CC BY
649
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных и новорожденных
Шахгильдян В.И. Федеральный научно-методический центр по профилактике
и борьбе со СПИДом ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
Перинатальный медицинский центр Группы компаний «Мать и дитя», Москва
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) - частая причина тяжелой внутриутробной патологии, заболеваний новорожденных, детей раннего возраста, формирования задержки психомоторного развития, когнитивных нарушений, выраженного снижения слуха у детей более старшего возраста. В обзорной статье представлены частота, клинические данные, алгоритмы диагностики антенатальной и интранатальной ЦМВИ, тактика ведения беременных и новорожденных с активной формой инфекции. Представлены показания для назначения и тактика применения антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения у беременных и новорожденных, ганцикловира и валганцикловира в суспензии у новорожденных и детей раннего возраста.
Ключевые слова:
цитомегаловирусная инфекция, беременность, новорожденные, антицитомегаловирусный иммуноглобулин
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 3. С. 70-82.
Статья поступила в редакцию: 01.08.2017. Принята в печать: 24.08.2017.
Diagnosis and treatment of cytomegalovirus infection in pregnant women and newborns
Shakhgildyan V.I. Federal AIDS Center Central Scientific and Research Institute
of Epidemiology, Moscow
Perinatal Medical Center of Group of Companis "Mother and Child", Moscow
Cytomegalovirus infection (CMVI) is a common cause of intrauterine pathology and serious diseases in newborns and infants. In older children CMVI can lead to psychomotor development delays, cognitive disorders and marked hearing impairment. This review article presents clinical evidence, antenatal and intranatal CMVI diagnostics algorithms, pregnant women and newborns with active CMVI treatment strategies, as well as indications for administration of intravenous CMV immunoglobulin in pregnant women and newborns, ganciclovir and valganciclovir in suspension in newborns,infants and young children.
Keywords:
cytomegalovirus infection (CMVI), pregnancy, newborns, CMV immunoglobulin
Neonatology: News, Opinions, Training. 2017; (3): 70-82.
Received: 01.08.2017. Accepted: 24.08.2017.
К настоящему времени опубликовано много научных тезисов, статей, глав монографий и целых научных трудов, посвященных цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) как одной из наиболее часто встречающихся внутриутробных патологий и причин сложных заболеваний у детей раннего возраста. Но, увы, сталкиваясь с очередной клинической ситуацией, связанной с активной ЦМВИ у беременной, новорожденного, детей раннего возраста, убеждаешься в отсутствии у соответствующих специалистов четкого представления о сроках и объеме обследования, диагностическом, прогностическом значении тех или иных лабораторных маркеров ЦМВИ, отсутствии ясности в показаниях для назначения этиотропной терапии, отсутствии консенсуса между акушерами-гинекологами, неонатологами, педиатрами и инфекционистами по тактике ведения беременных и новорожденных с признаками активной ЦМВИ. Существует значительный разрыв между теоретическими знаниями врачей по проблеме врожденных инфекций, теоретическим признанием роли цитомегалии во внутриутробной патологии, о болезнях новорожденных и практическими действиями акушеров-гинекологов и неонатологов по своевременному выявлению активной формы ЦМВИ, постановкой диагноза на практике, принятием соответствующих терапевтических мер. Налицо диссонанс между рядом рекомендаций об отсутствии необходимости планового обследования беременных на маркеры врожденных инфекций (в частности, острой или активной ЦМВИ) и при этом значительным количеством новорожденных с нерасшифрованной внутриутробной или ранней постнатальной патологией, странными, с точки зрения инфекциониста, диагнозами: «синдром внутриутробного инфицирования», «перинатальная инфекция» без установления этиологии и, соответственно, без этиотропного лечения. В итоге педиатры сталкиваются с серьезными нарушениями физического и интеллектуального развития детей более старшего возраста, перенесших некую внутриутробную или неонатальную патологию, но кардинально улучшить клиническую ситуацию уже не могут.
Известно, что не менее 10% патологий беременности имеет инфекционную природу; около 10% детей с врожденной ЦМВИ развивают клинически выраженное заболевание с формированием в большинстве случаев поздних осложнений, чаще со стороны центральной нервной системы (ЦНС); в среднем 10% детей с антенатальным заражением ЦМВ и бессимптомным течением болезни имеют неврологические последствия перенесенной инфекции. При этом лишь у 10% врожденных пневмоний устанавливается этиология.
Безусловно, ЦМВИ вносит существенный вклад в патологию плода и новорожденного ребенка. Четкие, отвечающие современным представлениям действия врача по раннему выявлению первичного заражения цитомегаловирусом или наличию его активной репликации, обоснованное и своевременное назначение терапии беременной, новорожденному не только раскроют клиническое значение ЦМВИ и закрепят на практике алгоритм необходимых диагностических и лечебных мероприятий, но у многих детей сохранят жизнь и ее нормальное качество.
Около 73-98% взрослого населения нашей страны имеют антитела класса ^ к ЦМВ. Наличие в крови специфических
антител в абсолютном большинстве случаев означает присутствие в организме самого вируса [1]. ЦМВИ - классическая врожденная инфекция, частота ее составляет 0,2-2,5% среди всех родившихся младенцев [2]. В США с населением 315 млн человек ежегодно рождаются 20-40 тыс. ЦМВ-инфицированных детей [3]. Убедительные статистические данные по нашей стране отсутствуют. Источником внутриутробного инфицирования является мать, у которой развивается активная ЦМВИ вследствие первичного или повторного заражения вирусом, его реактивации на фоне иммунологической дисфункции, гормональных изменений. Характерен трансплацентарный гематогенный путь заражения плода [4].
Наибольший риск для плода представляет первичная инфекция на ранних сроках беременности [5, 6]. В среднем у 2% (0,7-4%) женщин во время беременности происходит первичное заражение ЦМВ с частотой передачи вируса плоду 35-40% (от 24 до 75%) [3, 5-7]. Исследование 248 случаев первичной материнской ЦМВИ и заражения плода показало, что риск антенатальной передачи вируса от матери ребенку составил 17% в случае острой ЦМВИ от 1 до 10 нед до наступления беременности, 35% - при заражении матери на 1-5-й неделях беременности и 30, 38 и 72% случаев при развитии острой ЦМВИ в I, II и III триместрах соответственно [8]. Ряд исследований показывает, что риск инфицирования плода сохраняется даже при заражении вирусом за 6 мес до наступления беременности. При реинфекции (повторном заражении ЦМВ) или реактивации латентного вируса частота его передачи плоду существенно меньше: от 0,2-2,2 до 20% случаев [9, 10]. В то же время вторичная инфекция (прежде всего за счет реинфекции, возможно, иным штаммом вируса) может обусловливать значительное количество случаев внутриутробной ЦМВИ [11-14].
Наличие ЦМВ в генитальном тракте у беременных - причина заражения ребенка во время родов. Частота обнаружения ЦМВ в цервикальном канале, вагинальном секрете здоровых беременных составляет от 2-8 до 18-20% [4, 7, 8, 13]. С увеличением срока беременности вероятность обнаружения вируса в вагинальном содержимом возрастает. Обследование нами ВИЧ-инфицированных беременных выявило ДНК ЦМВ в материалах соскобов из цервикального канала в 33,3% случаев [11]. Риск интранатального инфицирования ребенка при наличии вируса в генитальном тракте матери составляет, по мнению S. Stagno (1995), 50-57% [12].
Основной путь заражения ребенка в возрасте до года -передача вируса через грудное молоко. ДНК ЦМВ обнаруживают в молоке до 60% серопозитивных матерей [15]. ЦМВ выделяется с грудным молоком в первые 2-12 нед лактации. Дети серопозитивных матерей, находящиеся на грудном вскармливании более 1 мес, становятся инфицированными в 40-76% случаев [15]. Крайне опасно заражение новорожденного ЦМВ при переливании крови от серопози-тивного донора, которая не прошла соответствующую обработку. Кровь около 1% доноров содержит ДНК ЦМВ. Следовательно, до 2-3% среди всех новорожденных заражаются ЦМВ в период внутриутробного развития, 4-5% - интрана-тально; к первому году жизни количество инфицированных детей составляет от 10 до 60%.
При врожденной ЦМВИ характер поражения плода зависит от срока его заражения. При первичном инфицировании ЦМВ матери в первые 20 нед беременности прогноз для жизни или нормального развития плода особенно неблагоприятен. Заражение в ранние сроки беременности может привести к самопроизвольному выкидышу, внутриутробной гибели плода, мертворождению, грубым врожденным порокам, таким как анэнцефалия, микро-, гидро-, порэнцефалия, гипоплазия легких, нарушение строения бронхиального дерева и легочных сосудов, гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, атрезия пищевода, аномалии строения почек, рубцовые стенозы мочевыводящих путей, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, фибро-эластоз миокарда, сужение аорты, микрофтальмия, дефект строения внутренней глазной камеры, гипопластическая дисплазия тимуса [5, 12-16]. Врожденные пороки развития в большинстве случаев несовместимы с жизнью.
