CC BY
401
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.315-007.254-053.1-02-092
Марданов А.Э.1, Смирнов И.Е.2, Мамедов А.А.1
врожденная расщелина верхней губы и НЕБА У ДЕТЕЙ: патогенетическое ЗНАЧЕНИЕ МАТРИКСНЫх МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ
'Первый Московский Государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России, 119991, г Москва, Б. Пироговская ул., д. 19; 2 Научный центр здоровья детей Минздрава России, 119991, г Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1
Представлены данные о частоте формирования врожденной расщелины верхней губы и неба (вРГн) — одного из распространенных врожденных пороков челюстно-лицевой области у детей. По данным вОЗ частота рождения детей с вРГн в мире составляет 0,6—1,6 случая на 1000 новорожденных и значительно изменяется в зависимости от региона и проживающего там этноса. При этом у 63,1% больных были установлены хромосомные аномалии, а у 36,9% — нехромосомные синдромы. в РФ ежегодно появляется от 3,5 до 5 тысяч детей с такими пороками, что требует разработки новых методов профилактики этих пороков развития. Изложены современные представления о патогенетической и возможной диагностической значимости определения тканевого содержания матриксных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов в механизмах формирования вРГн, показаны возможные ассоциации изменений экспрессии или активности ММП и ТИМП с различными формами нарушений пороков развития неба и верхней челюсти.
Ключевые слова: врожденная расщелина верхней губы и неба; дети; пороки челюстно-лицевой области; ма-триксные металлопротеиназы; факторы роста; апоптоз.
Для цитирования: Марданов А.Э., Cмирнов И.Е., Мамедов А.А. Диагностическое значение анализа матриксных металлопротеиназ у детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба. Российский педиатрический журнал. 2016; 19 (2): 106-113. DOI 10.18821/1560-9561-2016-19(2)-106-113
Mardanov A.E.1, smirnov i.E.2, Mamedov A.A.1
CONGENITAL CLEFT OF THE LIP AND PALATE IN CHILDREN: PATHOGENETICAL SIGNIFICANCE OF MATRIX METALLOPROTEINASES
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 19, B. Pirogovskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation 2Scientific Centre of Children Health, 2, bld. 2, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
There are presented data about the prevalence offormation of congenital cleft lip and palate (CdP) — one of the most common birth defects of the maxillofacial region in children. According to WHO the occurrence of children born with ccLP in the world is 0,6—1,6 cases per 1,000 live births, and varies greatly from the region to region and ethnic group residing there. At the same time, in 63,1% of patients there were established chromosomal abnormalities, and in 36,9% — non-chromosomal syndromes. in Russia, every year there are occurred from 3,5 to 5 thousand children with such defects that requires the development of new methods ofprevention of these malformations. There are reported modern views on the pathogenetical and potent diagnostic significance of the evaluation of the content of tissue matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors in mechanisms of the formation of ccLP, shown the probable associations of changes in the expression or activity of MMP and TiMP with various forms of malformations of the palate and upper jaw.
Keywords: congenital cleft of the lip and palate; children; malformations of the maxillofacial area; matrix metal-loproteinases; growth factors; apoptosis.
For citation: Mardanov A.E., smirnov I.e., Mamedov A.A. Congenital cleft of the lip and palate in children: pathogenetical significance of matrix metalloproteinases. Rossiiskii Pediatricheskii Zhurnal (Russian Pediatric Journal) 2016; 19 (2): 106-113. (in Russian). DOI 10.18821/1560-9561-2016-19(2)-106-113
For correspondence: Ayaz E. Mardanov, M.D., postgraduate student of the Department of dentistry of childhood and orthodontics. E-mail: mmachildstom@mail.ru
Information about authors:
Smirnov I.E., http://orcid.org/QQQQ-Q0Q2-4679-Q533
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Funding. The study had no sponsorship.
Received 18.12.15 Accepted 20.01.16
рожденная расщелина верхней губы и неба (ВРГН) один из распространенных врожденных пороков челюстно-лицевой области у детей, приводящий к значительным анатомическим (косметическим) и функциональным нарушениям. По данным ВОЗ частота рождения детей с ВРГН в мире составляет 0,6—1,6
Для корреспонденции: Марданов Аяз Эльханоеич, аспирант каф. стоматологии детского возраста и ортодонтии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, e-mail- mmachildstom@mail.ru
случая на 1000 новорожденных и значительно изменяется в зависимости от региона и проживающего там этноса. Самая высокая распространенность этого порока наблюдается в азиатской, кавказской и африканской популяциях [1—3]. Ежегодно в России появляется от 3,5 до 5 тысяч детей с такими пороками, до 54% которых составляют пациенты с врожденными односторонними сквозными расщелинами верхней губы и нёба [4—6]. Термин ВРГН объединяет несколько форм полигенной мультифакторной патологии, которые могут выявляться как изолированные пороки развития, или как врожден-
Russian pediatric joumal. 2016; 19(2)
DOI 10.18821/1560-9561-19-2-106-113 ^^^
REVIEWS
ные синдромы, что требует анализа предрасполагающих факторов [7—9]. Наблюдения, проведенные в течение 20 лет (1980—2000 гг.), показали, что у 47,2% детей была выявлена врожденная расщелина неба (ВРН), а у 52,8% — ВРГН, связанные с другими пороками развития нервной, сердечно-сосудистой и костно-мышечной систем. При этом у 63,1% больных были отмечены хромосомные аномалии, а у 36,9% — нехромосомные синдромы
[9—11].
Среди факторов риска рождения детей с ВРГН отмечены: вирусные инфекции, токсоплазмоз, травмы, токсикоз беременности, гиповитаминозы, стрессовые ситуации, отягощенный акушерский анамнез, гипоксически-ишемические повреждения плода, курение матери [12—16]. Значимым фактором риска рождения ребенка с ВРГН является характер производственной деятельности родителей. У работников сельского хозяйства, химической промышленности, водителей чаще рождаются дети с ВРГН [14]. Однако окончательно этиология этих форм патологии не выяснена, что определяет актуальность исследований их формирования, лечения и профилактики [17—19].
Под влиянием одного или нескольких этиологических факторов сращение краев «физиологической щели» задерживается, что приводит к врожденному несращению верхней губы и неба [20—22]. Первичное небо формируется приблизительно на 6—7-й неделе внутриутробного развития и представляет собой треугольный по форме участок ткани подковообразной формы, отделяющий носовые ходы от полости рта. Оно расположено в области альвеолярного отростка, включающего четыре верхних резца. Впоследствии первичное небо дает начало передней (премаксиллярной) части окончательного неба, а также среднему отделу верхней губы. В результате быстрого роста верхнечелюстных и медиальных носовых отростков, которые сближаются и срастаются друг с другом, образуется закладка верхней челюсти и верхней губы. Средняя часть верхней челюсти, несущая резцы и средний отдел верхней губы (область philtrum), возникает за счет слияния медиальных носовых отростков. Поэтому в эмбриональном периоде развития расщелина верхней губы часто сопутствует расщелине первичного неба [20, 23, 24]. Это так называемые срединные расщелины верхней губы и верхней челюсти. Но самым частым является образование боковых расщелин верхней губы, в результате несращения верхнечелюстного отростка с медиальным носовым отростком. Приблизительно к 8—9-й неделям беременности после того, как развитие первичного неба заканчивается, начинает развиваться вторичное небо. Оно образуется от небных отростков, которые являются образованиями на внутренних поверхностях верхнечелюстных отростков. При опускании языка вниз, края небных отростков поднимаются, перемещаются и срастаются между собой и носовой перегородкой. К концу 12-й недели беременности срастаются между собой фрагменты мягкого неба. Таким образом, патогенез расщелины твердого и мягкого неба связан с недоразвитием и несращением небных отростков [25—27].
