CC BY
237
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Клинический случай врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенного ребенка
Вайнштейн Н.П.1, 2, Британишская Е.А.2, Кривова Н.А.2, Митина Ю.Ю.2, Матвеева Т.В.1
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, Москва
ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9
им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы
У недоношенной новорожденной девочки развилась врожденная манифестная цитомегаловирусная инфекция с клиническими проявлениями в виде гепатита, тромбоцитопении, нейтропении, пневмонии и энтероколита. Для лечения были применены специфические противовирусные препараты (ганцикловир внутривенно и валганцикловир перорально) в течение 6 мес.
Ключевые слова:
тромбоцитопения, цитомегаловирус, недоношенный новорожденный
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 99-106.
Статья поступила в редакцию: 28.04.2017. Принята в печать: 12.05.2017.
Clinical case of a congenital cytomegalovirus infection at preterm infant
Vaynshteyn N.P.1
Britanishskaya E.A.2, Krivova N.A.2 Mitina Yu.Yu.2, Matveeva T.V.1
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
2 Speransky Moscow Children Hospital # 9
A female preterm newborn developed a congenital cytomegalovirus (CMV) infection, resulting in the clinical setting of hepatitis, thrombocytopenia, neutropenia, lower airways infection, and enterocolitis. An antiviral therapy was used during 6 month - intravenous ganciclovir and oral valganciclovir.
Keywords:
thrombocytopenia, cytomegalovirus, preterm newborn
Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (2): 99-106.
Received: 28.04.2017. Accepted: 12.05.2017.
и
Мп
П
птомног
итомегаловирусная (ЦМВ) инфекция - широко распространенная вирусная инфекция, характеризующаяся многообразными проявлениями: от бессимптомного течения до тяжелых генерализованных форм с поражением внутренних органов и центральной нервной системы (как правило, у лиц с первичным или вторичным иммунодефицитом и при внутриутробном поражении плода). Возбудитель относится к виду Cytomegalovirus hominis, под-
царству Deoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Hapioviraies, семейству Herpesviridae (герпесвирус человека 5-го типа), подсемейству Betahepresviridae, роду Cytomegalovirus. Зарегистрировано 4 штамма ЦМВ (АД169, Davis, Towne, Kerr), все они патогенны для человека. Источником инфекции является только инфицированный человек. Вирус может находиться в слюне, молоке, моче, испражнениях, семенной жидкости, в секрете шейки матки. Инфекция передается воздушно-
капельным, контактным, половым путем и трансплацентарно от матери к плоду. У лактирующих женщин - носительниц вируса он обнаруживается методом ПЦР (полимеразная цепная реакция) в сыворотке молока в 70% случаев.
Вероятность постнатального инфицирования новорожденного при грудном вскармливании составляет 39-59% и возрастает при вирусной нагрузке более 7х103 копий в миллилитре. После инфицирования через молоко дети выделяют вирус через 3 нед-3 мес [1]. Возможна также передача инфекции при трансплантации органов и переливании крови инфицированного донора. О широком распространении цитомегаловирусной инфекции свидетельствует наличие специфических антител у 50-80% взрослых людей. Будучи инфицированным, человек остается виру-соносителем в течение всей жизни, чаще всего это латентное персистирование вируса. Распространенность в популяции нарастает с возрастом, в возрасте 6-11 лет - 36%, 70-79 лет - 88% [2, 3]. Инфицированная доля населения в разных регионах мира также отличается и имеет тенденцию к снижению в более экономически развитых странах. Так, в Южной Африке и Азии инфицированы 95-100% дошкольников, в США и Великобритания - 20%. Аналогичная ситуация среди женщин репродуктивного возраста, в Великобритании и Западной Европе - 50-85%, в Центральной и Южной Америке, Индии - более 90% [1].