При заражении ЦМВ в более поздние сроки беременности формирования пороков развития не происходит, но возможна тяжелая патология различных органов ребенка вследствие действия вируса [16]. Антенатальное инфицирование предполагают при возникновении клинически выраженного заболевания в период от момента рождения до нескольких недель жизни ребенка. Манифестная форма болезни развивается у 5-30% антенатально инфицированных новорожденных [12-15]. Для врожденной ЦМВИ характерны спленомегалия, реже гепатомегалия, стойкая желтуха (20-25% случаев), петехиальная сыпь. Младенцы, инфицированные ЦМВ в период внутриутробного развития, часто рождаются недоношенными, с синдромом задержки роста плода (низкая и экстремально низкая масса тела), с гестационным возрастом менее 32 нед, признаками внутриутробной гипоксии, низкой оценкой состояния по шкале Апгар [16]. Антенатальная ЦМВИ, наряду с краснухой, ассоциирована с тяжелой задержкой внутриутробного развития плода (до 60% случаев). Кожно-геморрагический синдром (обильная петехиальная и/или геморрагическая сыпь) обусловлен как выраженной тромбоцитопенией, так и вирусным повреждением сосудов кожи. ЦМВИ - одна из причин конъюгированной гипер-билирубинемии. При лабораторных исследованиях отмечают повышение активности аланинаминотрансферазы (>80 ед./л), выраженную тромбоцитопению (15-20% случаев), повышение концентрации связанного билирубина в крови (>25,7-34,2 мкмоль/л или >10-20% уровня общего сывороточного билирубина), повышенный гемолиз эритроцитов, возможны лейкопения, нейтропения. В 70-80% случаев врожденной ЦМВИ дети имеют более одного из трех симптомов: низкая масса тела при рождении, желтуха, тромбоцитопения [5-7, 15].
Только для антенатального заражения ЦМВ характерно поражение центральной нервной системы. Цитомегалови-рус в условиях широкой вакцинации против кори является основным этиологическим фактором врожденной патологии ЦНС. У ребенка выявляют микроцефалию, реже гидроцефалию, вентрикуломегалию, интравентрикулярные спайки, кистозные изменения, очаги кальцификации или кровоизлияния в перивентрикулярной зоне мозга. Могут иметь
место сонливость или гипотензия, слабый сосательный рефлекс, судорожный синдром, требующие дифференциального диагноза для исключения поражения ЦНС. Патология ЦНС у новорожденного имеет место в 30% случаев при первичном заражении матери в I триместре беременности. При наличии микроцефалии частота инвалидности составляет более 50% [6, 7]. Проведение диагностической люм-бальной пункции выявляет повышение содержания белка в ликворе. Компьютерная томография головного мозга, посмертное исследование устанавливают наличие энцефа-ловентрикулита, реже менингоэнцефалита, внутримозговые кальцификаты, наиболее характерные в субэпендимальной перивентрикулярной области. Неблагоприятными прогностическими факторами развития у ребенка психоневрологических осложнений ЦМВ-этиологии являются наличие патологии по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга плода и микроцефалия. ЦМВИ - основная причина сенсорно-невральной потери слуха. Нарушение слуха возникает у 22-70% детей с врожденной манифестной ЦМВИ и 5-23% при бессимптомном течении антенатальной инфекции [6, 7, 12]. Почти всегда прогрессирует в дальнейшем. При клинически выраженной ЦМВИ возможны нарушения зрения и страбизм (косоглазие) как следствие развития хориоретинита, пигментного ретинита, рубцов на сетчатке глаза, атрофии зрительного нерва, потери центрального зрения, врожденной катаракты. Прогноз при врожденной ЦМВИ, протекающей с поражением ЦНС, неблагоприятный.
У 40-90% выживших новорожденных, страдавших манифестной ЦМВИ, имеют место отдаленные неврологические последствия в виде задержки психомоторного, умственного развития (55% случаев), сенсорно-невральной глухоты (58%) или двустороннего снижения слуха (37%), нарушения восприятия речи при сохранении слуха (27%), одного или более из четырех признаков (микроцефалия, судороги, парезы/параличи, хориоретинит) с частотой около 50% случаев. Врожденная ЦМВИ ассоциируется с нейросенсор-ной инвалидностью [6, 7, 9, 10, 12]. В 25-40% случаев дети имеют умственные недостатки, проявляющиеся в более старшем возрасте: когнитивные нарушения, низкую обучаемость в школе, неспособность к чтению, гиперактивность в сочетании с невозможностью сосредоточиться, поведенческие проблемы [6, 7].
Интерстициальную пневмонию относят к редким проявлениям врожденной ЦМВИ [12]. Ее наличие свидетельствует о тяжелом течении заболевания и неблагоприятном прогнозе для жизни ребенка. Поражение органов дыхания более вероятно у детей старше 1 мес, инфицированных вирусом во время родов или в раннем постнатальном периоде. У ребенка с врожденной ЦМВИ могут иметь место некротический энтероколит, фиброз, поликистоз поджелудочной железы, очаговый интерстициальный нефрит, хронический сиалоаденит с развитием сиалофиброза. Возможно развитие сахарного диабета, диффузного тиреотоксического зоба. Заражение ЦМВ в период внутриутробного развития может быть причиной развития «септического»» заболевания: гепатомегалии, спленомегалии, лимфопении, нейтропении, тромбоцитопении, повышения активности аминотрансфераз,
генерализованного поражения органов с развитием шока, ДВС-синдрома и смерти ребенка. Около 20-30% детей с клинически выраженной врожденной ЦМВИ умирают [15].
Инфицирование ЦМВ плода во второй половине беременности может не приводить к клинически выраженной патологии при рождении, но быть причиной развития заболевания в первые недели и месяцы жизни ребенка. Наличие виремии (ДНК или антигена вируса в крови) в период от момента рождения до 3 мес жизни ребенка является фактором риска развития неврологической патологии (прогрессивной тугоухости, хориоретинита, микроцефалии, очаговых двигательных нарушений, гипотензии, судорожного синдрома) [15].
Не только клинически выраженная, но в 5-15% случаях бессимптомная антенатальная ЦМВИ приводит к формированию осложнений в виде значительного ухудшения слуха (5-23%), снижения зрения, судорожных расстройств, задержки в физическом и умственном развитии (4-5%), ней-росенсорных нарушений, сложностей при обучении [6, 7, 12]. Предполагается роль ЦМВ в развитии детского церебрального паралича, отдельных форм аутизма и шизофрении.
Продолжительность инкубационного периода при ЦМВИ колеблется от 4 до 12 нед. При интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ клинические признаки болезни чаще возникают через 1-3 мес после родов [2, 5-7, 9]. Характер течения заболевания во многом связан с особенностями преморбидного состояния новорожденного (зрелость, доношенность, перинатальные поражения, сопутствующие заболевания). Наиболее часто ЦМВИ проявляется поражением легких (2-10% зараженных детей), протекающим благоприятно при отсутствии отягощающих факторов. У недоношенных ослабленных детей с низкой массой тела при рождении, зараженных ЦМВ во время родов или в первые дни жизни путем гемотрансфузий, уже к 3-5-й неделе жизни может развиться тяжелое генерализованное заболевание, проявлениями которого служат пневмония, гепатит с затяжной желтухой и холестазом, гепатоспленомегалия, нефропатии, поражение кишечного тракта, анемия, тромбо-цитопения. Заболевание может носить длительный рецидивирующий характер [12, 15].
Максимальная летальность от ЦМВИ приходится на возраст 2-4 мес. Согласно исследованиям Н.А. Коровиной и А.Л. Заплатникова (2001), ЦМВИ диагностировали у 9,5% из 336 умерших детей в возрасте до года [17]. Частота выявления ЦМВИ на секционном материале крупнейшей детской больницы Санкт-Петербурга составила от 2 до 7% среди детей, умерших в возрасте до 15 лет. У мертворожденных и детей, умерших до 6 лет с генерализованной ЦМВИ, регистрировали сиалоаденит (85% случаев), поражение легких (20-67%), почек (56-62%), кишечника (20-29%), головного мозга (3-59%), печени (24-50%), надпочечников (13%), поджелудочной железы (10%), лимфоузлов (2%), сердца (2%) [6, 7, 12].
Клинический диагноз ЦМВИ должен иметь лабораторное подтверждение. ЦМВ в организме человека может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии [18].