Очевидно, что активное наблюдение за ребенком с ВРГН необходимо с момента рождения. Учитывая выраженные анатомические, функциональные, косметические проблемы, а также наличие сопутствующей патологии, необходимо динамическое наблюдение и лечение у разных специалистов — челюстно-лицевого хирурга, оториноларинголога, стоматолога, педиатра, логопеда. Только объединение усилий врачей разного профиля
позволяет достичь хорошего результата в лечении таких детей [28—30]. В формировании психосоциального развития ребенка с ВРГН важная роль отводится психоневрологу, который начинает работать с родителями еще в пренатальном периоде, когда известны результаты ультразвуковой диагностики плода [31, 32]. Но первыми такого новорожденного встречают неонатолог и педиатр, задача которых правильно оценить его состояние, учитывая особенности таких пациентов, и своевременно направить к специалистам [1, 18, 28].
Наличие ВРГН сопровождается выраженными нарушениями формирования анатомических образований средней зоны лица [33—35]. Отрицательное влияние на психоэмоциональную сферу такого больного оказывают психологические расстройства, формирующиеся в результате осознания собственного дефекта и появления с возрастом чувства собственной неполноценности [28, 36].
ВРГН сопровождается другими пороками развития у 13—15% больных. Множественные врожденные пороки развития составляют характерную особенность детей с ВРГН. Нередко ВРГН является частью симпто-мокомплекса различных врожденных синдромов (синдром Пьера-Робена, синдром Корнелии Де-Ланге, синдром Гольденхара, синдром Ван-дер-Вуда и др.) [8—11]. Поэтому совместная работа генетика и педиатра в подготовке детей с этими формами патологии к плановому оперативному вмешательству также является залогом успешной реабилитации детей в послеоперационном периоде [28, 34].
Особенностью развития детей с ВРГН является наличие широкого сообщения между полостью носа и рта, что не позволяет создавать отрицательное давление во время акта сосания и затрудняет кормление. Поэтому большинство таких детей находится на искусственном вскармливании, что может привести к снижению защитных функций иммунной системы, развитию железоде-фицитной анемии, рахиту, нарушениям формирования кишечной микробиоты и другим формам патологии [18, 28]. В связи с этим очевидно, что сопутствующие пороки развития у детей с ВРГН в значительной степени отягощают клиническое течение заболевания, усложняют лечение и реабилитацию этих больных.
ВРГН и дисплазия соединительной ткани. Поскольку процесс закладки и дифференцировки всех тканевых элементов на этапах эмбриогенеза определяет мезенхима, являющаяся эмбриональной соединительной тканью, некоторые авторы рассматривали формирование ВРГН как одно из проявлений дисплазии соединительной ткани (ДСТ), указывая, что пороки развития соединительной ткани в периоде закладки лицевого скелета оказывают значимое влияние на формирование ВРГН [25, 26, 37].
У больных с ВРГН по сравнению с детьми, не имеющими дефекта на лице, отмечается существенно более высокая частота внешних проявлений дисплазии соединительной ткани, которые локализуются преимущественно на голове (41%), туловище (32%), и конечностях (27%).
Установлено, что внешними признаками ДСТ у детей с ВРГН являются: короткая уздечка губы и языка (92%), низкий индекс массы тела (53%), деформации позвоночника (52%), девиация мизинца кисти (47%), гипермобильность суставов (45%), сандалевидная щель (43%), гипертелоризм (42%), тонкие ломкие волосы (41%), миопия (37%), эпикант (22%). Фенотипические признаки ДСТ у 40% детей с ВРГН сопровождаются
ОБЗОРЫ
гипоплазией нижней челюсти и скуловой кости, гипо-и аплазией ушной раковины, врожденными свищами челюстно-лицевой области, пороками развития органа зрения [1, 2, 26, 28].
Число выраженных внешних признаков ДСТ при изолированной расщелине верхней губы и изолированной расщелине неба увеличивается до выраженной степени проявлений у 20% детей с односторонней расщелиной верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба и у 63% при двусторонней расщелине верхней губы, альвеолярного отростка, твердого и мягкого неба.
Различные формы патологии сердечно-сосудистой системы, установленные у 73% детей с ВРГН (в референтной группе — у 17%), характеризовались нарушениями сердечного ритма и проводимости, проявлялись также в виде пролапса сердечных клапанов, их миксо-матозной дегенерации, дополнительных и удлиненных хорд, наличием аневризмы межпредсердной перегородки и расширения синусов Вальсальвы. Кроме этого у 22% больных с ВРГН были выявлены признаки аномального развития мочеполовой системы, ассоциированные с нарушениями выделительной функции почек. Установлено, что в морфологической структуре ткани верхней губы, сердца и мочеточников у больных с ВРГН наблюдались признаки дезорганизации соединительной ткани с образованием очагов массивного фиброза и разрастанием коллагеновых волокон [12, 17]. Однако несмотря на эти данные положение о формировании ВРГН в соответствии с концепцией мультифакторной дисплазии соединительной ткани не получило поддержки комитета экспертов педиатрической группы при Российском научном обществе терапевтов [38].
Отмеченный множественный характер врожденных пороков развития у больных с ВРГН можно в определенной мере объяснить с учетом гипотезы патогенеза расщелин лица, представленной R. Stark (1973), который сформулировал положение о том, что в процессе эмбриогенеза важная роль принадлежит наполнению мезодермой эмбриональных отростков вокруг ротовой ямки плода [39]. Задержка врастания мезодермы приводит к замедленному увеличению объема эмбриональных отростков, что делает недостаточным их плотное сближение. В результате того, что полного слияния отростков друг с другом не наступает, разделяющие их бороздки не устраняются или сглаживаются только частично, так что у плода формируется расщелина лица, с которой ребенок рождается [25, 33, 40]. Эта гипотеза оказалась плодотворной и способствовала развитию гистохимических и молекулярно-генетических исследований при ВРГН [9, 12, 27].
Следует отметить, что молекулярные механизмы и закономерности формирования пороков в период закладки лицевого скелета до настоящего времени еще не определены [25, 30, 41, 42]. Имеется лишь несколько публикаций о возможном влиянии матриксных метал-лопротеиназ (ММП) на формирование различных форм ВРГН [23, 35, 43—45].
ММП (также называемые матриксинами) — обширное семейство цинк- и кальций-зависимых эндопро-теиназ, играющих ключевую роль в расщеплении компонентов ВКМ, базальных мембран и ряда клеточных поверхностных белков. В физиологических условиях эти процессы необходимы для эмбрионального морфогенеза, репродукции, тканевой резорбции, ангиогенеза, апоптоза и т. д. [46—49]. Установлено, что в человеческом геноме присутствуют 24 гена, кодирующих ММП [49, 50]. ММП присутствуют во всех без исключения
клетках, внеклеточном матриксе и различных биологических жидкостях организма. В клетках они локализованы в эндоплазматическом ретикулуме, плазматических мембранах, митохондриях, цитоплазме [51, 52]. В физиологических условиях ММП синтезируются как пре-белки, и секретируются как проферменты в незначительных количествах [46]. Синтез и секреция ММП находятся под контролем таких факторов, как интегрины, действующие на поверхности клетки, цитокины и другие химически и физиологически активные соединения, такие как эфиры, липополисахариды (LPS), колхицин, простагландин Е и др. Однако в условиях патологии они экспрессируются преимущественно под действием про-воспалительных цитокинов, а главными их источниками считаются активированные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты [51].