Врожденная ЦМВ-инфекция является результатом либо трансплацентарной передачи возбудителя (при первичном заражении серонегативной беременной, реактивации ранее приобретенной инфекции во время беременности или при заражении серопозитивной беременной другим штаммом ЦМВ) от матери к плоду, либо заражения плода в интрана-тальном периоде (при наличии цитомегаловирусного поражения родовых путей). Около 1% новорожденных в мире инфицированы ЦМВ. В период новорожденности заболевание может протекать в манифестной (около 10%) и субклинической (около 90%) форме. При исследовании умерших новорожденных и детей раннего возраста генерализованная цитомегалия обнаруживается у 5-15% и локализованная - у 10-30% умерших. Врожденная ЦМВ-инфекция диагностируется при наличии клинико-лабораторной картины, манифестировавшей до 21-го дня жизни. При врожденной инфекции ЦМВ поражает практически все органы и системы: ЦНС и органы чувств - микроцефалия, энцефалит с возможным образованием кальцинатов, развитием тугоухости, хориоретинита, катаракты, миркофтальма; печень - гепато-мегалия, гепатит, холангит и внутрипеченочный холестаз; кроветворение - тромбоцитопения, анемия, экстрамедуллярное кроветворение. Также поражаются почки, надпочечники, поджелудочная и щитовидная, слюнные железы и органы ЖКТ - эзофагит, гастрит, энтероколит с образованием язв слизистой кишки, легкие - пневмонит [4]. Наиболее частыми клинико-лабораторными проявлениями врожденной манифестной ЦМВ-инфекции являются замедление внутриутробного роста, недоношенность, тромбоцитопения, петехиальная сыпь, гепатоспленомегалия, гепатит с повышением уровня трансаминаз и прямого билирубина, поражение ЦНС (микроцефалия, нарушения формирования мозга, угнетение, гипотензия, судороги, обнаружение ЦМВ в ликворе).
Серологическая диагностика ЦМВ-инфекции ограниченно информативна - отсутствие IgG в сыворотке крови матери и ребенка позволяет исключить врожденную ЦМВ-инфекцию, в случае рождения неинфицированного ребенка серопози-тивной матерью титр IgG снижается вдвое за месяц, в случае инфицирования ребенка - титр такой же или превышает таковой у матери. Обнаружение IgM имеет ограниченную чувствительность (75-89%) [5, 6]. Диагностика врожденной ЦМВ-инфекции строится в первую очередь на обнаружении вируса, его антигенов и ДНК в крови, ликворе и биопсийном материале методами ПЦР, культуральным и ИФА. В мировой неонатальной практике идет разработка экономичного и достоверного неонатального скрининга ЦМВ-инфекции.
Клинический случай
Клинический диагноз
Основной: внутриутробная инфекция смешанной этиологии. Внутриутробная пневмония. Некротизирующий энтероколит новорожденного. Генерализованная ЦМВ-инфекция. Инвазивный кандидоз.
Осложнения: синдром полиорганной недостаточности: недостаточность кровообращения 0-I степени, дыхательная недостаточность III степени, почечная недостаточность, энтеральная недостаточность, синдром холестаза. Аграну-лоцитоз. Тромбоцитопения. Анемия. Нейросенсорная тугоухость (?).
Сопутствующий: перинатальное поражение ЦНС: ишемия мозга, внутрижелудочковое кровоизлияние I степени, церебральная депрессия. Риск развития ретинопатии. Открытое овальное окно. Очень низкая масса тела при рождении. Недоношенность 32 нед.
Анамнез
Недоношенная девочка от первой беременности у матери 27 лет с отягощенным соматическим анамнезом (хронический гастродуоденит, хронический тонзиллит, хронический гайморит, киста щитовидной железы, полли-ноз, генетическая тромбофилия). Беременность протекала в I триместре с токсикозом, угрозой прерывания беременности, на 17-й неделе перенесла ОРВИ с эпизодами фебрильной лихорадки. На 18-19-й неделе гестации методом ультразвукового исследования (УЗИ) диагностированы синдром задержки внутриутробного развития плода (СЗРП) и маловодие, на 21-22-й неделе - фетоплацентарная недостаточность (ФПН), маловодие. По этому поводу проведено стационарное лечение (назначались фраксипарин и ак-товегин), отмечена некоторая положительная динамика. В 22-23 нед при УЗИ обнаружены признаки перенесенной внутриутробной инфекции - кальцинаты головного мозга, гиперэхогенный кишечник, кальцинаты эндокарда. В 27 нед при УЗИ у плода отмечалось расширение нижней полой вены, гиперэхогенный кишечник, перивентрикулярная лей-комаляция. Беременной проводилась антибактериальная терапия амоксициллином+клавуланатом. На 32-й неделе беременности при повторном УЗИ диагностирована декомпенсация хронической фетоплацентарной недостаточности, СЗРП. Учитывая УЗ-картину, гестационный сахарный диабет
Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Кривова Н.А., Митина Ю.Ю., Матвеева Т.В. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НЕДОНОШЕННОГО РЕБЕНКА
у матери, было проведено оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Оценка по шкале Апгар 6/7 баллов. Масса тела 1200 г, длина 40 см. Девочка родилась в очень тяжелом состоянии за счет дыхательной недостаточности II-III степени, выраженного синдрома угнетения центральной нервной системы (ЦНС) на фоне недоношенности, незрелости. С рождения получала респираторную терапию методом назального CPAP, с 3-х суток - на самостоятельном дыхании. В неврологическом статусе сохранялись синдром угнетения ЦНС, гипотензия, гипорефлексия. Кожные покровы после рождения чистые, розовые, на лице отмечались петехии, склеры чистые. В легких выслушивалось ослабленное дыхание. Гемодинамика оставалась стабильной. Ребенок усваивал и позволял увеличивать энтеральное кормление. Живот мягкий, безболезненный, стул и диурез нормальные.