Следовательно, цель лабораторного обследования беременной при подозрении на острую или активную вследствие реинфекции или реактивации вируса ЦМВИ заключается не в установлении факта присутствия вируса в организме и даже не в выявлении косвенных признаков его активности, а в доказательстве недавнего инфицирования и/или высокоактивной репликации вируса, свидетельствующих о высокой вероятности внутриутробного заражения ребенка. Целью специфической диагностики ЦМВИ у новорожденного или ребенка первых месяцев жизни является подтверждение факта антенатального, интранатального или раннего постнатального вирусного заражения, а также доказательство этиологической роли ЦМВ при наличии органной патологии. Используемые в настоящее время практическим здравоохранением серологические, вирусологические, молекулярно-биологические, гистологические методы выявления маркеров активной ЦМВИ имеют различную диагностическую ценность. По-прежнему отмечается большая противоречивость суждений при оценке значения различных методов диагностики активной ЦМВИ и, соответственно, противоречивость рекомендаций различных авторов по дальнейшим действиям врача при выявлении тех или иных лабораторных маркеров ЦМВИ.
Наибольший риск для плода представляет первичное заражение матери. Острая ЦМВИ у беременной протекает бессимптомно или с незначительной клинической симптоматикой. Так, при обследовании 244 беременных с острой ЦМВИ проявления заболевания имели место лишь в 68% случаев (повышение температуры - 60,2, слабость -48,8, головная боль - 26,6, артралгии/миалгии - 15,1, ринит - 15,1, фарингит - 13,9, кашель - 9,6, повышение активности печеночных ферментов - 36,1, лимфоцитоз -12%). У трети пациенток признаки инфекции отсутствовали [19]. Поэтому основное значение имеют лабораторные методы выявления первичного заражения ЦМВ и факта его активной репликации.
При постановке диагноза острой ЦМВИ ведущая роль принадлежит серологическим маркерам - выявлению в крови антител классов 1дМ, 1дА и ^ с определением степени авидности [7, 20]. При первичном заражении вирусом на 5-7-й день вырабатываются анти-ЦМВ 1дМ, анти-ЦМВ 1дА, через 10-14 дней - низкоавидные анти-ЦМВ Антитела класса 1дМ - маркер острой или недавней инфекции, но в связи с возможностью ложноположительных результатов - только при сочетании с сероконверсией анти-ЦМВ 1дС или низкоавидными ^-антителами. Ложноположительный результат обнаружения 1дМ возможен из-за присутствия в сыворотке крови ревматоидного фактора, развития аутоиммунных реакций к клеточным антигенам (коллагенозы), наличия активной репликации других герпесвирусов (вирус Эпштейна-Барр, вирус варицелла зостер, вирус герпеса 6), парвовируса В19 и возможности перекрестного образования антител к данным белкам, а также по причине низкого качества ряда тест-систем. Специфичность и чувствительность тестов выявления 1дМ при использовании различных тест-систем, основанных на методе иммуноферментного анализа (ИФА), составляют 56-75 и 30-88% соответственно [15, 21, 22]. Для повышения специфичности теста (снижения
вероятности ложноположительного результата) в настоящее время рекомендован к использованию метод иммунохеми-люминесценции, обладающий более высокой аналитической чувствительностью и специфичностью по сравнению с ИФА. Метод иммуноблота, позволяющий детектировать анти-1дМ и анти-^ к отдельным структурным и неструктурным белкам ЦМВ, является «золотым стандартом» для выявления антител класса 1дМ (аналитические чувствительность и специфичность 100%), но он дорогой и редко используется в практическом здравоохранении. Антитела класса 1дМ в большинстве случаев исчезают через 1-2 мес после первичного заражения вирусом. При выявлении в крови анти-ЦМВ 1дМ, но при отсутствии анти-ЦМВ ^ необходимо повторное исследование крови через 2 нед для установления факта появления ^ (сероконверсии), а при наличии ^-антител необходимо определить их степени авидности.
Авидность антител характеризует скорость и прочность связывания антигена с антителом. Низкая степень авидности анти-ЦМВ ^ в сочетании или без специфических 1дМ-антител в крови подтверждает недавнее (в течение 3 мес) первичное заражение вирусом и в случае беременности служит маркером высокого риска трансплацентарной передачи возбудителя плоду. Чувствительность низкого индекса авидности антител у матери как фактора риска заражения плода составляет 100% при исследовании крови на сроке беременности 6-18 нед и 63% при проведении анализа на 20-23-й неделе беременности (сочетание с выявлением анти-ЦМВ 1дМ увеличивает этот показатель до 80%). Если низкая авидность выявлена на сроке 12-16 нед, то нельзя полностью исключить недавнее инфицирование до момента зачатия. Проведение теста на авидность антител класса ^ является обязательным при их обнаружении совместно с 1дМ у беременной или новорожденного.
При латентной инфекции в крови присутствуют только высокоавидные ^-антитела. Реактивация вируса и особенно реинфекция (возможно, новым штаммом ЦМВ) во время беременности также могут приводить к заражению плода и развитию врожденной ЦМВИ. Исследования показывают, что около 20% новорожденных могут быть заражены ЦМВ при повторном инфицировании матери во время беременности, у 30-50% детей с врожденной ЦМВИ матери были серопозитивны [14, 22]. При активной вторичной ЦМВИ, наступающей вследствие реактивации или реин-фекции вирусом, на фоне высокоавидных анти-ЦМВ 1дС возможно выявление 1дМ-антител, но значительно реже, в меньшем титре и на протяжении более короткого временного периода по сравнению с острой ЦМВИ. Количество ^-антител не отражает степени репликативной активности вируса и не может служить основанием для постановки диагноза активной формы инфекции и назначения специфической противовирусной терапии. По нашим данным, лишь у 17% женщин с высокими титрами анти-ЦМВ ^ дети оказались внутриутробно инфицированными [11, 21].
Исследование беременной на серологические маркеры важно и для выявления отсутствия в крови антител класса ^ к ЦМВ и, соответственно, наличия риска первичного инфицирования вирусом во время беременности и антенатального заражения ребенка. В качестве профилактики
необходимо консультирование и информирование сероне-гативных по ЦМВ женщин, планирующих беременность или уже беременных, об источниках и путях заражения вирусом: половые контакты с серопозитивным партнером, физический контакт при ежедневном уходе за ребенком дома или профессиональный контакт с детьми младшего возраста в стационарах, домах ребенка, детских дошкольных учреждениях. Для снижения риска первичного заражения ЦМВ беременным, не имеющим специфических антител даются рекомендации по использованию барьерных контрацептивов при половых контактах, соблюдению правил личной гигиены после смены пеленок или после прикосновения к игрушкам, испачканным слюной или мочой детей, избеганию пользования одной посудой с ребенком, поцелуев в губы детей грудного возраста, которые могут выделять вирус со слюной. Рекомендован временный перевод серо-негативных беременных на работу, не связанную с опасностью их заражения вирусом. Подобные меры профилактики актуальны и для серопозитивных беременных для предотвращения повторного заражения ЦМВ. В настоящее время запатентованной вакцины, предотвращающей заражение ЦМВ, не существует [12, 22].
Решающее значение для установления наличия активного инфекционного процесса (активной репликации вируса) и подтверждения ЦМВ-природы поражения органов принадлежит прямым методам выявления вируса, его антигенов и ДНК. Клиническое и прогностическое значение определения ДНК ЦМВ в различных биологических жидкостях неодинаково. У 20-30% здоровых беременных ЦМВ присутствует в слюне [4, 15]. Наличие ДНК ЦМВ в слюне является лишь маркером инфицированности (важно только при обследовании новорожденных), не свидетельствует о существенной вирусной активности у беременной и риске заражения плода. Данное исследование для выявления активной ЦМВИ, в частности у беременной, не показано.
Наличие ДНК ЦМВ в моче, выявляемое у 3-10% здоровых беременных, доказывает факт заражения и определенную вирусную активность, но вследствие длительного обнаружения вируса в моче не может быть единственным лабораторным критерием активной ЦМВИ, тем более ЦМВ-болезни, и требует дополнительных исследований. Лишь у 29% беременных с наличием ДНК ЦМВ в моче (в подавляющем большинстве случаев в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови) младенцы оказались инфицированы трансплацентарно [11, 21]. Прогностическая ценность изолированного обнаружения вируса в моче беременной для антенатальной ЦМВИ составляет не более 20-30%. Вероятность антенатального заражения плода возрастает при сочетании наличия ДНК ЦМВ в моче и анти-ЦМВ 1дМ в крови беременной.