ММП представляют собой группу из более чем 20 цинк-зависимых эндопептидаз, которые распределяются на жела-тиназы (ММП -2 и -9), коллагеназы (ММП-1, -8, -13), стромо-лизины (ММП-3, -10, -11), металлопротеиназы мембранного типа (мМп-14, -15, -16, -17) и другие (ММП-7 и -12). ММП известны как триггеры МАР-киназного пути (МАР-киназы (mitogen activated protein kinases)—серин/треониновые про-теинкиназы, активируемые в результате митогенной стимуляции клетки [45].
ММП имеют сложное молекулярное строение, в структуре всех ММП выделяют пропептидный и каталитический домен, регулирующие протеолитическую активность пептидаз. У ряда ММП помимо вышеназванных общих зон в молекуле имеются гемопексин-подобный, фибронектин-связывающий, трансмембранный и другие домены, совокупность которых определяет субстратную специфичность связывания пептидазы с компонентами внеклеточного матрикса (ВКМ), поверхностями биомембран и ингибиторами ММП [44—48].
Ступенчатая активация установлена для ММП-3, ММП-7, ММП-9, которая наступает при участии трипсина. Уникальный внутриклеточный механизм активации с помощью фурин-протеазы, ассоциированной с аппаратом Гольджи, имеют про-ММП-11 и про ММП-14. Следует отметить, что для проявления полной активности ММП требуется наличие N-концевого домена, что установлено для ММП-1, ММП-8 и ММП-3. Киназный каскад возникает как следствие последовательной активации одного фермента другим, стоящим «выше» в сигнальном пути [23, 46, 49].
Следовательно, для проявления протеолитического действия все ММП нуждаются в активации. При физиологических и патологических состояниях на экспрессию ММП оказывают влияние — активность генов, наличие активаторов и ингибиторов в окружающей среде. В клетке их активность регулируется на разных уровнях, включая транскрипцию, активацию белка и взаимодействие с эндогенными ингибиторами, такими как тканевые ингибиторы матриксных протеиназ (ТИМП), в то же время между собой представители семейства ММП отличаются способом активации проферментов и особенностями взаимодействия с эндогенными ингибиторами [44]. Тканевые ингибиторы матриксных металлопро-теиназ (ТИМП) подавляют или уменьшают активность клеточного роста и ангиогенез [52, 53]. Идентифицированы четыре формы ТИМП, отличающиеся строением и активностью. ТИМП-3 ингибирует преимущественно ММП-1, -2, -3, -9. В отличие от ТИМП-1 и ТИМП-2, которые существуют в растворимой форме и могут оказывать свое действие не только в месте секреции, но и в более отдаленных зонах, ТИМП-3 обладает высокой
Russian pediatric journal. 2016; 19(2) DOI 10.18821/1560-9561-19-2-106-113
_109_
REVIEWS
аффинностью к гликозаминогликанам и проявляет инги-биторную активность в основном в местах связывания с ними. ТИМП-4 в большей степени ингибирует желати-назу А (ММП-2), связываясь с С-терминальным отделом ее активной и латентной формы [53].
Как отмечено выше, ММП и их ингибиторы широко экспрессируются во время эмбрионального развития. Изменения образования и активности ММП (как увеличение, так и снижение) были установлены при различных формах соматической и неврологической патологии у детей [52, 54—57].
При совместном действии ряда ММП, они способны вызывать не только деградацию большинства компонентов ВКМ, но и играть важную роль в активации рецепторов клетки, хемокинов и пептидов в тканях.
Патогенетическое значение ММП в формировании врожденной расщелины губы и неба. Изменения эндогенной продукции ММП2, ММП3 и их ингибиторы имеют существенное значение в процессах формирования эмбрионального неба [46—49]. Иммуногистохимиче-скими методами было установлено существенное увеличение содержания ММП-2 на протяжении палатоге-неза у мышей [58]. Выявлено также, что ММП-2 играют специфичную роль в миграции эпителия слизистой оболочки неба. Изменения экспрессии этих протеиназ, ответственных за обновление ВКМ, могут способствовать формированию ВРГН. Показано, что ММП2, известная как желатиназа А, непосредственно реализует свое действие при развитии эмбрионального неба у мышей, поэтому ее аномальное функционирование в условиях измененного апоптоза может привести к формированию такого порока, как ВРГН [59].
Исследования нарушений структуры генов, контролирующих экспрессию ММП, показали, что полиморфизмы в ММП3 (ге522616) и ТИМП2 (^8179096) тесно ассоциированы с формированием различных патологических форм расщелин (все расщелины, расщелина губы/неба, и расщелина неба). При этом анализ взаимодействия ген-ген позволил высказать предположение, что изменения экспрессии ММП3 и ТИМП2 могут интерактивно способствовать развитию фенотипа с расщелиной неба [25—27, 60]. Было установлено также, что полиморфизмы промоторов в ММР3 и Т1МП2 функциональны и могут влиять на транскрипцию гена с возможным воздействием на черепно-лицевое развитие, способствующим развитию ВРГН [61].
Клетки соединительной ткани, содержащие ТИМП2, были обнаружены в большем количестве в собственной пластинке слизистой оболочки полости рта, что может указывать на снижение уровня местного апоптоза у пациентов с ВРГН. Заметная экспрессия ММП-2 в пораженной расщелиной мягкой ткани показывает на возможное увеличение ремоделирования ткани [62].
Анализ изменений уровней ММП9 и ТИМП1 в тканях взятых во время операции, проведенной в возрасте 1 нед и 2—4 мес, показал, что значимого изменения уровней ММП9 не было обнаружено, однако содержание ТИМП1 было существенно повышено в тканях, взятых в возрасте 1 нед, чем в возрасте 2—4 мес [61]. Получены также данные, доказывающие причастность изменений экспрессии тканевых факторов роста — фактора роста фибробластов (FGF1) и трансформирующего фактора роста-бета (TGFp) в возникновении ВРГН, поддерживаемых ТИМП2, как провоцирующими стимуляторами, способствующими формированию этой формы патологии [61—65]. В клинических исследованиях была воспроизведена значимая связь между нарушениями
экспрессии генов FOXE1, участвующих в палатогенезе, и формированием ВРГН губы и/или неба [63]. Эффекты ММП при формировании этого порока направлены на процессы деструкции ВКМ соединительной ткани, которая развивается из мезенхимы и дает начало костной и хрящевой ткани, гладким мышцам, коже, крови, лимфе [62]. Все эти ткани объединены не только общностью происхождения, но и единством структуры и функций, поэтому определение тканевого содержания ММП и изменений их активности на разных этапах формирования порока может иметь прогностическое значение [58— 61]. Показано, что при ВРГН фенотип фибробластов характеризуется повышенным интерстициальным отложением коллагена, обусловленным посттрансляционными модификациями, такими как снижение деградации коллагена ММП и увеличение содержания поперечно-связанного коллагена, которое непосредственно контролируется ММП [58, 62]. Было обнаружено индуцированное факторами роста селективное выделение ММП-9 в зоны оссификации по срединной линии развивающейся верхней челюсти [66, 67].