Учитывая кожно-геморрагический синдром и отмечавшуюся тромбоцитопению, была проведена трансфузия свежезамороженной плазмы. С первых суток жизни начата антибактериальная терапия ампициллином, нетилмицином, с 3-х суток жизни назначен цефтриаксон. На 5-е сутки состояние ухудшилось, появилась петехиально-папулезная сыпь по всему туловищу на фоне бледности кожных покровов, рефлексы новорожденных стали угнетенными, в легких на фоне ослабленного дыхания выслушивались крепитирую-щие и проводные хрипы. Отмечалось нарастание инфекционного токсикоза, дыхательной недостаточности (ДН), в связи с чем девочка была переведена на назальный СРАР, затем на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Одновременно отмечено нарушение толерантности к энтеральному питанию, что потребовало снижения его объема. В общем анализе крови анемия (к 6-м суткам - 83 г/л), тромбоци-топения (на 7-е сутки 34х109/л), лейкопения на 7-е сутки жизни до 5,4х109/л, на 14-е сутки - 4,6х109/л, нейтропения 460 клеток/мкл.
У ребенка с рождения отмечалась клинико-лаборатор-ная картина поражения печени (повышение уровня билирубина за счет прямой фракции, на 4-е сутки непрямой/ прямой билирубин - 104/76 мкмоль/л, на 18-е сутки -267/210 мкмоль/л; ГГТ 357 ЕД/л на 14-е сутки, повышение АЛТ, АСТ); нарастание уровня СРБ до 86 мг/л на 18-е сутки. При серологической диагностике вирусных заболеваний в плазме обнаружены антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ) 1-2-го типа, вирусу Эпстайна-Барр и ЦМВ; методом непрямой реакции иммунофлуоресценции (НРИФ) обнаружены поздние антигены ЦМВ. По результатам исследования выставлен диагноз «генерализованная ЦМВ-инфекция», девочка получила неоцитотект однократно. По данным УЗИ органов брюшной полости на 2-е и 11-е сутки жизни структурных изменений выявлено не было, однако на 11-е сутки диагностирована спленомегалия, на 17-е сутки жизни - увеличение паренхиматозных органов, диффузные изменения в паренхиме печени, холепатия. По нейросонографии (НСГ) и клиническим данным на 9-е сутки жизни поставлен диагноз «гипоксически-ишемическое поражение головного мозга», выявлены таламостриарная ангиопатия, субэпенди-мальная киста слева. С 5-х суток жизни изменена антибактериальная терапия на амикацин, с 8-х суток жизни - кла-ритромицин; 5 раз вводился обогащенный иммуноглобулин.
Дважды (на 2-е и 6-е сутки) требовалась трансфузия свежезамороженной плазмы, дважды - эритроцитарной массы (6-е и 17-е сутки). В динамике в биохимическом анализе крови отмечалось снижение трансаминаз до субнормальных значений (АЛТ 190^32 ЕД/л, АСТ 355^87 ЕД/л) с одновременным ростом уровня билирубина за счет конъюгирован-ной фракции (104/77^267/210 мкмоль/л), нарастанием ГГТ (39^357ЕД/л), тенденцией к гипогликемии, гипопротеи-немии, гипоальбуминемии. При исследовании коагуло-граммы отмечалась возрастная норма.
В возрасте 22 сут девочка поступила в ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского в тяжелом состоянии, обусловленном явлениями инфекционного токсикоза, дыхательной недостаточностью II-III степени (на ИВЛ), синдромом холестаза, метаболическими нарушениями, неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения ЦНС на фоне гипоксически-ише-мического поражения, с течением внутриутробной вирусно-бактериальной инфекции: двусторонней пневмонией, энтероколитом, инвазивным кандидозом, генерализованной ЦМВ-инфекцией. Масса тела при поступлении в стационар 1780 г (прибавка 580 г от рождения). Цвет кожных покровов был иктеричный с серым оттенком, выраженная мрамор-ность, отечный синдром. Живот при осмотре вздут, передняя брюшная стенка умеренно отечна, гепатоспленомегалия (печень +5см из-под края реберной дуги, селезенка +6,5 см из-под края реберной дуги), стул скудный, ахоличный. По результатам лабораторных исследований в клиническом анализе крови выявлены лейкопения (3,1х109/л), анемия (гемоглобин 100 г/л), тромбоцитопения (31х109/л), в биохимическом анализе крови - гипопротеинемия, гипоаль-буминемия, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, увеличение ГГТ до 656 ЕД/л. В общем анализе мочи умеренная протеинурия, цвет темно-желтый. По УЗИ органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) отмечены увеличение размеров печени и селезенки, диффузные изменения паренхимы печени. При НСГ выявлено внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) I степени, перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) слева. На рентгенограмме органов грудной клетки справа на уровне третьего межреберья определялась неоднородная инфильтрация средней степени интенсивности, легкие вздуты, легочный рисунок обогащен и деформирован во внутренних отделах с обеих сторон за счет сосудистого компонента.