Наиболее важное диагностическое значение имеет обнаружение ДНК ЦМВ в крови. Наличие ДНК ЦМВ в лейкоцитах крови беременной является достоверным признаком активной репликации ЦМВ и служит важным маркером высокого риска антенатального заражения плода [1]. Проведенное нами исследование по определению значения различных специфических лабораторных признаков активной ЦМВИ у ВИЧ-инфицированных беременных в качестве прогностических маркеров врожденной и внутриутробной ЦМВИ
(130 беременных и 128 рожденных ими детей) показало, что риск антенатального заражения плода составил лишь 3,4% при отсутствии в цельной крови матери ДНК ЦМВ и 58% при наличии ДНК вируса у серопозитивных беременных [11, 21]. При первичном инфицировании в стадии «серологического окна» до начала синтеза антител выявление ДНК ЦМВ в крови является единственным маркером активной репликации вируса. В то же время ДНК ЦМВ в крови выявляют лишь у 50% беременных с острой ЦМВИ. Чувствительность наличия ДНК в крови составляет 80-100% в первый месяц развития острой ЦМВИ, но существенно снижается через 30 дней от момента ее выявления [7, 22].
Если для установления диагноза острой ЦМВИ принципиальное значение имеют серологические маркеры, то для выявления у беременной активной ЦМВИ вследствие повторного инфицирования или реактивации вируса серологические маркеры играют малую роль. Основное значение принадлежит выявлению ДНК ЦМВ в клетках крови и моче. Следовательно, целесообразно обследование беременных с высокоавидными анти-ЦМВ ^ на наличие ДНК ЦМВ в крови и моче при выявлении патологии по данным УЗИ плода, признаках острого инфекционного процесса у матери, обнаружении в крови антител класса 1дМ к ЦМВ.
Клиническое значение положительного результата анализа на ДНК ЦМВ в цервикальном канале или вагинальном секрете не установлено, необходимость принятия терапевтических мер сомнительна. Но наличие ДНК ЦМВ в урогени-тальном тракте в III триместре беременности - фактор риска интранатального заражения ребенка и показатель для его обследования на сроке 4-6 нед жизни.
Прямым доказательством заражения плода является обнаружение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости и пупо-винной крови. При выявлении у беременной лабораторных маркеров острой ЦМВИ (антител класса 1дМ, низкоавид-ных ^-антител, ДНК ЦМВ в крови) возможно проведение амниоцентеза и исследование амниотической жидкости на ДНК ЦМВ через 5-7 нед после постановки диагноза острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 21-й недели гестации. Положительное прогностическое значение (вероятность выявления факта заражения плода) составляет 90-100%, отрицательная прогностическая ценность (специфичность) - 92-98% [8, 23]. Отсутствие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости означает, что плод не инфицирован. Риск заражения ЦМВ и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ у ребенка связан с концентрацией ДНК ЦМВ в амниотической жидкости. При количестве ДНК ЦМВ <103 копий/мл в 83% случаев ребенок останется неин-фицированным, при количестве ДНК ЦМВ 103 копий/мл и более в 100% случаях ребенок заражен. Уровень ДНК ЦМВ <105 копий/мл с вероятностью 92% свидетельствует об отсутствии манифестации инфекции у плода и новорожденного. Концентрация ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, равная 105 копий/мл и более, означает развитие у ребенка клинически выраженной ЦМВ-болезни [8, 23, 24]. Кордоцентез и исследование пуповинной крови на наличие ДНК ЦМВ и специфических 1дМ-антител проводят с 20-й недели беременности. Специфичность выявления ДНК ЦМВ и 1дМ-антител приближается к 100%, чувствительность находится
в пределах 41-85%. Чувствительность выявления IgM-антител значительно уступает чувствительности выявления ДНК ЦМВ [8, 23, 24].
Алгоритм лабораторного обследования беременной
на маркеры ЦМВИ
Плановое обследование беременных на серологические маркеры ЦМВИ (антитела классов IgG, !дМ в крови) следует проводить при постановке на диспансерный учет. Целесообразность планового обследования беременных на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и моче при постановке на диспансерный учет и на сроке беременности 22-24 или 32-34 нед требует дальнейшего обсуждения.
Варианты ведения беременных в зависимости от
результатов планового обследования
I вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgM-
а) В случае отсутствия клинических симптомов острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарингит, увеличение регионарных лимфатических узлов, общее недомогание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), патологии плода по данным УЗИ, отягощенного акушерского анамнеза дальнейшее обследование не требуется.
б) В случае наличия клинических симптомов инфекционного заболевания, патологии плода по данным УЗИ, отягощенного акушерского анамнеза рекомендованы анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ для исключения активной ЦМВИ как результата реинфекции или реактивации. При отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче целесообразно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ через 4 нед.
II вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ IgM-
Консультирование женщины по вопросам профилактики
первичного заражения ЦМВ. Повторное серологическое обследование на 24-26-й и 32-34-й неделях беременности.
III вариант: анти-ЦМВ IgG-, анти-ЦМВ
Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.
Повторное исследование крови на наличие антител классов IgG и !дМ к ЦМВ с интервалом 14 дней.
Появление в крови анти-ЦМВ IgG (сероконверсия) в сочетании с анти-ЦМВ ^М (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверждение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.
Обнаружение ДНК ЦМВ в биологических жидкостях при отсутствии анти-ЦМВ IgG, но наличии анти-ЦМВ ^М также является основанием для диагноза острой ЦМВИ.
Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й недели и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.
IV вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ
Анализ крови на ДНК ЦМВ в клетках крови и анализ мочи на ДНК ЦМВ.
Исследование крови на авидность антител класса IgG.
Низкая авидность IgG (как и сероконверсия по анти-ЦМВ IgG) (вне зависимости от отсутствия или наличия ДНК ЦМВ в биологических жидкостях) - подтверждение первичной (острой) ЦМВИ. Назначение лечения.
Возможно проведение амниоцентеза (через 5-7 нед после острой ЦМВИ у матери, но не ранее 16-й и не позднее 22-й недели беременности) с исследованием амниотической жидкости на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни для исключения интранатальной ЦМВИ.
При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, отсутствии ДНК ЦМВ в крови и моче наличие 1дМ в крови можно рассматривать как «ложноположительный» результат. Целесообразно повторное исследование крови и мочи на ДНК ЦМВ в 24-26 нед беременности.
При высокой авидности анти-ЦМВ IgG, но наличии 1дМ в крови в сочетании с выявлением ДНК ЦМВ в моче возможна постановка диагноза активной ЦМВИ и назначение лечения. Также возможно дальнейшее наблюдение с проведением повторных исследований беременной на анти-ЦМВ ^М, ДНК ЦМВ в крови и моче с обязательным обследованием новорожденного для исключения антенатальной и интрана-тальной ЦМВИ.
V вариант: анти-ЦМВ IgG+, анти-ЦМВ IgM-, ДНК ЦМВкр+, ДНК ЦМВм+/-
Исследование крови для определения индекса авидно-сти антител класса IgG к ЦМВ и одновременное назначение лечения.
Выявление низкой авидности анти-ЦМВ IgG подтверждает факт острой ЦМВ-инфекции. Выявление высокой авидности IgG в сочетании с наличием ДНК ЦМВ в крови свидетельствует о наличии активной ЦМВИ (реинфекция или реактивация вируса).
Возможно проведение амниоцентеза, кордоцентеза с исследованием амниотической жидкости, пуповинной крови на количественное определение ДНК ЦМВ.
Обязательное обследование новорожденного для исключения антенатальной и интранатальной ЦМВИ.
При наличии у беременной клинических признаков острого инфекционного заболевания (лихорадка, фарингит, увеличение регионарных лимфатических узлов, общее недомогание, слабость, острые респираторные заболевания и др.), выявлении патологии плода по данным УЗИ плода обследование на маркеры активной ЦМВИ (анти-ЦМВ IgG, анти-ЦМВ ^М, ДНК ЦМВ в клетках крови, ДНК ЦМВ в моче) проводят внепланово.
Наличие ДНК ЦМВ в соскобе из цервикального канала при отсутствии других лабораторных маркеров острой или активной ЦМВИ не требует проведения лечения, но является показанием для обследования ребенка на сроке 4-6 нед жизни для исключения интранатального заражения вирусом.
В случае активной ЦМВИ у серопозитивной лактирую-щей женщины, несмотря на риск передачи вируса ребенку, грудное кормление не прерывают. Если ребенок недоношен, с низкой массой тела при рождении, имеет врожденную ЦМВИ и концентрация ДНК вируса в грудном молоке высокая, рекомендованы пастеризация или замораживание молока на 24 ч [7].