Тканевое ремоделирование является важным процессом, происходящим на протяжении эмбриогенеза лица, верхней губы и неба [25, 33, 37]. ТИМП способны изменять функции ММП, активировать клеточный рост, ангиогенез и регулировать апоптоз. Баланс между активацией ММП и ТиМП контролирует степень ремодели-рования ВКМ. При этом обнаружена связь между геном ТИМП-2 и формированием ВРГН [47, 48]. ТИМП-2 принимает участие в активации про-ММП-2 и стимулирует пролиферацию пульпы зуба, фибробластов десны и эпителиальных клеток. Кроме того, ТИМП-1 и ТИМП-2 также обладают замедляющим апоптоз действием [53, 59].
вРГн и апоптоз. Апоптоз эпителиальной ткани полости рта играет решающую роль в развитии и гомео-стазе тканей полости рта. Специфичный контроль апоп-тоза важен для правильного развития и формирования губы и неба. Нарушение апоптоза в эпителиальном крае в процессе палатогенеза может привести к развитию расщелины губы и неба [66—68]. Было показано, что изменения экспрессии или активности ММР3 могут способствовать развитию расщелины губы и/или неба и выявлено патогенетическое значение Т1МР2, влияющего на развитие ВРГН. Дополнительный набор данных был использован для подтверждения наличия такой ассоциации. Анализ взаимодействия ген-ген предполагает, что ММР3 и Т1МР2 могут интерактивно воздействовать на апоптоз и способствовать формированию фенотипа расщелины неба [68].
Апоптоз часто отмечался в тканях, полученных из области расщелины неба. Такой задержанный апоптоз в этих областях связывают с избыточной секрецией ММП2 или трансформирующего фактора роста (TGFp), потому что активированные рецепторы TGFp вызвали изменения ремоделирования ВКМ посредством ММП2 [69]. Установлено, что мутация регуляторного интерферона 6 (ИНФ6) сопровождается задержкой слияния тканей неба с участие TGFp3, которое может быть причиной формирования ВРГН. При этом было показано, что мутации ИНФ 6 вовлечены в молекулярные механизмы развития и слияния эмбрионального неба, которые опосредуются TGFp3, так как при эктопической экспрессии ИНФ 6 ускорялось соединений тканей неба и исключался дефект слияния неба, индуцированный дефицитом TGFp3 [70].
Таким образом, имеются доказательства непосредственного участия комплекса различных ММП в эмбри-
ОБзОрЫ
ональном формировании ВРГН и дальнейшем развитии этого порока у детей [48, 59, 65, 69]. В связи с этим можно полагать, что изменения эндогенной продукции и локальной активности ММП и их тканевых ингибиторов, установленные ранее в эксперименте, могут быть основой для выявления диагностического значения ММП при определении в условиях клиники оптимальных сроков оперативной коррекции порока, а также при оценке эффективности восстановления тканей в послеоперационном периоде [71].
Особенности лечения детей с вРГн. Своевременное и правильное выполнение первого этапа хирургического лечения ВРГН определяет успех реабилитации таких больных. Особое внимание в последние годы отводится полноценному восстановлению не только анатомических структур, но и функций при минимальном травмирующем влиянии хирургических манипуляций на последующий рост лицевого скелета больного ребенка [1—3, 28]. Несомненно, что лечение детей с ВРГН является одной из сложных задач восстановительной хирургии детского возраста, решение которой не ограничивается устранением косметического дефекта и реконструкцией приближенных к норме пропорций лица. [3, 72]. Эффективными способами пластики верхней губы при ее расщелинах принято считать лоскутные способы хейлопластики, обоснованно претерпевающие в течение ряда последних лет изменения и усовершенствования. В России используются широко распространенные способы первичной хейлопластики, описанные Tennison-Обуховой и Millard [72]. Для пластики неба используются традиционные способы в возрасте 2,5—7 лет с целью предупреждения повреждающего влияния оперативного вмешательства на рост верхней челюсти. Однако было показано, что данные методики не избавляют пациентов от проблем, связанных с деформацией верхней челюсти, наличием аномалий окклюзии и дефектами зубного ряда, не позволяют добиться полноценного восстановления речи и существенно затрудняют социальную адаптацию ребенка. В связи с этим были разработаны щадящие функциональные методы коррекции ВРГН: оптимальным способом может быть ранняя хейло-уранопластика, суть которой заключается в проведении одномоментно вмешательств на мягком небе (велопластика) и верхней губе (хейлопластика) в возрасте 3—6 мес с применением мукопериостальных лоскутов для закрытия дефекта альвеолярного отростка с использованием биоактивного тромбоцитного геля, который способствует активизации факторов роста, ускорению репаративных процессов и получению необходимого объема кости в области костного дефекта [73]. Возможно, что на этом этапе лечения с прогностической целью может быть использовано определение экспрессии ММП и ТИМП в тканях. При этом уменьшается число осложнений, снижается инва-лидизация детей, что позволяет добиться полноценной медико-социальной реабилитации больных и обеспечить условия социальной защиты и адаптации ребенка в семье и коллективе [1, 28, 74].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
1. Мамедов А.А., Супиев Т.К., Негаметзянов Н.Г. врожденная расщелина верхней губы и неба. Алматы: КазНМУ; 2013.
2. Мамедов А.А. врожденная расщелина неба и пути ее устранения. М.: Детстомиздат; 1998.
3. Артюшкевич А.С., Гричанюк Д.А., Висмонт Ф.И., Артюшкевич С.А. Врожденные расщелины верхней губы и неба: современные аспекты хирургического лечения. современная стоматология. 2QQ4; (2): 2Q—5.
4. Crockett D.J., Goudy S.L. Cleft lip and palate. Fac. Plast. surg. Clin. n. Am 2Q14; 22 (4): 573—86.
5. Kolker A.R., Sailon A.M., Meara J.G., Holmes A.D. Midline cleft lip and bifid nose deformity: description, classification, and treatment. J Craniofac surg. 2Q15; 26 (8): 23Q4—8.
6. Coleman J.R.Jr., Sykes J.M. The embryology, classification, epidemiology, and genetics of facial clefting. Fac. Plast. surg. Clin. п. Am. 2QQ1; 9 (1): 1—13.
7. Thornton J.B., Nimer S., Howard P.S. The incidence, classification, etiology, and embryology of oral clefts. semin. Orthod. 1996; 2 (3): 162—8.
8. Monlleô I.L., Barros A.G., Fontes M.I., Andrade A.K., Brito Gde M., Nascimento D.L. Diagnostic implications of associated defects in patients with typical orofacial clefts. J. Pediatr. (Rio J.). 2Q15; 91 (5): 485—92.
9. Maarse W., Rozendaal A.M., Pajkrt E., Vermeij-Keers C., Mink van der Molen A.B, van den Boogaard M.J. A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral clefts: when is prenatal genetic analysis indicated? J. Med. Genet. 2Q12; 49 (8): 49Q—8.
1Q. Beriaghi S., Myers S.L., Jensen S.A., Kaimal S., Chan C.M., Schaefer G.B. Cleft lip and palate: association with other congenital malformations. J. Clin. Pediatr. dent. 2QQ9; 33 (3): 2Q7—1Q.
11. Bernheim N., Georges M., Malevez C., De Mey A., Mansbach A. Embryology and epidemiology of cleft lip and palate. B-ENT. 2QQ6; 2 (Suppl. 4): 11—9.
12. Okano J., Suzuki S., Shiota K. Regional heterogeneity in the developing palate: morphological and molecular evidence for normal and abnormal palatogenesis. Congenit. Anom. (Kyoto). 2QQ6; 46 (2): 49—54.