В клинике при поступлении была проведена смена антибактериальной терапии на имипенем и линезолид. Методом ПЦР, а также и в посеве крови обнаружена Candida parapsilosis, в связи с чем c учетом чувствительности начата противогрибковая терапия амфолипом. Клиническая картина некротизирующего энтероколита потребовала перевода ребенка на парентеральное питание (Аминовен инфант, СМОФ липид, Солувит, Виталипид). За время лечения полностью переведена на энтеральное питание.
На 23-е сутки жизни получен положительный результат исследования методом ПЦР на ЦМВ - в крови, слюне и моче. Учитывая манифестную форму врожденной ЦМВ-инфекции, течение некротизирующего энтероколита, была начата противовирусная терапия ганцикловиром (цимевеном) 10 мг/кг в сутки внутривенно капельно в 2 введения [7]. Поражение
Таблица 1. Динамика биохимических показателей крови (ДГКБ № 9)
Показатель Возраст
22 сут 1 мес 1 1 мес 4 сут 1 мес 6 сут 1 мес 20 сут
Общий белок, г/л 46 48 51 45,9 52,9
Альбумин, г/л 22 - 21 26 27
Мочевина, ммоль/л 11,4 4,5 3,1 2,7 2,5
Креатинин, мкмоль/л 101 30 10,6 30,52 28,19
АЛТ, ЕД/л 36 77 126 119 75
АСТ, ЕД/л 58 191 230 186 122
ГГТ, ЕД/л 656 892 894 738 398
Билирубин общий, мкмоль/л 361,9 318,3 213,6 190,1 81,9
Билирубин прямой, мкмоль/л 284,8 239,7 161,8 131,3 53,2
СРБ, мг/л 66,7 50,9 62,3 76,4 27,3
400 350 300 250 300 150 100 50 0
1-1-1-1-1-1-1—рт-1-1-1-1-1
// Л/ / / /
Билирубин общий
Билирубин прямой СРБ
Динамика снижения билирубина. Курс ганцикловира 23 дня 1 мес 21 день (выделен стрелкой)
печени в виде ЦМВ-гепатита с синдромом холестаза (повышение билирубина за счет прямой фракции, повышение уровня ЩФ, ГГТ, повышение уровня уробилиногена в моче, АЛТ, АСТ, ГГТ), клинически проявлялось желтушностью кожных покровов с зеленоватым оттенком, ахоличным калом, темным цветом мочи. По данным биохимических показателей крови с началом противовирусной терапии отмечалась положительная динамика (см. рисунок, табл. 1).
Уменьшение дыхательной недостаточности позволило на 28-е сутки жизни перевести ребенка на назальный СРАР, а затем на дотацию кислорода через носовые канюли. В возрасте 1 мес (постконцептуальный возраст 36 нед) тяжесть состояния была обусловлена течением инфекционного процесса смешанной этиологии (пневмония, гепатит, энтероколит), неврологической симптоматикой в виде синдрома угнетения ЦНС, обменных нарушений, дыхательной недостаточности, анемии смешанного генеза. При клиническом осмотре сохранялось желто-оливковое с серым оттенком окрашивание кожи, гепатоспленомегалия (печень +5 см от края реберной дуги, селезенка +3 см от края, плотные). По данным УЗИ признаки гепатоспленомегалии, уве-
личение размеров поджелудочной железы, диффузные изменения паренхимы печени, селезенки, почек, средний гидроперитонеум.