Обнаружение маркеров острой или активной ЦМВИ у матери во время беременности требует обязательного обследования новорожденного: исследование крови на наличие ДНК ЦМВ в клетках крови и ДНК ЦМВ в плазме; анализ мочи на ДНК ЦМВ, соскоб со слизистых ротовой полости на ДНК ЦМВ; исследование крови на наличие антител классов 1дМ и ^ к ЦМВ, определение авидности анти-ЦМВ Исследования проводят в первые 14 дней жизни для исключения антенатальной ЦМВИ и через 4-6 нед жизни ребенка для исключения интранатальной ЦМВИ. Наличие в крови ребенка анти-ЦМВ ^ не служит доказательством заражения вирусом, так как в большинстве случаев данные антитела являются материнскими. Нет четкой корреляции между количественным содержанием ^-антител в крови и фактом заражения ребенка, наличием активной инфекции. Лишь четырехкратное и более нарастание количества анти-ЦМВ ^ в «парных сыворотках» при обследовании ребенка с интервалом в 2-3 нед или существенное превышение количественного содержания ^ в крови ребенка по сравнению с материнскими антителами имеет определенное диагностическое значение. В случае если титры ^-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном исследовании через 3-4 нед снижаются в 1,5-2 раза, то определяемые антитела являются материнскими [7].
Выявление у новорожденного низкоавидных анти-ЦМВ ^ при наличии у матери высокоавидных антител свидетельствует о заражении ЦМВ. Но частота выявления антител класса ^ к ЦМВ низкой или пограничной авидности у младенцев с антенатальной ЦМВИ не превышает 50%. Наличие высокоавидных анти-ЦМВ ^ ни в коем случае не исключает антенатальное заражение.
Обнаружение анти-ЦМВ 1дМ у детей первых недель жизни -важный показатель внутриутробного заражения вирусом, но серьезным недостатком определения 1дМ-антител служат их частое отсутствие при наличии активного инфекционного процесса (около 30% случаев) и также нередкие ложнопо-ложительные результаты. Наличие специфических антител класса 1дА является критерием острой ЦМВИ.
Серологические маркеры антенатального заражения ребенка должны поддерживаться выявлением самого вируса. Доказательством наличия врожденной ЦМВИ является обнаружение ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой ротовой полости, моче, крови в первые 2 нед жизни ребенка. Согласно проведенным исследованиям, чувствительность выявления ДНК ЦМВ в моче у младенцев с врожденной ЦМВИ была на уровне 93% при 100% специфичности, чувствительность обнаружения ДНК ЦМВ в слюне составила 89% при специфичности 96% [25]. Для установления факта внутриутробного инфицирования большей чувствительностью обладает наличие ДНК ЦМВ в моче [26]. Наличие ДНК ЦМВ в крови ребенка свидетельствует не только о его заражении, но и высокой степени активности инфекции и этиологической роли вируса в имеющейся патологии. ДНК ЦМВ присутствовала в крови у всех детей с манифестной врожденной ЦМВИ, в половине случаев - с бессимптомной активной внутриутробной инфекцией и ни у одного из неинфицированных детей. У 60% детей с клинически выраженной ЦМВИ ДНК вируса была обнаружена в ликворе.
Выявление ДНК ЦМВ через 4-6 нед жизни ребенка при отсутствии вируса в биологических материалах в первые 2 нед от момента родов свидетельствует об интранатальном или раннем постнатальном заражении ЦМВ.
Согласно отечественным рекомендациям, лабораторная диагностика ЦМВИ у детей с использованием полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) для выявления ДНК ЦМВ в биологических жидкостях проводится в два этапа. На первом этапе детям, имеющим факторы риска развития инфекции или матери которых имели факторы риска во время беременности, проводят качественное исследование наличия ДНК ЦМВ в моче или соскобе буккального эпителия. Положительный результат свидетельствует о присутствии вируса в организме ребенка и определяет необходимость второго этапа - количественного определения концентрации вируса в крови и моче. При подозрении на нейроинфекцию выполняют исследование ДНК ЦМВ в ликворе. При таком подходе чувствительность метода составляет 97,6%, специфичность до 99,2%. Обнаружение ДНК ЦМВ в крови новорожденного или ребенка первых месяцев жизни с клинически выраженной органной патологией с большой долей вероятности свидетельствует о ее ЦМВ-природе. Еще более существенное значение для подтверждения манифестной ЦМВИ имеют высокие концентрации ДНК ЦМВ в клетках крови или плазме. Мы рекомендуем определять количество ДНК ЦМВ и в лейкоцитах крови, и в плазме, так как у новорожденных, в отличие от взрослых пациентов, нередко количество копий ДНК ЦМВ в плазме существенно превосходит данный показатель в лейкоцитах крови [27]. Манифестная ЦМВИ сопровождается высокой концентрацией вируса в крови (более 2,0 1д ДНК ЦМВ в 105 лейкоцитах или более 25 00050 000 копий вирусной ДНК в 1 мл плазмы крови). Как было сказано выше, стойкое наличие в крови ДНК ЦМВ в период от момента рождения ребенка до 3 мес жизни является фактором риска развития тяжелого заболевания с поражением ЦНС и диктует необходимость назначения терапии для профилактики манифестной ЦМВИ.
Безусловным подтверждением ЦМВ-этиологии поражения органов является обнаружение при гистологических исследованиях биопсийных или аутопсийных материалов специфических крупных цитомегалоклеток [4]. В настоящее время для повышения чувствительности метода целесообразно дополнительно исследовать гистологические препараты с применением ПЦР для выявления в тканях ДНК или антигена вируса. Отметим, что в практическом здравоохранении даже при посмертных исследованиях часто не устанавливают природу органной патологии у новорожденного, что делает невозможной «работу над ошибками» неонатологов.
Выявление у беременной острой ЦМВИ является показанием для назначения терапии с целью предотвращения или существенного снижения последствий заражения. Препараты прямого противовирусного действия (ганцикловир, фоскарнет и цидофовир) являются препаратами выбора для лечения клинически выраженной ЦМВИ, валганцикловир -для превентивной терапии у иммуносупрессивных больных с активной ЦМВИ и для поддерживающей терапии у пациентов, получивших лечебный курс [4]. Контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ганци-
кловира и валганцикловира у беременных не проводилось, их использование не рекомендуется. В то же время, учитывая многолетнее и многочисленное применение ацикловира у беременных и схожесть по структуре и фармакологическому действию препаратов, существует большая вероятность безопасности применения валганцикловира у беременных с высокоактивной ЦМВИ для защиты ребенка от заражения вирусом и профилактики тяжелых последствий ЦМВИ в III триместре беременности. В зарубежной литературе описаны единичные случаи назначения ганцикловира и валганцикловира беременным с активной ЦМВИ. У нас имеется опыт применения валганцикловира у ВИЧ-инфицированных беременных, имевших высокую концентрацию ДНК ЦМВ в крови (после получения информированного согласия со стороны больной) [28]. Были отмечены быстрое исчезновение вируса из крови матери, рождение здорового ребенка и отсутствие нежелательных явлений со стороны матери и ребенка. По нашему мнению, в случае высокой концентрации ДНК ЦМВ в крови беременной и при отсутствии элиминации вируса из крови после проведенного курса специфического антицитомегало-вирусного иммуноглобулина в III триместре беременности следует рассмотреть вопрос о назначении валганцикловира в дозе 900 мг/сут в течение 14 дней для профилактики внутриутробного заражения плода и развития врожденной ЦМВИ.
В научной литературе рассматривается целесообразность применения ацикловира и его аналога валацикловира у беременных с наличием ДНК ЦМВ в амниотической жидкости, учитывая, что ацикловир многие годы успешно применяют у беременных для лечения и профилактики герпетических инфекций. При острой ЦМВИ препараты назначали на 22-34-й неделе беременности, учитывая низкую тропность к ним ЦМВ - длительно (в среднем в течение 7 нед) и в очень высоких дозах (валацикловир 8 г/сут) (подобная суточная доза существенно превышает максимально рекомендуемую для препарата -3 г/сут). Было отмечено снижение вирусной нагрузки в пуповин-ной крови после 1-12 нед лечения, но достоверного снижения вероятности развития клинических симптомов у родившихся ЦМВ-инфицированных детей не получено [7]. Соответственно ацикловир и его аналоги малоэффективны в отношении ЦМВ и не должны применяться при данном заболевании.
В практическом здравоохранении при выявлении маркеров активной ЦМВИ часто используют поликлональные иммуноглобулины, однако их эффективность не доказана. Отечественная научная литература наводнена рекомендациями по назначению «иммуномодуляторов» и «индукторов интерферона» для лечения ЦМВИ, в том числе у беременных, новорожденных, детей младшего и старшего возраста. Использование данных веществ у пациентов с активной ЦМВИ является абсолютно не обоснованным с точки зрения доказательной медицины. Исследований, доказывающих согласно всем международным правилам эффективность данных препаратов, ни в России, ни за рубежом не проводили. Механизм воздействия данных лекарственных средств на иммунную систему детально не изучен. Не определены оптимальные показания по времени применения препаратов, продолжительности их использования, критерии эффективности. Данные «препараты» не включены ни в один международный протокол по лечению герпесви-
русных заболеваний. В связи с этим «иммуномодуляторы» и «индукторы интерферона» не показаны при активной ЦМВИ, в том числе у беременных и детей.