13. Chevirier C., Bahuau M., Perret C., Iovannisci D.M. Genetic susceptibilities in the association between material exposure to tobacco smoke and risk of nonsyndromic oral cleft. Am. J. Med. Grenet. 2QQ8; 146 (18): 2396—4Q6.
14. Hwang B.F., Jaakkola J.J. Ozone and other air pollutants and the risk of oral clefts. Environ. hlth. Perspect. 2QQ8; 116 (1Q): 1411—5.
15. Шакина Л.Д., Смирнов И.Е. Нарушения церебрального ангиоба-рьеронейрогенеза у детей с последствиями гипоксической перинатальной энцефалопатии. Молекул. мед. 2Q11; (6): 3—14.
16. Martelli D.R., Coletta R.D., Oliveira E.A., Swerts M.S., Rodrigues L.A., Oliveira M.C. Association between maternal smoking, gender, and cleft lip and palate. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2Q15; 81 (5): 514—9.
17. Dudas M., Li W.Y., Kim J., Yang A., Kaartinen V. Palatal fusion — where do the midline cells go? A review on cleft palate, a major human birth defect. Actahistochem. 2QQ7; 1Q9 (1): 1—14.
18. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., Булгакова В.А., Антонова Е.В., Смирнов И.Е. Научные исследования в педиатрии: направления, достижения, перспективы. Рос. педиатр. журн. 2Q13; (5): 4—14.
19. Setô-Salvia N., Stanier P. Genetics of cleft lip and/or cleft palate: association with other common anomalies. Eur. J. Med. Genet. 2Q14; 57 (8): 381—93.
2Q. Stanier P., Moore G.E. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of non-syndromic clefts. hum. Mol. Genet. 2QQ4; 13 (1): 73—81.
21. Taib B.G., Taib A.G., Swift A.C., van Eeden S. Cleft lip and palate: diagnosis and management. Br. J. hosp. Med. (lond.). 2Q15; 76 (1Q): 584—91.
22. Potter A.S., Potter S.S. Molecular anatomy of palate development. Plos One. 2Q15; 1Q (7): eQ132662. doi:1Q.1371/journal. pone.Q132662.
23. Cauwe B., Opdenakker G. Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2Q1Q; 45 (5): 351—423.
24. Merritt L. Part 1. Understanding the embryology and genetics of cleft lip and palate. Adv. neonatal. Care. 2QQ5; 5 (2): 64—71.
25. Meng L., Bian Z., Torensma R., Von den Hoff J.W. Biological mechanisms in palatogenesis and cleft palate. J. dent. Res. 2QQ9; 88 (1): 22—33.
26. Jugessur A., Farlie P.G., Kilpatrick N. The genetics of isolated orofacial clefts: from genotypes to subphenotypes. Oral. dis. 2QQ9; 15 (7): 437—53.
27. Yoon H., Chung I.S., Seol E.Y., Park B.Y., Park H.W. Development of the lip and palate in staged human embryos and early fetuses. Yon-sei. Med. J. 2QQQ; 41 (4): 477—84.
28. Богородицкая А.В., Сарафанова М.Е., Радциг Е.Ю., Притыко
Russian pediatric journal. 2016; 19(2) DOI 10.18821/1560-9561-19-2-106-113
Ш_
REVIEWS
А.Г. Тактика ведения детей с врожденной расщелиной верхней губы и неба: междисциплинарная проблема. Педиатрия. Журнал им. Г.н. сперанского. 2015; 94 (3): 78—81.
29. Bender P.L. Genetics of cleft lip and palate. J. Pediatr. Nurs. 2000; 15 (4): 242—9.
30. Shaye D. Update on outcomes research for cleft lip and palate. curr. Opin. Otolaryngol. headnecksurg. 2014; 22 (4): 255—9.
31. Tang M.Y., Chao S.Y., Leung W.Y., Liu K.W., Fung P.G., Chan H.B. Routine screening ultrasound in children with cleft palate and/or lip: a single center experience. J. craniofac. surg. 2016; 27 (1): 29—31.
32. Maarse W., Pistorius L.R., Van Eeten W.K., Breugem C.C., Kon M., Van den Boogaard M.J. Prenatal ultrasound screening for orofacial clefts. ultrasoundObstet. Gynecol. 2011; 38 (4): 434—9.
33. Marazita M.L., Mooney M.P. Current concepts in the embryology and genetics of cleft lip and cleft palate. clin. Plast. surg. 2004; 31 (2): 125—40.
34. Leslie E.J., Marazita M.L. Genetics of cleft lip and cleft palate. Am. J. Med. Genet. c semin. Med. Genet. 2013; 163 (4): 246—58.
35. Sandy J.R. Molecular, clinical and political approaches to the problem of cleft lip and palate. surgeon. 2003; 1 (1): 9—16.
36. Wehby G.L., Collett B.R., Barron S., Romitti P., Ansley T. Children with oral clefts are at greater risk for persistent low achievement in school than classmates. Arch. Dis. child. 2015; 100 (12): 1148—54.
37. Slator R., Russell J., Bridges M., Tomlinson J., Cole A., Morton J. Understanding cleft lip and palate. 1: an overview. J. Fam. hlth. care. 2009; 19 (3): 101—3.
38. Кадурина Т.И., Гнусаев С.Ф., ред. Наследственные и многофакторные нарушения соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики, тактика ведения. Проект российских рекомендаций. Педиатрия. Журнал им. Г.н. сперанского. 2014; 93 (5): 39.
39. Stark R.B. Development of the face. surg. Gynecol. Obstet. 1973; 137 (3): 403—8.
40. Stanier P., Pauws E. Development of the lip and palate: FGF signalling. Front. Oral. Biol. 2012; 16: 71—80.
41. Iwata J., Parada C., Chai Y. The mechanism of TGF-| signaling during palate development. Oral. dis. 2011; 17 (8): 733—44.
42. Mishra S., Sabhlok S., Panda P.K., Khatri I. Management of midline facial clefts. J. Maxillofac. Oral. surg. 2015; 14 (4): 883—90.
43. Thomas P.C. Multidisciplinary care of the child born with cleft lip and palate. ORLhead^cknurs. 2001; 18 (4): 6—16.
44. Woessner J.F. Jr. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling. FAsEB J. 1991; 5 (8): 2145—54.
45. Brown N.L., Yarram S.J., Mansell J.P., Sandy J.R. Matrix metalloproteinases have a role in palatogenesis. J. dent. Res. 2002; 81 (12): 826—30.
46. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases: structure, function and biochemistry. circ. Res. 2003; 92 (8): 827—39.
47. Letra A.I., Silva R.A., Menezes R., Astolfi C.M., Shinohara A., de Souza A.P., Granjeiro J.M. MMP gene polymorphisms as contributors for cleft lip/palate: association with MMP3 but not MMP1. Arch. Oral. biol. 2007; 52 (10): 954—60.
48. Letra A., Silva R.M., Motta L.G., Blanton S.H., Hecht J.T., Granjeirol J.M., Vieira A.R. Association of MMP3 and TIMP2 promoter polymorphisms with nonsyndromic oral clefts. birth. defects. Res. A clin. Mol. Teratol. 2012; 94 (7): 540—8.
49. Letra A., Zhao M., Silva R.M., Vieira A.R., Hecht J.T. Functional significance of MMP3 and TIMP2 polymorphisms in cleft lip/palate. J. dent. Res. 2014; 93 (7): 651—6.