В возрасте 1 мес 7 дней состояние ухудшилось, возросла тромбоцитопения до 11х109/л, усилилась кровоточивость слизистых, отмечалось носовое и желудочное кровотечение, прожилки крови в кале; проводились трансфузии тромбо-массы и свежезамороженной плазмы, вводился витамин К, отменялось энтеральное кормление. Дотация жирорастворимых витаминов в соответствии с протоколами терапии холестаза проводилась парентерально виталипидом, затем перо-рально витаминами А, D, Е, викасолом внутримышечно [8]. В дальнейшем при возврате к энтеральному питанию и уверенном его усвоении к терапии была добавлена урсо-дезоксихолевая кислота. По результатам исследования клеточного иммунитета исключена тяжелая комбинированная иммунная недостаточность. В общем анализе крови на фоне внутриутробной вирусной инфекции, терапии ганциклови-ром, течения бактериальной и грибковой инфекции регистрировался агранулоцитоз (табл. 2), в терапию включен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, внутривенный иммуноглобулин человека, получила курс неоцито-текта (четыре введения). В связи с тяжелой анемией дважды проводилась трансфузия эритроцитной массы, вводился эритропоэтин. Двукратно, в возрасте 5 и 7 нед регистрировалась отоакустическая эмиссия.
В возрасте 1 мес 25 дней клинически отмечена положительная динамика - увеличилось время активного бодрствования, улучшилось самочувствие, крик громкий, на осмотр отвечала увеличением двигательной активности, взгляд фиксировала, очаговой и менингеальной симптоматики не было. Течение пневмонии также имело положительную динамику - явления дыхательной недостаточности купировались, в дотации кислорода не нуждалась. Уменьшились размеры печени (+4 см из-под края реберной дуги) и селезенки (+2 см из-под края реберной дуги). Питание полностью усваивала энтерально, до 40 мл высасывала из соски самостоятельно. За 3 нед прибавила 435 г (масса тела 2015 г).
Курс ганцикловира был проведен в течение 28 дней (с 23-го дня до возраста 1 мес 21 день), за это время вирусная нагрузка значительно снизилась (табл. 3). В связи со значительным клинико-лабораторным улучшением течения врожденной ЦМВ, уверенным усвоением энтерального пита-
Пентаглобин
®
From Nature for Life
[IgG + IgM + IgA]
РУП№011843/01
Увеличивает выживаемость у взрослых пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями
Убивает устойчивые к антибиотикам бактериальные штаммы Восстанавливает баланс иммунной системы
f ,
' \
W
i
Побеждая инфекции -спасаем жизни
з
На территории России и СНГ продвижением препаратов «Биотест» занимается компания «МЕДИПАЛ-ОНКО».
ООО «МЕДИПАЛ-ОНКО» 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 47, корп. 4 Тел.: +7(495) 662-84-94, факс: +7(495) 662-84-95 E-mail: [email protected]
Краткая информация по препарату
Пентаглобин 50 мг/мл раствор для инфузий. Действующее вещество: Иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA], В1 мл раствора содержится: белки плазмы человека 50 мг из них: иммуноглобулин не менее 95 %; иммуноглобулин М (IgM) б мг; иммуноглобулин A (IgA) б мг; иммуноглобулин G (IgG) 38 мг. Распределение подклассов IgG: 63 % (IgGI), 26 % (lgG2), 4 % (igG3), 7 % (lgG4). Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат (27,5 мг), натрия хлорид (4,56 мг): ионы натрия (78 мкмоль), ионы хлора (78 мкмоль), вода для инъекций (до 1 мл).
Показания для применения. Терапия бактериальных инфекций при одновременном использовании антибиотиков. Заместительная терапия у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым вторичным синдромом недостаточности антител (пациенты с иммунной недостаточностью или подавленной иммунной защитой). Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA.
Меры предосторожности при применении. 1 мл препарата содержит глюкозу 27,5 мг/мл; препарат следует вводить, не превышая допустимую скорость (0,4 мл/кг/час). Перед применением ознакомиться с подробной инструкцией по применению.