Минздравом России зарегистрирован первый препарат иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного. Выпускается во флаконах в дозировках по 10 или 50 мл, в 1 мл содержится 100 Е антител против ЦМВ (Е - единицы эталонного препарата Института Пауля Эрлиха, Германия), является высокоочищенным препаратом иммуноглобулинов для внутривенной инфузии из плазмы здоровых доноров со специфическим высоким содержанием антител против ЦМВ, сохраняющих свою высокую специфическую ЦМВ-нейтрализующую активность. Также имеет в своем составе высокий титр антител против ВЭБ, ВПГ-1, 2, ВВЗ. Как и стандартные ^-препараты ЦМВ-иммуноглобулин содержит широкий спектр антител против клинически значимых патогенных бактерий человека.
Учитывая неэффективность использования «иммуномо-дуляторов», «индукторов интерферона», а также ацикловира и его аналогов при активной ЦМВИ, недоказанную эффективность поликлональных иммуноглобулинов и невозможность применения ганцикловира, фоскарнета у беременных и новорожденных при отсутствии клинически выраженного ЦМВ-заболевания, препаратом выбора для лечения активной, прежде всего острой ЦМВИ во время беременности и активной ЦМВИ у новорожденных и детей раннего возраста является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.
Показания для назначения специфического антицито-мегаловирусного иммуноглобулина человека у беременных:
■ острая ЦМВИ (первичное заражение ЦМВ) (серокон-версия по анти-ЦМВ ^ или низкая авидность 1дС в сочетании с анти-ЦМВ 1дМ вне зависимости от наличия или отсутствия ДНК ЦМВ в крови и/или моче);
■ наличие активной ЦМВИ (выявление ДНК ЦМВ в крови; выявление ДНК ЦМВ в моче в сочетании с анти-ЦМВ 1дМ в крови; наличие ДНК ЦМВ в амниотической жидкости или пуповинной крови).
Беременным для профилактики вертикального заражения вирусом плода препарат назначают по схеме: 1 мл/кг в сутки внутривенно капельно 3 введения с интервалом в 1-2 нед. В 2005 г. были опубликованы результаты двух многоцентровых проспективных нерандомизированных исследований по применению специфического антицито-мегаловирусного иммуноглобулина соответственно у 55 и 84 беременных с острой ЦМВИ для профилактики вертикальной передачи ЦМВ и снижения клинических последствий антенатального заражения вирусом ребенка. Было продемонстрировано, что применение препарата снизило частоту передачи вируса от матери ребенку до 3 и 16% (в контрольных группах 50 и 40% случаев соответственно) [29]. Также было показано, что 43% детей, матери которых не проходили лечение на сроке беременности 20-24 нед, страдали тяжелой ЦМВ-болезнью (снижение слуха, неврологические отклонения, некротический энтероколит, хронический гепатит), в то время как проведенная терапия во время беременности снижала данный показатель до 13% [7].
Сам факт антенального инфицирования ребенка ЦМВ, учитывая риск развития клинически выраженного заболе-
вания, развития поздних осложнений при бессимптомном течении врожденной ЦМВИ, большую вероятность развития у ребенка с активной ЦМВИ других инфекцией (пневмоци-стоза, бактериальных, герпетических, грибковых заболеваний, микобактериоза), должен являться основанием для назначения упреждающего этиотропного лечения с целью профилактики манифестации заболевания и тяжелых последствий ЦМВИ. Препаратом выбора при наличии антенатального или интранатального заражения ребенка ЦМВ и отсутствии клинических симптомов ЦМВИ является специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин.
Показания для назначения специфического антици-томегаловирусного иммуноглобулина человека у новорожденных и детей раннего возраста:
■ установление факта антенатального заражения ЦМВ (наличие ДНК ЦМВ в любом биологическом материале в первые 2 нед жизни ребенка - при отсутствии клинических симптомов заболевания);
■ установление факта интранатального заражения ЦМВ при риске развития манифестной формы заболевания (недоношенность, гипотрофия и др.);
■ наличие активной ЦМВ-инфекции (выявление ДНК ЦМВ в крови; вне зависимости от срока заражения: антенатальное, интранатальное, раннее постнатальное).
Препарат применяют по схеме: 1 мл/кг массы тела (100 ЕД/кг) 1 раз в сутки 6 введений с интервалом 48 ч. Для оценки переносимости препарата скорость инфузии в течение первых 10 мин введения не должна превышать 0,08 мл/кг в час. При отсутствии клинических проявлений анафилаксии скорость введения постепенно увеличивают до 0,8 мл/кг в час.
Необходимо отметить, что оценка эффективности применения специфического антицитомегаловирусного иммуноглобулина у беременных с активной ЦМВИ для профилактики антенатального заражения и развития клинически выраженной врожденной ЦМВИ, а также эффективности препарата для лечения активной ЦМВИ у детей нуждается в дополнительных исследованиях для получения более полной доказательной базы.
Применение антицитомегаловирусного иммуноглобулина в качестве монотерапии у детей, страдающих клинически выраженной врожденной или интранатальной ЦМВИ, не является достаточным. Актуален вопрос о возможности назначения ганцикловира и валганцикловира у новорожденных и детей более старшего возраста при манифестной ЦМВИ. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы использования ганцикловира по схеме 6 мг/кг в сутки 6 нед у детей с врожденной ЦМВИ и поражением ЦНС показало улучшение слуха через 6 мес в группе ганцикловира при отсутствии такового в контрольной группе. В течение года слух ухудшился у 21% детей в группе ганцикловира и 68% - в группе сравнения [6, 7].
Помимо клинической положительной динамики, критерием эффективности проводимой терапии является значительное снижение уровня ДНК ЦМВ в крови. При применении ганцикловира возможно возникновение нежелательных явлений: нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопе-нии, повышения уровня креатинина, активности печеночных
Л Biotest
From Nature For Life
[IgG + IgM + IgA] РУП№011843/01
Увеличивает выживаемость у взрослых пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями
Убивает устойчивые к антибиотикам бактериальные штаммы Восстанавливает баланс иммунной системы
На территории России и СНГ продвижением препаратов «Биотест» занимается компания «МЕДИПАЛ-ОНКО».
ООО «МЕДИПАЛ-ОНКО» 115230, Москва, Варшавское шоссе, д. 47, корп. 4 Тел.: +7(495) 662-84-94, факс: +7(495) 662-84-95 E-mail: [email protected]
Краткая информация по препарату
Пентаглобин 50 мг/мл раствор для инфузий. Действующее вещество: Иммуноглобулин человека нормальный [IgG + IgM + IgA], В1 мл раствора содержится: белки плазмы человека 50 мг из них: иммуноглобулин не менее 95 %; иммуноглобулин М (IgM) б мг; иммуноглобулин A (IgA) б мг; иммуноглобулин G (IgG) 38 мг. Распределение подклассов IgG: 63 % (IgGI), 26 % (lgG2), 4 % (lgG3), 7 % (lgG4). Вспомогательные вещества: декстрозы моногидрат (27,5 мг), натрия хлорид (4,56 мг): ионы натрия (78 мкмоль), ионы хлора (78 мкмоль), вода для инъекций (до 1 мл).
Показания для применения. Терапия бактериальных инфекций при одновременном использовании антибиотиков. Заместительная терапия у пациентов с иммунодефицитом или тяжелым вторичным синдромом недостаточности антител (пациенты с иммунной недостаточностью или подавленной иммунной защитой). Противопоказания. Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA.
Меры предосторожности при применении. 1 мл препарата содержит глюкозу 27,5 мг/мл; препарат следует вводить, не превышая допустимую скорость (0,4 мл/кг/час). Перед применением ознакомиться с подробной инструкцией по применению.
1 Kreymann KG et al., Crit Caie Med 2007; 35(12): 2677-85.2 Cavazzuti et al., Intensive Care Med 2014; 40(12): 1888-96.3 Rossmann FS et al., Infection 2014; 43:169-175.4 Hazelet et al., Infect Immun 1998; 66(11): 5350-6.5 Aukrust et al., Blood1994;84:2136^3.6WolfHMetal.^linExplmmunol1996;105:537-43.7NachbaurDetal.Jmmunology1998;94:279^3.8Riebenetal.,Blood1^ in patients with severe bacterial
infKti0,,Sl'2 РУ П№011843/01
Медипал Онко
трансаминаз, гипомагниемии, гипокальциемии, гипокали-емии, тахикардии, артериальной гипотензии. Нейтропения на фоне ганцикловира развивается у детей в 35-60% случаях. При выраженном снижении количества нейтрофилов рекомендовано снижение дозы ганцикловира в 2 раза [6, 7]. С целью раннего выявления побочных эффектов необходимо проводить клинический анализ крови каждые 3 дня, биохимическое исследование - каждые 7-10 дней.