50. Batra P., Duggal R., Parkash H. Genetics of cleft lip and palate revisited. J. clin. Pediatr. dent. 2003; 27 (4): 311—20.
51. Sbardella D., Fasciglione G.F., Gioia M., Ciaccio C., Tundo G.R., Marini S., Coletta M. Human matrix metalloproteinases: an ubiquitarian class of enzymes involved in several pathological processes. Mol. Aspects. Med. 2012; 33 (2): 119—208.
52. Смирнов И.Е., Соболев С.С., Кучеренко А.Г., Кустова О.В., Симонова О.И., Уртнасан Цэвэгмид. Матриксные металлопротеи-назы при хронической бронхолегочной патологии у детей. Рос. педиатр. журн. 2010; (6): 11—4.
53. Verstappen J., Von den Hoff J.W. Tissue inhibitors of metalloprotei-nases (TIMPs): their biological functions and involvement in oral disease. J. dent. Res. 2006; 85 (12): 1074—84.
54. Полякова С.И., Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Сенякович В.М., Баканов М.И. Изменения активности матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов у детей с синдромом перегрузки железом. Рос. педиатр. журн. 2010; (3): 22—6.
55. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Шатилова Н.Н., Кузенкова Л.М. Матриксные металлопротеиназы при рассеянном склерозе у детей. Рос. педиатр. журн. 2012; (4): 4—9.
56. Смирнов И.Е., Харитонова А.Ю., Кучеренко А.Г., Шавров А.А. Цитокины и матриксные металлопротеиназы при патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей. Рос. педиатр. журн. 2012; (2): 3—8.
57. Пак Л.А., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Кузенкова Л.М., Бурса-гова Б.И., Шатилова Н.Н. Изменения продукции матриксных ме-таллопротеиназ и цитокинов при лечении рассеянного склероза у детей препаратами интерферона-p. Рос. педиатр. журн. 2014; (1): 15—8.
58. Li H., Williams T. Separation of mouse embryonic facial ectoderm and mesenchyme. J. Vis. Exp. 2013; (74). doi: 10.3791/50248.
59. Smane L., Pilmane M., Akota I. Apoptosis and MMP-2, TIMP-2 expression in cleft lip and palate. stomatologija. 2013; 15 (4): 129—34.
60. Vieira A.R., Orioli I.M. Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate. Asdc J. dent. child. 2001; 68 (4): 272—9.
61. Blaha K., Borsky J., Kasparova M. et al. Concentrations of MMP-9 and TIMP-1 in lip tissue and their impact on cleft lip surgery healing. biomed. Pap. Med. Fac. univ. Palacky. Olomouc. czech. Repub. 2013; 157 (4): 363—6.
62. Gagliano N., Carinci F., Moscheni C. et al. New insights in collagen turnover in orofacial cleft patients. cleft. Palate. craniofac. J. 2010; 47 (4): 393—9.
63. Nikopensius T., Kempa I., Ambrozaityte L. et al. Variation in FGF1, FOXE1, and TIMP2 genes is associated with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. birth. defects. Res. A. clin. Mol. Teratol. 2011; 91 (4): 218—25.
64. Pelikan R.C., Iwata J., Suzuki A., Chai Y., Hacia J.G. Identification of candidate downstream targets of TGF| signaling during palate development by genome-wide transcript profiling. J. cell. biochem. 2013; 114 (4): 796—807.
65. Baliver L., Lazaryev A., Groffen J., Heisterkamp N., Decler Y., Kaartinen V. TGF| -inducted palatogenesis requires matrix metalloproteinases. Mol. biol. 2001; 12 (5): 1457—66.
66. Blavier L., Lazaryev A., Groffen J., Heisterkamp N., DeClerck Y.A., Kaartinen V. TGF-beta3-induced palatogenesis requires matrix metalloproteinases. Mol. biol. cell. 2001; 12 (5): 1457—66.
67. Miettinen P.J., Chin J.R., Shum L., Slavkin H.C., Shuler C.F., Derynck R., Werb Z. Epidermal growth factor receptor function is necessary for normal craniofacial development and palate closure. nature Genet. 1999; 22 (1): 69—73.
68. Okano J., Suzuki S., Shiota K. Involvement of apoptotic cell death and cell cycle perturbation in retinoic acid-induced cleft palate in mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 221 (1): 42—56.
69. Nawshad A., LaGamba D., Hay E.D. Transforming growth factor beta (TGFbeta) signalling in palatal growth, apoptosis and epithelial mesenchymal transformation (EMT). Arch. Oral. biol. 2004; 49 (9): 675—89.
70. Ke C.Y., Xiao W.L., Chen C.M., Lo L.J., Wong F.H. IRF6 is the mediator of TGF|3 during regulation of the epithelial mesenchymal transition and palatal fusion. sci. Rep. 2015; 5: 12791. doi: 10.1038/ srep12791.
71. Greene R.M., Pisano M.M. Perspectives on growth factors and orofacial development. curr. Pharm. Des. 2004; 10 (22): 2701—17.
72. Мамедов А.А., Фролова Л.Е. Атлас хирургических способов лечения детей с врожденной расщелиной губы и неба. М.; 1985.
73. Артюшкевич А.С., Руман Г.М. Раннее хирургическое лечение врождённых расщелин верхней губы и нёба: Учебно-методическое пособие. Минск; 2002.
REFERENCES
1. Mamedov A.A., Supiev T.K., Negametzyanov N.G. congenital cleft upper Lip and Palate. [Vrozhdennaya rasshchelina verkhney guby i neba]. Almaty: KazNMU; 2013. (in Rissian)
2. Mamedov A.A. congenital cleft Palate and Ways to Eliminate it. [Vrozhdennaya rasshchelina neba i puti ee ustraneniya]. M.: Detstomizdat; 1998. (in Rissian)
3. Artyushkevich A.S., Grichanyuk D.A., Vismont F.I., Artyushkevich A.S. Cleft lip and palate: modern aspects of surgical treatment. sovremennaya stomatologiya. 2004; (2): 20—5. (in Rissian)
4. Crockett D.J., Goudy S.L. Cleft lip and palate. Fac. Plast. surg. clin. Nth. Am. 2014; 22 (4): 573—86.
5. Kolker A.R., Sailon A.M., Meara J.G., Holmes A.D. Midline cleft lip and bifid nose deformity: description, classification, and treatment. J. craniofac. surg. 2015; 26 (8): 2304—8.
6. Coleman J.R. Jr, Sykes J.M. The embryology, classification, epidemiology, and genetics of facial clefting. Fac. Plast. surg. clin. n. Am. 2001; 9 (1): 1—13.
7. Thornton J.B., Nimer S., Howard P.S. The incidence, classification, etiology, and embryology of oral clefts. semin. Orthod. 1996; 2 (3): 162—8.
8. Monlleô I.L., Barros A.G., Fontes M.I., Andrade A.K., Brito Gde M., Nascimento D.L. Diagnostic implications of associated defects in patients with typical orofacial clefts. J. Pediatr. (Rio J.). 2015; 91 (5): 485—92.
112
ОБЗОРЫ
9. Maarse W., Rozendaal A.M., Pajkrt E., Vermeij-Keers C., Mink van der Molen A.B., van den Boogaard M.J. A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral clefts: when is prenatal genetic analysis indicated? J. Med. Genet. 2012; 49 (8): 490—8.
10. Beriaghi S., Myers S.L., Jensen S.A., Kaimal S., Chan C.M., Schaefer G.B. Cleft lip and palate: association with other congenital malformations. J. Clin. Pediatr. Dent. 2009; 33 (3): 207—10.