1 Kreymann KG et al., Crit Care Med 2007; 35(12): 2677—85.2 Cavazzuti et al„ Intensive Care Med 2014; 40(12): 1888-96.3 Rossmann FS et al., Infection 2014; 43:169—175.4 Hazelet et al„ Infect Immun 1998; 66(11): 5350—6.5 Aukrust et al., Blood 1994; 84:2136-43.6Wolf HMetal., Clin Exp Immunol 1996; 105:537-43.7 Nachbaur D etal., Immunology 1998; 94:279-83.8 Rieben et al., Blood 1999; 93:942-51. Pertaglobin* increases survival in patients with severe bacterial
infeCti0nSl'2 РУП№011843/01
Медипал Онко
Таблица 2. Динамика показателей общего анализа крови до 2 мес
Показатель | Возраст |
4 сут 22 сут 1 мес 1 мес 1 мес 1 мес 1 мес 1 мес 1 мес
4 сут 6 сут 7 сут 8 сут 9 сут 14 сут 22 сут
Гемоглобин, г/л 165 100 114 73 104 117 114 83 108
Тромбоциты, тыс/мкл 46 31 87 23 11 26 18 20 56
Лейкоциты, тыс/мкл 7,2 3,1 2,5 2,1 2,2 6 4,5 3,4 4
Палочкоядерные, % 3 3 - 1 1 4 1 2
Сегментоядерные, % 18 15 6 6 13 17 38 15 21
Лимфоциты, % 70 50 90 87 80 76 55 80 70
Моноциты, % 8 32 1 7 0,5 5 3 3
Таблица 3. Динамика количества цитомегаловируса методом полимеразной цепной реакции
Показатель | Возраст |
23 дня 1 1 мес 20 дней 1 3 мес 1 5 мес 1
Кровь, копий на 105 клеток 3444 65 76 45
Слюна, копий ++ (15 480) + (5407) - -
Моча, копий возбудителя в 1 мл образца +++ (582 600 000) +++ (809 500) -
Таблица 4. Динамика показателей общего анализа крови после 2 мес жизни
Показатель | Возраст |
1 2 мес 1 3 мес 1 4 мес 1 5 мес 1
Гемоглобин, г/л 105 122 130 139
Тромбоциты, тыс/мкл 283 267 263 257
Лейкоциты, тыс/мкл 7,25 6,2 6,4 9,1
Нейтрофилы, % 19,8 25 23 24
Лимфоциты, % 72 61 68 62
Моноциты, % 4 8 5 10
Таблица 5. Динамика биохимических показателей после 2 мес жизни
Показатель Возраст
1 2 мес 1 3 мес 1 4 мес 1 5 мес 1
Общий белок, г/л 59 - - 66
Альбумин, г/л 39
Мочевина, ммоль/л 4 - - 3
Креатинин, мкмоль/л 33 - - 32
АЛТ, ЕД/л 107 119 38 33
АСТ, ЕД/л 80 95 54 42
ГГТ, ЕД/л 394 249 30
Билирубин общий, мкмоль/л 12 8 4,1 -
Билирубин прямой, мкмоль/л 8 4 1,5 -
ния, купированием некротизирующего энтероколита курс ганцикловира внутривенно (28 сут) закончен и ребенок переведен на пероральный прием валганцикловира под контролем биохимических показателей поражения печени, клинического анализа крови, виремии количественным методом ПЦР. Проведен курс валганцикловира (вальцита) длительностью 5 мес в дозе 16 мг/кг дважды в сутки с коррекцией дозы по мере набора массы тела. За время приема валганцикловира показатели клинического анализа крови пришли к возрастным нормативам, нейтропения не отмечалась (табл. 4), полностью нормализовались биохимические показатели крови (табл. 5).
В дальнейшем девочка развивалась соответственно скорректированному возрасту, диагноз «нейросенсорная тугоухость» был исключен в возрасте 4 мес. В возрасте 5 мес
10 дней (ПКВ 54 нед) окружность головы составила 37 см, окружность груди 39 см, улыбается, гулит, коммуникабельна, на животе приподнимается с опорой на предплечья. В возрасте 7 мес 1 нед (ПКВ 63 нед) ребенок нормостенического телосложения, удовлетворительного питания, окружность головы 39 см, окружность груди 42 см, коммуникабельна, переворачивается со спины на живот, приподнимается с упором на кисти, тянется за игрушкой и захватывает ее, поднимает верхнюю половину туловища. При УЗИ брюшной полости в 4 мес выявлена незначительная гепатоспленоме-галия, в возрасте 7 мес 3 нед патологии при УЗИ не выявлено. На НСГ в возрасте 7 мес 1 нед (ПКВ 63 нед) ультразвуковых признаков структурных изменений головного мозга не выявлено, сохраняется расширение левого бокового желудочка до
Вайнштейн Н.П., Британишская Е.А., Кривова Н.А., Митина Ю.Ю., Матвеева Т.В. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У НЕДОНОШЕННОГО РЕБЕНКА
5 мм, повышение индекса резистентности сосудов; на ЭЭГ -основной ритм соответствует возрасту, сон носит циклический характер, модулирован по фазам и стадиям, физиологические паттерны сна выражены, при бодрствовании биокципитально регистрируется комплекс «острая-медленная волна». Несомненно, ребенок нуждается в дальнейшем наблюдении за состоянием нервной системы и слухового анализатора в соответствии с рекомендациями [9].