В настоящее время ганцикловир детям до 12 лет назначают только по жизненным показаниям, при наличии поражения ЦНС из расчета 6 мг/кг каждые 12 ч не менее 42 дней; в дальнейшем при возможном энтеральном введении переходят на пероральную форму валганцикловира в форме суспензии в дозе 16 мг/кг каждые 12 ч в течение 6 мес [30-32]. По нашему мнению, начинать лечение ганциклови-ром необходимо при появлении первых признаков манифестации антенатальной ЦМВИ у новорожденных, не дожидаясь развития генерализованной, угрожающий жизни или наступления тяжелых последствий ЦМВИ. Ибо при развитии генерализованной с тяжелой органной патологией врожденной ЦМВИ даже ганцикловир может быть уже неэффективен.
Опыт применения валганцикловира у детей, перенесших трансплантацию органов, выявил следующие особенности лечения и профилактики ЦМВИ: фармакокинетика валганцикловира и ганцикловира зависит от скорости клубочковой фильтрации, часто у детей дошкольного и раннего школьного возраста затруднен сосудистый доступ, дети плохо глотают таблетки, необходимые дозировки лекарства не всегда легко достижимы таблетированными формами, комплаентность подростков к проводимой терапии низкая [4, 6, 7]. В августе 2009 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) одобрило расширенные показания для валганцикловира с целью профилактики ЦМВИ у педиатрических пациентов высокого риска после трансплантации костного мозга, почек в возрасте от 4 мес до 16 лет и реципиентов после трансплантации сердца в возрасте от 1 мес до 16 лет [33]. Длительность терапии валганцикловиром рекомендована от 100 до 200 дней [33]. Валганцикловир во многих странах доступен в виде оральной суспензии 50 мг/мл. В результате исследований было констатировано, что назначение валганцикловира в дозе 16 мг/кг внутрь оказывает такое же системное действие, как и введение ганцикловира внутривенно в дозе 6 мг/кг [26, 27].
Учитывая, что при манифестной врожденной ЦМВИ после проведенного лечебного курса ганцикловира нередко не удается добиться полной нормализации клинического состояния ребенка, снижения количества ДНК ЦМВ в клетках крови и плазме до неопределяемого уровня, вероятность повторного нарастания концентрации ДНК ЦМВ в крови и рецидивов инфекции после окончания терапии ганци-кловиром, а также возможность прогрессирования нарушения слуха в первые 3 года жизни, целесообразно назначать детям с антенатальной манифестной ЦМВИ после окончания лечебного курса ганцикловира валганцикловир в суспензии длительным (до 6 мес) поддерживающим курсом с мониторингом определения ДНК ЦМВ в крови, оценкой данных инструментальных и лабораторных исследований, клинического состояния ребенка [27]. Возможно включение антицитомегаловирусного иммуноглобулина в схему лечения манифестной ЦМВИ и в схему поддерживающей терапии.
Все дети, инфицированные ЦМВ внутриутробно, должны проходить обследование в возрасте 1, 3, 6, 12 мес и далее один раз в год до достижения школьного возраста. Обследование должно включать оценку физического и неврологического статусов, антропометрических данных, нейро-психологического развития; проверку слуха (в частности, оценку слуховых вызванных потенциалов головного мозга -электрического отклика ЦНС на слуховой раздражитель), осмотр глазного дна, а также проведение клинического и биохимического анализов крови, исследование образцов крови и мочи на наличие ДНК ЦМВ [13]. Дети с врожденной ЦМВИ находятся под медицинским наблюдением не менее 3-5 лет, так как нарушение слуха, связанное с ЦМВ, может прогрессировать в первые 3 года жизни, а клинически значимые осложнения могут сохраняться и через 5 лет после рождения [6, 7].
Таким образом, необходимо стремиться, чтобы каждый случай внутриутробной патологии у родившегося ребенка, каждое инфекционное заболевание у новорожденного были этиологически расшифрованы, и все реже звучал диагноз «внутриутробная инфекция». Только так мы сможем установить истинную частоту и роль внутриутробных инфекций, определить тактику ведения детей при каждой из них, наметить дальнейшие пути повышения эффективности нашей лечебной работы.
Конфликт интересов отсутствует.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Шахгильдян Василий Иосифович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, врач-инфекционист Перинатального медицинского центра Группы компаний «Мать и дитя», Москва E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Шахгильдян В.И. Цитомегаловирусная инфекция // Вирусные 2. Мангушева Я.Р., Хаертынова И.М., Мальцева Л.И. Цитоме-
болезни : учебное пособие / под ред. Н.Д. Ющука. М. : ГЭОТАР-Медиа, галовирусная инфекция у детей // Практ. мед. 2014. № 7 (83). 2016. 540 с. С. 11-16.
3. Leung J. et al. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a retrospective study using administrative claims data // BMC Pediatr. 2013. Vol. 13. Р. 90.
4. Шахгильдян В.И., Венгеров Ю.Я. Цитомегаловирусная инфекция // В кн.: Лекции по инфекционным болезням : в 2 т. 4-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 2. 592 с.
5. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В. Цитомегалови-русная инфекция в акушерстве. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2001. 32 с.
6. Неонатология : в 2 т. / под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннингама, Ф.Г. Эяля ; пер. с англ. под ред. Д.Н. Дегтярева. М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2015. 708 с.
7. Полин Р.А., Спитцер А.Р. Секреты неонатологии и перинато-логии / пер. с англ. под общ. ред. Н.Н. Володина. М. : БИНОМ, 2013. 624 с.
8. Walker S. et al. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen // BMC Pregnancy Childbirth. 2013. Vol. 13. P. 96.
9. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции : пер. с англ. / под ред. А. Гриноу, Д. Осборна, Ш. Сазерленд. М. :Медицина, 2000. 288 с.
10. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожденных : пер. с нем. М. : Медицина, 2003. 424 с.
11. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В. и др. Диагностика ци-томегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных женщин и определение факторов риска антенатального и интранатального заражения плода цитомегаловирусом // Акуш. и гин. 2005. № 2. С. 24-29.
12. Stagno S., Ireland K.R. Congenital cytomegalovirus infection // Clinical Management of Herpes Viruses / eds S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Whitley, P.D. Griffiths. IOS Press, 1995. P. 329-340.
13. Johnson J. et al. Prevention of maternal and congenital cytomegalovirus infection // Clin. Obstet. Gynecol. 2012. Vol. 55, N 2. P. 521-530.
14. Ornoy А^. et al. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregnancy: are we close to prevention? // Isr. Med. Assoc. J. 2007. Vol. 9. P. 398-401.
15. Halwachs-Baumann G., Genser B. Die konnatale zytomegalievirus infetion. Wien, 2003. 133 s.
16. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии // Дет. инфекции. 2013. № 3. С. 44-47.
17. Заплатников А.Л., Корнева М.Ю., Коровина Н.А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией // Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). C. 45-47.
18. Шахгильдян В.И. Герпесвирусные инфекции // В кн.: ВИЧ-инфекция и СПИД : национальное руководство / под ред. В.В. Покровского. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 c.
19. Revello M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant // Clin. Microbiol. Rev. 2002. Vol. 15. P. 680-715.
REFERENCES
1. Shakhgildyan V.I. Viral diseases: study guide. In: Cytomegalovirus infection. Edited by N.D. Yuschuk. Moscow: GEOTAR-Media; 2016: 540 p. (in Russian)
2. Mangusheva Ya.R., Khaertynova I.M., Mal'tseva L.I. Cetomegalo-virus infection in children. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2014; (7): 11-6. (in Russian)
20. Жукова Л.И., Лебедев В.В., Городин В.Н. и др. Острая цито-мегаловирусная инфекция у взрослых не ВИЧ-инфицированных пациентов // Инфекц. бол. 2013. Т. 11, № 1. C. 37-43.
21. Шахгильдян В.И., Шипулина О.Ю., Сильц В.В., и др. Значение лабораторных маркеров активной репликации цитомегаловируса у ВИЧ-инфицированных беременных женщин при оценке риска врожденной и внутриутробной цитомегаловирусной инфекции // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2004. № 4. С. 30-34.
22. Leung J., Cannon M., Grosse S. et al. Laboratory testing for cytomegalovirus among pregnant women in the United States: a retrospective study using administrative claims data // BMC Infect. Dis. 2012. Vol. 12. P. 334.
23. Gervasi M.T., Romero R., Bracalente G. et al. Viral invasion of the amniotic cavity (VIAC) in the midtrimester of pregnancy // Matern. Fetal Neonatal Med. 2012. Vol. 25, N 10. P. 2002-2013.
24. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. Diagnosis of cytomegalovirus infections // Infect. Disord. Drug Targets. 2011. Vol. 11, N 5. P. 466-474.