11. Bernheim N., Georges M., Malevez C., De Mey A., Mansbach A. Embryology and epidemiology of cleft lip and palate. B-ENT. 2006; 2 (Suppl. 4): 11—9.
12. Okano J., Suzuki S., Shiota K. Regional heterogeneity in the developing palate: morphological and molecular evidence for normal and abnormal palatogenesis. Congenit. Anom. (Kyoto). 2006; 46 (2): 49—54.
13. Chevirier C., Bahuau M., Perret C., Iovannisci D.M. Genetic susceptibilities in the association between material exposure to tobacco smoke and risk of nonsyndromic oral cleft. Am. J. Med. Grenet. 2008; 146 (18): 2396—406.
14. Hwang B.F., Jaakkola J.J. Ozone and other air pollutants and the risk of oral clefts. Environ. Hlth. Perspect. 2008; 116 (10): 1411—5.
15. Shakina L.D., Smirnov I.E. Violations of cerebral angiobarrieroneurogenesis of children with consequences of perinatal hypoxic encephalopathy. Molekul. med. 2011; (6); 3—14. (in Russian)
16. Martelli D.R., Coletta R.D., Oliveira E.A., Swerts M.S., Rodrigues L.A., Oliveira M.C. Association between maternal smoking, gender, and cleft lip and palate. Braz. J. Otorhinolaryngol. 2015; 81 (5): 514—9.
17. Dudas M., Li W.Y., Kim J., Yang A., Kaartinen V. Palatal fusion — where do the midline cells go? A review on cleft palate, a major human birth defect. ActaHistochem. 2007; 109 (1): 1—14.
18. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Ilin A.G., Bulgakova V.A., Antonova E.V., Smirnov I.E. Scietific research in pediatrics: directions, achivements, prospects. Ros. pediatr. zhurn. 2013; (5): 4—14. (in Russian)
19. Seto-Salvia N., Stanier P. Genetics of cleft lip and/or cleft palate: association with other common anomalies. Eur. J. Med. Genet. 2014; 57 (8): 381—93.
20. Stanier P., Moore G.E. Genetics of cleft lip and palate: syndromic genes contribute to the incidence of non-syndromic clefts. Hum. Mol. Genet. 2004; 13 (1): 73—81.
21. Taib B.G., Taib A.G., Swift A.C., van Eeden S. Cleft lip and palate: diagnosis and management. Br. J. Hosp. Med. (lond.). 2015; 76 (10): 584—91.
22. Potter A.S., Potter S.S. Molecular anatomy of palate development. PloS One. 2015; 10 (7): e0132662. doi: 10.1371/journal. pone.0132662.
23. Cauwe B., Opdenakker G. Intracellular substrate cleavage: a novel dimension in the biochemistry, biology and pathology of matrix metalloproteinases. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2010; 45 (5): 351—423.
24. Merritt L. Part 1. Understanding the embryology and genetics of cleft lip and palate. Adv. Neonatal. Care. 2005; 5 (2): 64—71.
25. Meng L., Bian Z., Torensma R., Von den Hoff J.W. Biological mechanisms in palatogenesis and cleft palate. J. Dent. Res. 2009; 88
(1): 22—33.
26. Jugessur A., Farlie P.G., Kilpatrick N. The genetics of isolated orofacial clefts: from genotypes to subphenotypes. Oral Dis. 2009; 15 (7): 437—53.
27. Yoon H., Chung I.S., Seol E.Y., Park B.Y., Park H.W. Development of the lip and palate in staged human embryos and early fetuses. YonseiMed. J. 2000; 41 (4): 477—84.
28. Bogoroditskaya A.V., Sarafanova M.E., Radtsig E.Yu, Prityko A.G. Clinical management of children with congenital clef lip and palate: interdisciplinary problem. Pediatriya. Zhurnalim. G.N. Speranskogo. 2015; 94 (3): 78—81. (in Rissian)
29. Bender P.L. Genetics of cleft lip and palate. J. Pediatr. Nurs. 2000; 15 (4): 242—9.
30. Shaye D. Update on outcomes research for cleft lip and palate. Curr. Opin. Otolaryngol. HeadNeck. Surg. 2014; 22 (4): 255—9.
31. Tang M.Y., Chao S.Y., Leung W.Y., Liu K.W., Fung P.G., Chan H.B. Routine screening ultrasound in children with cleft palate and/or lip: a single center experience. J. Craniofac. Surg. 2016; 27 (1): 29—31.
32. Maarse W., Pistorius L.R., Van Eeten W.K., Breugem C.C., Kon M., Van den Boogaard M.J. Prenatal ultrasound screening for orofacial clefts. Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2011; 38 (4): 434—9.
33. Marazita M.L., Mooney M.P. Current concepts in the embryology and genetics of cleft lip and cleft palate. Clin. Plast. Surg. 2004; 31
(2): 125—40.
34. Leslie E.J., Marazita M.L. Genetics of cleft lip and cleft palate. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2013; 163 (4): 246—58.
35. Sandy J.R. Molecular, clinical and political approaches to the problem of cleft lip and palate. Surgeon. 2003; 1 (1): 9—16.
36. Wehby G.L., Collett B.R, Barron S., Romitti P., Ansley T. Children with oral clefts are at greater risk for persistent low achievement in school than classmates. Arch. Dis. Child. 2015; 100 (12): 1148—54.
37. Slator R., Russell J., Bridges M., Tomlinson J., Cole A., Morton J. Understanding cleft lip and palate. 1: an overview. J. Fam. Health. Care. 2009; 19 (3): 101—3.
38. Kadurina T.I., Gnusaev S.F., Ed. Hereditary and multifactorial connective tissue disorders in children. The algorithms for diagnosis, management tactics. The Russian draft recommendations. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo. 2014; 93 (5): 39. (in Rissian)
39. Stark R.B. Development of the face. Surg. Gynecol. Obstet. 1973; 137 (3): 403—8.
40. Stanier P., Pauws E. Development of the lip and palate: FGF signalling. Front. Oral. Biol. 2012; 16: 71—80.
41. Iwata J., Parada C., Chai Y. The mechanism of TGF-|3 signaling during palate development. Oral. Dis. 2011; 17 (8): 733—44.
42. Mishra S., Sabhlok S., Panda P.K., Khatri I. Management of midline facial clefts. J. Maxillofac. Oral. Surg. 2015; 14 (4): 883—90.
43. Thomas P.C. Multidisciplinary care of the child born with cleft lip and palate. ORl Head Neck. Nurs. 2001; 18 (4): 6—16.
44. Woessner J.F. Jr. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling. FASEB J. 1991; 5 (8): 2145—54.
45. Brown N.L., Yarram S.J., Mansell J.P., Sandy J.R. Matrix metalloproteinases have a role in palatogenesis. J. Dent. Res. 2002; 81 (12): 826—30.
46. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ. Res. 2003; 92 (8): 827—39.
47. Letra A.I., Silva R.A., Menezes R., Astolfi C.M., Shinohara A., de Souza A.P., Granjeiro J.M. MMP gene polymorphisms as contributors for cleft lip/palate: association with MMP3 but not MMP1. Arch. Oral. Biol. 2007; 52 (10): 954—60.
48. Letra A., Silva R.M., Motta L.G., Blanton S.H., Hecht J.T., Granjeirol J.M., Vieira A.R. Association of MMP3 and TIMP2 promoter polymorphisms with nonsyndromic oral clefts. Birth. Defects. Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2012; 94 (7): 540—8.