Обсуждение
Внутриутробная ЦМВ-инфекция является актуальной проблемой в современной неонатологии. Инфицирование ЦМВ в антенатальном или интранатальном периоде может приводить к тяжелому, длительному течению заболевания, вплоть до летального исхода. Данный клинический случай демонстрирует многообразие клинических проявлений, а также тяжесть течения манифестной внутриутробной инфекции у недоношенного ребенка. У матери пренатально обращали на себя внимание ОРВИ на 17-й неделе гестации с эпизодами фебрильной лихорадки, признаки фетопла-центарной недостаточности, маловодия, задержки внутриутробного развития плода, текущей инфекции плода в виде кальцинатов головного мозга, перивентрикулярной лейко-маляции, кальцинатов эндокарда. У недоношенной девочки с рождения диагностированы клинико-лабораторные признаки течения инфекционного процесса - лейкопения, ней-тропения, гепатит, с первых дней жизни пневмония, некроти-зирующий энтероколит. Была ли в данном случае первичной ЦМВ-инфекция с наслоением бактериальной или инфекционный процесс, начиная с внутриутробного периода, имел смешанную этиологию, различить не представляется возможным. На 2-3-й неделе жизни к течению вирусно-бакте-риальной инфекции присоединился инвазивный кандидоз. На данном клиническом примере хотелось бы акцентировать внимание неонатологов и организаторов здравоохранения на важности ранней диагностики ЦМВ-инфекции, тем более что данные анамнеза о неблагоприятном течении беременности позволяли ее заподозрить. Тем не менее даже отсроченное, с 3-й недели жизни, начало терапии сначала специфическим иммуноглобулином, затем ганцикловиром (по тяжести состояния пероральный прием не был возможен) и затем длительный курс валганцикловира дали, на наш взгляд, хороший клинический эффект.
ЮтЬегИп и соавт. провели сравнение безопасности и эффективности 6-недельного и 6-месячного курса валганцикловира (16 мг/кг дважды в день) у детей с врожденной манифестной ЦМВ-инфекцией и показали более благоприятный отдаленный неврологический исход и меньшее сни-
жение слуховой функции при более длительной терапии валганцикловиром. Интересно также, что тяжелая нейтро-пения чаще выявлялась у детей после окончания шестинедельного курса по сравнению с детьми, продолжающими получать шестимесячный курс валганцикловира [10] В более раннем исследовании, посвященном оценке шестинедельного курса ганцикловира (6 мг/кг внутривенно дважды в день) у новорожденных с врожденной манифестной ЦМВ-инфекцией, нейтропения развивалась у 2/3 детей, получавших ганцикловир, и у 1/3 получавших плацебо [11].
Таким образом, и сама ЦМВ-инфекция, и терапия ганцикловиром вызывают нейтропению. По нашему мнению, в описанном случае нейтропения вызвана в первую очередь воздействием вируса, так как она фиксировалась до начала курса ганцикловира, однако нельзя исключить усугубление нейтропении под воздействием данного препарата. После введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора нейтропения регрессировала, вводили специфический (неоцитотект) и неспецифический (пентаглобин, габриглобин) иммуноглобулины, курс ганцикловира был продолжен до 28 дней, после чего состояние ребенка стало более стабильным, девочка уверенно усваивала полный объем энте-рального питания и была переведена на пероральный прием валганцикловира. Курс валганцикловира длительностью 5 мес 16 мг/кг дважды в сутки с коррекцией дозы по мере набора массы тела не имел таких побочных действий, как нейтропения, напротив, за 5 мес приема препарата у ребенка полностью восстановилась нормативная картина клинического анализа крови, полностью разрешился холестаз, нормализовались биохимические показатели, девочка хорошо набирала массу, росла и развивалась в соответствии со скорректированным возрастом. Однако незначительная виремия сохранялась на протяжении всего курса лечения. Шестимесячный курс лечения (1 мес ганцикловир внутривенно и 5 мес валган-цикловир внутрь) позволил добиться значительного клинико-лабораторного улучшения и был завершен.
Таким образом, в соответствии с современными мировыми и отечественными рекомендациями [9, 12] основными препаратами для лечения врожденной ЦМВ-инфекции являются ганцикловир, валганцикловир и неоцитотект. Антици-томегаловирусный иммуноглобулин неоцитотект может быть применен как при субклинической, так и при манифестной (в комплексе с противовирусными препаратами) формах врожденной ЦМВ-инфекции. Применение ганцикловира показано в случаях тяжелого течения манифестной инфекции и при невозможности перорального приема противовирусного препарата. В остальных случаях манифестной инфекции рекомендовано применение валганцикловира (как более безопасного препарата) длительным курсом до 6 мес.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Вайнштейн Наталья Петровна - кандидат медицинских наук, заведующая 1-м инфекционным отделением для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы, доцент кафедры госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва Е-таН: [email protected]
Британишская Екатерина Алексеевна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы Кривова Наталья Александровна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы Митина Юлия Юрьевна - врач-неонатолог 1-го инфекционного отделения для новорожденных ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения г. Москвы
Матвеева Татьяна Вадимовна - ординатор кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Infectious diseases of the fetus and newborn Infant / edited by Remington J.S., et al. 7th ed. Elsevier, 2011. Chapter 23. Cytomegalovirus. Britt W. P 708-755.