25. Coll O., Benoist G., Ville Y. et al. Guidelines on CMV congenital infection (recommendations and guidelines for perinatal practice) // J. Perinat. Med. 2009. Vol. 37. P. 433-445.
26. Bonalumi S., Trapanese A., Santamaria A. et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the literature // J. Prenat. Med. 2011. Vol. 5, N 1. P. 1-8.
27. Петрова Г.В., Шахгильдян В.И., Чистозвонова Е.А., Пугачева Т.А. и др. Опыт применения противовирусной терапии врожденной генерализованной цитомегаловирусной инфекции // Дет. инфекции. 2016. Т. 15, № 2. С. 61-68.
28. Шахгильдян В.И., Галина М.В., Шамшурина М.К., Сильц В.В. Первый случай применения валганцикловира для лечения цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ-инфицированной беременной женщины // Эпидемиол. и инфекц. бол. 2008. № 3. С. 60-65.
29. Nigro G., Adler S.P., La Torre R., Best A.M.; Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 353, N 13. P. 1350-1362.
30. Дектярева А.В., Зубков В.В., Непша О.С. и др. Опыт применения ганцикловира при лечении генерализованной формы врожденной цитомегаловирусной инфекции // Акуш. и гин. 2012. № 5. C. 103-108.
31. Valganciclovir Effective in Infants with Cytomegalovirus. ID-Week.2013 // Abstract LB-1. Present October 5, 2013. URL: // www.antibi-otic.ru/index.php-article=2367.
32. Kimberlin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J et al. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372 N 5. P. 933-943.
33. Vaudry W., Ettenger R., Jara Р. Valganciclovir dosing according to body surface area and renal function in pediatric solid organ transplant recipients // Am. J. Transplant. 2009. Vol 9, N 3. P. 636-643.
3. Leung J., et al. Laboratory testing and diagnostic coding for cytomegalovirus among privately insured infants in the United States: a retrospective study using administrative claims data. BMC Pediatr. 2013; 13: 90.
4. Shakhgildyan V.I., Vengerov Yu.Ya. Cytomegalovirus infection. In: Lectures on infectious diseases: in 2 volumes. 4th edition, revised and supplemented. Moscow: GEOTAR-Media. 2016; 2: 592 p. (in Russian)
5. KuLakov V.I., Gurtovoy B.L., Ordzhonikidze N.V. Cytomegalovirus infection in obstetrics. Moscow: GEOTAR-Media; 2001: 32 p. (in Russian)
6. GomeLLy T.L., Kanningama M.D., EyaLya F.G., eds. Neonatology: in 2 volumes. Translated from English under the editorship of D.N. Degtyarev. Moscow: BINOM. Laboratoriya znaniy; 2015: 708 p. (in Russian)
7. PoLin R.A., Spittser A.R. Secrets of neonatology and perinatology. Translation from English under the general editorship of N.N. VoLodin. Moscow: BINOM; 2013: 624 p. (in Russian)
8. Walker S., et aL. Cytomegalovirus in pregnancy: to screen or not to screen. BMC Pregnancy Childbirth. 2013; 13: 96.
9. Congenital, perinatal and neonatal infections. Translation from English; edited by A. Greeneau, D. Osborn, S. Sutherland. Moscow: Medit-sina; 2000: 288 p. (in Russian)
10. Frize K., KakheL V. Infectious diseases of pregnant and newborns: translation from German. Moscow: Meditsina, 2003: 424 p. (in Russian)
11. ShakhgiLdyan V.I., ShipuLina O.Yu., Silts V.V., et aL. Diagnosis of cytomegalovirus infection in HIV-infected pregnant women and identification of risk factors for antenatal and intranatal fetal infection with cytomegalovirus. Akusherstvo i ginekoLogiya [Obstetrics and Gynecology]. 2005; (2): 24-9. (in Russian)
12. Stagno S., Ireland K.R. Congenital cytomegalovirus infection. Clinical Management of Herpes Viruses. Eds S.L. Sacks, S.E. Straus, R.J. Whitley, P.D. Griffiths. IOS Press; 1995: 329-40.
13. Johnson J., et aL. Prevention of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Clin Obstet Gynecol. 2012; 55 (2): 521-30.
14. Ornoy A.F., et aL. Fetal effects of primary and non-primary cytomegalovirus infection in pregnancy: are we close to prevention? Isr Med Assoc J. 2007; 9: 398-401.
15. HaLwachs-Baumann G., Genser B. Die konnataLe zytomegaLievirus infetion. Wien; 2003: 133 s.
16. Kisteneva L.B. The role of CMV infection in formation of perinatal pathology. Detskie infektsii [Children Infections]. 2013; (3): 44-7. (in Russian)
17. ZapLatnikov A.L., Korneva M.Yu., Korovina N.A., et aL. Risk of vertical infection and features of neonatal period in children with intrauterine infection. Russkiy meditsinskiy zhurnaL [Russian Medical Journal]. 2005; (1): 45-7. (in Russian)
18. ShakhgiLdyan V.I. Herpesvirus infections. In: HIV infection and AIDS: National leadership. Edited by V.V. Pokrovsky. Moscow: GEOTAR-Media; 2013: 608 p. (in Russian)
19. ReveLLo M.G., Gerna G. Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant. Clin Microbiol Rev. 2002; 15: 680-715.
20. Zhukova L.I., Lebedev V.V., Gorodin V.N., et aL. Acute cytomegalovirus infection in adult HIV-negative patients. Infektsionnye boLezni [Infectious Diseases]. 2013; 11 (1): 37-43. (in Russian)
21. ShakhgiLdyan V.I., ShipuLina O.Yu., Silts V.V., et aL. Significance of laboratory markers of active replication of cytomegalovirus in HIV-infected pregnant women in the assessment of a risk for congenital and intrauterine cytomegalovirus infection. EpidemioLogiya i Infektsionnye BoLezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2004; (4): 30-4. (in Russian)
22. Leung J., Cannon M., Grosse S. et aL. Laboratory testing for cytomegalovirus among pregnant women in the United States: a retrospective study using administrative claims data. BMC Infect. Dis. 2012; 12: 334.
23. Gervasi M.T., Romero R., BracaLente G., et aL. Viral invasion of the amniotic cavity (VIAC) in the midtrimester of pregnancy. Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25 (10): 2002-13.
24. Ross S.A., Novak Z., Pati S., Boppana S.B. Diagnosis of cytomegalovirus infections. Infect Disord Drug Targets. 2011; 11 (5): 466-74.
25. Coll O., Benoist G., ViLLe Y., et aL. Guidelines on CMV congenital infection (recommendations and guidelines for perinatal practice). J Perinat Med. 2009; 37: 433-45.
26. BonaLumi S., Trapanese A., Santamaria A., et aL. Cytomegalovirus infection in pregnancy: review of the Literature. J Prenat Med. 2011; 5 (1): 1-8.
27. Petrova G.V., ShakhgiLdyan V.I., Chistozvonova E.A., Puga-cheva T.A., et aL. Experience of using the antiviraL therapy of generaLized congenitaL cytomegaLovirus infection. Detskie infektsii [ChiLdren Infections]. 2016; 15 (2): 61-8. (in Russian)
28. ShakhgiLdyan V.I., GaLina M.V., Shamshurina M.K., SiLts V.V. The first case of use of vaLgancycLovir use for the treatment of cytomegaLovirus infection in a HIV-infected pregnant woman. EpidemioLogiya i Infektsionnye BoLezni [EpidemioLogy and Infectious Diseases]. 2008; (3): 60-5. (in Russian)
29. Nigro G., AdLer S.P., La Torre R., Best A.M.; CongenitaL CytomegaLovirus CoLLaborating Group. Passive immunization during pregnancy for congenitaL cytomegaLovirus infection. N EngL J Med. 2005; 353 (13): 1350-62.
30. Dektyareva A.V., Zubkov V.V., Nepsha O.S., et aL. Experience with gancicLovir in the treatment of the generaLized form of cytomegaLovirus infection. Akusherstvo i ginekoLogiya [Obstetrics and GynecoLogy]. 2012; (5): 103-8. (in Russian)
31. VaLgancicLovir Effective in Infants with CytomegaLovirus. IDWeek.2013. Abstract LB-1. Present October 5, 2013. www.antibiotic.ru/ index.php-articLe=2367.
32. KimberLin D.W., Jester P.M., Sanchez P.J et aL. VaLgancicLovir for symptomatic congenitaL cytomegaLovirus disease. N EngL J Med. 2015; 372 (5): 933-43.
33. Vaudry W., Ettenger R., Jara P. VaLgancicLovir dosing according to body surface area and renaL function in pediatric soLid organ transpLant recipients. Am J TranspLant. 2009; 9 (3): 636-43.
