противовирусной терапии, желательно валганцикловиром в суспензии [2,18,19].
Заключение. Неврологические осложнения и нейросенсорная тугоухость делают проблему врожденной ЦМВИ крайне актуальной. Большинство новорожденных, инфицированных ЦМВ, не имеют клинически выраженных симптомов. При этом даже в случаях с манифестной симптоматикой пациентам часто диагноз не выставляется. Программы неонатального скрининга ЦМВИ практически не реализованы ни в одной стране мира. Неонатальный аудиологический контроль внедрён в практику здравоохранения в ряде стран, в том числе в РФ. Этот метод действительно позволяет выявлять нейросенсорную тугоухость в периоде новорожденности в случае уже развившихся патологических изменений, после чего должно быть проведено тестирование доступными методиками на ЦМВ. Однако потеря слуха у части пациентов может наблюдаться позже, в таком случае этиологическое подтверждение часто бывает затруднено, в том числе и из-за отсутствия настороженности в отношении ЦМВИ у врачей последующих этапов наблюдения за ребенком. При этом надо учитывать, что риски возникновения ЦМВ-ассоциированной нейросенсорной тугоухости существенны как для симптоматических, так и для бессимптомных форм заболевания. У значительной части младенцев с бессимптомным течением болезни потеря слуха развивается через несколько месяцев или лет после рождения. Низкая осведомленность о врожденной ЦМВИ и связанных с ней последствиях среди беременных женщин и медицинских работников, отсутствие консенсуса и преемственности между разными сообществами врачей представляются значимыми, но вполне решаемыми проблемами. Доказанная конечная экономическая целесообразность скрининга новорожденных на ЦМВ, современные диагностические возможности, эффективность противовирусного лечения позволяют надеяться на то, что ситуация с лечением детей с врожденной ЦМВИ в ближайшей перспективе будет улучшаться.
Литература
1. Врожденная цитомегаловирусная инфекция. Клинические рекомендации. - М., 2019 - 49 с.
2. Заплатников А.Л., Шахгильдян В.И., Подзолкова и др. Ж.Л. Возможно ли предупредить последствия врожденной цитомегаловирусной инфекции? (взгляд акушера-гинеколога, инфекциониста и неонатолога) // Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. - 2018. - Т.2. - № 10. - С.45 - 50.
3. Карпова А.Л., Бокерия Е.Л., Николаева Т.Н. и др. Скрининг сатурации крови кислородом как метод выявления врождённых пороков сердца у новорождённых: современные подходы, проблемы, мнения // Детские болезни сердца и сосудов. - 2015. - № 4. - С. 29 - 37.
4. Карпова А.Л., Бокерия Е.Л., Николаева Т.Н. и др. Скрининговые технологии выявления врождённых пороков сердца у новорожденных // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2016. -Т. 12. - № 2. - С. 40 - 49.
5. Карпова А.Л., Нароган М.В., Карпов Н.Ю. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017;62(1): 1018.
6. Кашуба Э.А., Чехова Ю.С., Горбатиков К.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция и врожденная патология сердца у детей // Журнал инфектологии. - 2019. - Т.11. - №2. - С. 71 - 79.
7. Кривцова Л.А., Белкова Т.Н., Оксеньчук Т.В. и др. Совершенствование диагностики внутриутробной инфекции у новорожденных на основе оценки цитокиновой системы // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2020. - Т. 80. - № 1. - С. 38 - 43.
8. Кочкина С.С., Ситникова Е.П. Особенности цитомегаловирусной инфекции: обзор литературы // Доктор.Ру. - 2016. - Т. 123. - № 6. - С. 62 - 67.
9. Кочкина С.С., Ситникова Е.П. Цитомегаловирусная инфекция у детей // Детские инфекции. - 2016.
- №1. - С. 39 - 44.
10. Кузьмин В.Н., Арсланян К.Н., Харченко Э.И. Современный взгляд на проблему внутриутробной инфекции. // Лечащий врач. - 2016. - № 3. - С.44 - 47.
11. Лобзин Ю.В., Васильев В.В. Ключевые аспекты проблемы врожденных инфекций // Журнал инфектологии. - 2014. - Т. 6. - № 3. - С. 5 - 14.
12. Лысенко И.М., Косенкова Е.Г., Баркун Г.К. и др. Влияние своевременной диагностики внутриутробных инфекций плода и правильно проведенной реабилитации новорожденных на последующее качество жизни ребенка // Охрана материнства и детства. - 2017. - Т. 30. - № 2. - С. 12 -17.
13. Новикова О.Н., Ушакова Г.А. Современные подходы к диагностике внутриутробных инфекций // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2016. - Т. 16. - № 4. - С. 36 -43.
14. Петрова К.К. Оценка относительного риска внутриутробной инфекции плода при цитомегаловирусной инфекции на ранних сроках беременности // Acta biomedica scientifica. - 2019. -Т. 4. - № 3. - С. 44 - 51.
15. Садова Н.В., Заплатников А.Л., Шипулина О.Ю. и др. Современные возможности этиотропного лечения и профилактики врожденных инфекций // РМЖ. - 2016. - № 6. - С. 348 - 350.