2. Colugnati F.A., et al. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States // BMC Infect. Dis. 2007. Vol 7. P. 71.
3. Staras S.A., et al. Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994 // Clin. Infect. Dis. 2006. Vol 43. P. 11431151.
4. Becroft D.M.O. Prenatal cytomegalovirus infection: epidemiology, pathology, and pathogenesis // Rosenberg H.S., Bernstein J. (Eds). Perspective in pediatric pathology. New York: Masson Press, 1981. P. 203-241.
5. Griffiths P.D., Kangro H.O. A user's guide to the indirect solid-phase radioimmunoassay for the detection of cytomegalovirus-specific IgM antibodies // J. Virol. Methods. 1984. Vol. 8. P. 271-282.
6. Stagno S., et al. Immunoglobulin M antibodies detected by enzyme-linked immunosorbent assay and radioimmunoassay in the diagnosis of cytomegalovirus infections in pregnant women and newborn infants // J. Clin. Microbiol. 1985. Vol. 21. P. 930-935.
7. Sharland M., Luck S., Griffiths P., Cotton M. Antiviral therapy of CMV disease in children // Hot topics in infection and immunity in children -VII. Springer, 2011. P. 243-260.
8. Парентеральное и энтеральное питание детей : Практические рекомендации / под ред. Ерпулевой Ю.В., Чубаровой А.И., Чугуновой О.Л. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. С. 161.
9. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B., Kimberlin D.W. et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis and therapy // Lancet. Infect. Dis. 2017. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30143-3.
10. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez, P.J. et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 933-943.
11. Nassetta L., Kimberlin D., Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies // J. Antimicrob. Chemother. 2009. Vol 63, N 5. P. 862-867.
12. Клинические рекомендации (проект) по диагностике, лечению и профилактике врожденной цитомегаловирусной инфекции. 2016; РАСПМ. http://www.raspm.ru/index.php/metodicheskie-rekomendatsii.
REFERENCES
1. Remington J.S., et al. (Eds.) Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 7th ed. Elsevier. 2011; Chapter 23. Cytomegalovirus. Britt W.: 708-755.
2. Colugnati F.A., et al. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States. BMC Infect Dis. 2007; 7: 71.
3. Staras S.A., et al.:Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994. Clin Infect Dis. 2006; Vol 43: 1143-51.
4. Becroft D.M.O. Prenatal cytomegalovirus infection: epidemiology, pathology, and pathogenesis. In: Rosenberg H.S., Bernstein J. (Eds.) Perspective in pediatric pathology. New York: Masson Press, 1981: 203-41.
5. Griffiths P.D., Kangro H.O. A user's guide to the indirect solid-phase radioimmunoassay for the detection of cytomegalovirus-specific IgM antibodies. J Virol Methods. 1984; 8: 271-82.
6. Stagno S., et al. Immunoglobulin M antibodies detected by enzyme-linked immunosorbent assay and radioimmunoassay in the diagnosis of cytomegalovirus infections in pregnant women and newborn infants. J Clin Microbiol. 1985; 21: 930-5.
7. Sharland M., Luck S., Griffiths P., Cotton M. Antiviral therapy of CMV disease in children. In: Hot topics in infection and immunity in children -VII. Springer, 2011: 243-60.
8. Parenteral and enteral nutrition in children. Edited by Erpu-leva Yu.V., Chubarova A.I., Chugunova O.L. Moscow: GEOTAR-Media, 2016: 161. (in Russian)
9. Rawlinson W.D., Boppana S.B., Fowler K.B., Kimberlin D.W., et al. Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis and therapy. Lancet Infect Dis. 2017; doi: 10.1016/S1473-3099(17)30143-3.
10. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez, P.J., et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015; 372: 933-43.
11. Nassetta L., Kimberlin D., Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. J Antimicrob Chemother. 2009; 63(5): 862-7.
12. Diagnosis, treatment and prevention of congenital cytomegalovirus infection: Clinical recommendations (project). 2016; Russian Association of Perinatal Medicine Specialists. http://www.raspm.ru/index.php/ metodicheskie-rekomendatsii. (in Russian)