16. Спивак Е.М., Николаева Т.Н., Климачев А.М. Особенности клинических проявлений открытого артериального протока у глубоконедоношенных новорожденных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - Т. 61. - № 1. - С. 51 - 55.
17. Шахгильдян В.И. Клиническое значение, подходы к диагностике и лечению активной цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных // Медицинский совет. - 2016. - №12.
- С. 62 - 72.
18. Шахгильдян В.И. Врожденная цитомегаловирусная инфекция: актуальные вопросы, возможные ответы // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т. 8. - № 4. - С. 61 - 72.
19. Шахгильдян В.И., Александрова Е.П., Козырина Н.В. и др. Цитомегаловирусная инфекция у беременных и новорожденных: эпидемиологический анализ, новые подходы к диагностике и лечению // Акушерство и гинекология: новости, мнение, обучение. - 2020. - Т. 8. - № 2. - С. 80 - 94.
20. Щербак В.А., Попова Н.Г., Степанова Н.Н. Цитомегаловирусная инфекция у новорожденных: необходимость смены устоявшихся представлений // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т.10.
- №1. - С. 46 - 53.
21. Alarcon A., Martinez-Biarge M., Cabanas F. e.a. Clinical, biochemical and neuroimaging findings predict long-term neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection // J. Pediatr. -2013. - V. 163. P. - 828 - 834.
22. Coppola T., Mangold J. F., Cantrell, S., Permar S. R. Impact of maternal immunity on congenital cytomegalovirus birth prevalence and infant outcomes: a systematic review // Vaccines (Basel). - 2019. - V.7.
- №4. - P. 129.
23. Fowler K.B., McCollister F.P., Sabo D.L. e.a. A targeted approach for congenital cytomegalovirus screening within newborn hearing screening // Pediatrics. - 2017. - V. 139. - №2. - P. 2016 - 2128.
24. Fowler K.B., Boppana S B. Congenital cytomegalovirus infection // Semin. Perinatol. - 2018. - V. 42. -№ 3. - P. 149 - 154.
25. Hwang J.S, Friedlander S., Rehan V.K., Zangwill K.M. Diagnosis of congenital/perinatal infections by neonatologists: a national survey // J. Perinatol. - 2019. - V. 39. - №5. - P. 690 - 696.
26. Kabani N., Ross S.A. Congenital cytomegalovirus infection // The Journal of Infectious Diseases. - 2020.
- V. 221. - Issue Supplement 1. - P. S9 - S14.
27. Kenneson A., Cannon M.J. Review and meta-analysis of the epidemiology of congenital cytomegalovirus (CMV) infection // Rev. Med. Vir, - 2007. - V. 17. - № 4. - P. 253 - 76.
28. Khan A.M, Morris S.K, Bhutta Z.A. Neonatal and Perinatal Infections // Pediatr. Clin. North. Am. - 2017.
- V. 64. - №4. - P. 785 - 798.
29. Leruez-Ville M., Foulon I., Pass R., Ville Y. Cytomegalovirus infection during pregnancy: state of the science // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2020. - V. 223. - №3. - P. 330 - 349.
30. Luck S., Wieringa J., Blázquez-Gamero D. e.a. Congenital cytomegalovirus: a European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management // Pediatr. Infect. Dis J. - 2017. - V. 36. - №12. - P. 1205 - 1213.
31. Marsico C., Kimberlin D.W. Congenital cytomegalovirus infection: advances and challenges in diagnosis, prevention and treatment // Ital. J. Pediatr. - 2017. - V. 43. - №1. - P. 38.
32. Mussi-Pinhata M.M., Yamamoto A.Y. Natural history of congenital cytomegalovirus infection in highly seropositive populations // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 221. - P. 15 -22.
33. Neu N., Duchon J., Zachariah P. TORCH infections // Clin. Perinatol. - 2015. - V. 42. - №1 - P. 77 -103.
34. Nicloux M., Peterman L., Parodi M., Magny J-F. Outcome and management of newborns with congenital cytomegalovirus infection // Arch. Pediatr. - 2020. - V.27. - №3. P. 160 - 165.
35. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B. e.a. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy // Lancet Infect Dis. - 2017.
- V.17. - №6. - P. 177 - 188.
36. Read J.S., Schliess M.R. (eds). Congenital and perinatal infections. - New York: Oxford University Press.
- 2018. - 329 p.
37. Ross S.A., Michaels M.G., Ahmed A. e.a. Contribution of breastfeeding to false-positive saliva polymerase chain reaction for newborn congenital cytomegalovirus screening // The Journal of Infectious Diseases. - 2018. - V. 217. - Issue 10. - P. 1612 - 1615.
38. Ostrander B., Bale J.F. Congenital and perinatal infections // Handb. Clin. Neurol. - 2019. - V. 162. - P. 133 - 153.
39. Whitley R.J. Congenital cytomegalovirus and neonatal herpes simplex virus infections: to treat or not to treat? // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2019. - V. 38. - P. 60 - 63.