49. Letra A., Zhao M., Silva R.M., Vieira A.R., Hecht J.T. Functional significance of MMP3 and TIMP2 polymorphisms in cleft lip/palate. J. Dent. Res. 2014; 93 (7): 651—6.
50. Batra P., Duggal R., Parkash H. Genetics of cleft lip and palate revisited. J. Clin. Pediatr. Dent. 2003; 27 (4): 311—20.
51. Sbardella D., Fasciglione G.F., Gioia M., Ciaccio C., Tundo G.R., Marini S., Coletta M. Human matrix metalloproteinases: an ubiquitarian class of enzymes involved in several pathological processes. Mol. Aspects. Med. 2012; 33 (2): 119—208.
52. Smirnov I.E., Sobolev S.S., Kucherenko A.G., Kustova O.V., Simonova O.I., Urtnasan Tsevegmid. Matrix metalloproteinases in children with chronic bronchopulmonary pathology. Ros. pediatr. zhurn. 2010; (6): 11—4. (in Russian)
53. VerstappenJ.,Von den Hoff J.W. Tissue inhibitorsofmetalloproteinases (TIMPs): their biological functions and involvement in oral disease. J. Dent. Res. 2006; 85 (12): 1074—84.
54. Polyakova S.I., Surkov A.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Potapov A.S., Senyakovich V.M., Bakanov M.I. Changes in the activity of matrix metalloproteinases and their inhibitors in children with iron overload. Ros. pediatr. zhurn. 2010; (3): 22—6. (in Russian)
55. Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Shatilova N.N., Kuzenkova L.M. Matrix metalloproteinases in multiple sclerosis in children. Ros. pediatr. zhurn. 2012; (4): 4—9. (in Russian)
56. Smirnov I.E., Kharitonova A.Yu., Kucherenko A.G., Shavrov A.A. Cytokines and matrix metalloproteinases in children with upper digestive tract diseases. Ros. pediatr. zhurn. 2012; (2): 3—8. (in Russian)
57. Pak L.A., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Kuzenkova L.M., Bursagova B.I., Shatilova N.N. Changes in production of matrix metalloproteinases and cytokines in the treatment of multiple sclerosis in children with interferon beta drugs. Ros. pediatr. zhurn. 2014; (1): 15—8. (in Russian)
58. Li H., Williams T. Separation of mouse embryonic facial ectoderm and mesenchyme. J. Vis. Exp. 2013; (74). doi: 10.3791/50248.
59. Smane L., Pilmane M., Akota I. Apoptosis and MMP-2, TIMP-2 expression in cleft lip and palate. Stomatologiya. 2013; 15 (4): 129—34.
60. Vieira A.R., orioli I.M. Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate. ASDC J. Dent. Child. 2001; 68 (4): 272—9.
61. Blaha K., Borsky J., Kasparova M. et al. Concentrations of MMP-9 and TIMP-1 in lip tissue and their impact on cleft lip surgery healing.
Russian pediatric journal. 2016; 19(2) DOI 10.18821/1560-9561-19-2-113-122
CASE REPORT
Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. 2013; 157 (4): 363—6.
62. Gagliano N., Carinci F., Moscheni C. et al. New insights in collagen turnover in orofacial cleft patients. Cleft Palate Craniofac. J. 2010; 47 (4): 393—9.
63. Nikopensius T., Kempa I., Ambrozaityte L. et al. Variation in FGF1, FOXE1, and TIMP2 genes is associated with nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate. Birth. Defects. Res. A. Clin. Mol. Teratol. 2011; 91 (4): 218—25.
64. Pelikan R.C., Iwata J., Suzuki A., Chai Y., Hacia J.G. Identification of candidate downstream targets of TGF|3 signaling during palate development by genome-wide transcript profiling. J. Cell. Biochem. 2013; 114 (4): 796—807.
65. Baliver L., Lazaryev A., Groffen J., Heisterkamp N., Decler Y., Kaartinen V. TGF|-inducted palatogenesis requires matrix metalloproteinases. Mol. Biol. 2001; 12 (5): 1457—66.
66. Blavier L., Lazaryev A., Groffen J., Heisterkamp N., DeClerck Y.A., Kaartinen V. TGF-beta3-induced palatogenesis requires matrix metalloproteinases. Mol. Biol. Cell. 2001; 12 (5): 1457—66.
67. Miettinen P.J., Chin J.R., Shum L., Slavkin H.C., Shuler C.F., Derynck R., Werb Z. Epidermal growth factor receptor function is necessary for normal craniofacial development and palate closure. Nature Genet. 1999; 22 (1): 69—73.
68. Okano J., Suzuki S., Shiota K. Involvement of apoptotic cell death and cell cycle perturbation in retinoic acid-induced cleft palate in mice. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007; 221 (1): 42—56.
69. Nawshad A., LaGamba D., Hay E.D. Transforming growth factor beta (TGFbeta) signalling in palatal growth, apoptosis and epithelial mesenchymal transformation (EMT). Arch. Oral. Вю1. 2004; 49 (9): 675—89.
70. Ke C.Y., Xiao W.L., Chen C.M., Lo L.J., Wong F.H. IRF6 is the mediator of TGF|3 during regulation of the epithelial mesenchymal transition and palatal fusion. sci. Rep. 2015; 5: 12791. doi: 10.1038/ srep12791.
71. Greene RM., Pisano M.M. Perspectives on growth factors and orofacial development. curr. Pharm. Des. 2004; 10 (22): 2701—17.
72. Маmedov А.А., Frolova L.E. Atlas of surgical Treatment of children with congenital cleft Lip and Palate. [Atlas khirurgicheskikh sposobov lecheniya detey s vrozhdennoy rasshchelinoy guby I neba]. Moscow; 1985. (in Russian)
73. Artyushkevich A.S., Ruman G.M. Early surgical Treatment Wrong cleft Lip and Palate: Textbook. [Rannee khirurgicheskoe lechenie vrozhdennykh rasshchelin verkhney guby i neba] Minsk, 2002. (in Russian)
Поступила 18.12.16
Сведения об авторах:
Смирное Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., гл. науч. сотр. НИИ педиатрии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail-smirnov@nczd.ru; Мамедое Адиль Аскероеич, доктор мед. наук, проф. зав. каф. стоматологии детского возраста и ортодонтии «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова», e-mail- mmachildstom@mail.ru
инический случай
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.24-004--06:616.24-002-022.7]-085
Симонова О.И.1, Воронина О.Л.2, Горинова Ю.В.1, Амелина Е.Л.4, Буркина Н.И.1, Лазарева А.В.1, Кунда М.С.2, Рыжова Н.Н.2, Черневич В.П.1
ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТА С МУКОВИСЦИДОЗОМ ПРИ СМЕШАННОМ МИКРОБНОМ ИНФИЦИРОВАНИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ, В ТОМ ЧИСЛЕ PANDORAEA PNOMENUSA
'Научный центр здоровья детей Минздрава России, 119991, г. Москва, Ломоносовский просп., д. 2, стр. 1; 2Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, 123098, г Москва ул. Гамалеи, д. 18; 'Научно-исследовательский институт пульмонологии ФМБА России, 105077, г Москва, 11 Парковая ул., д. 32, корп. 4
Инфекция дыхательных путей — главная причина осложнений и смерти больных муковисцидозом (МВ). Особые опасения вызывают трансмиссивные штаммы грамотрицательных неферментирующих бактерий порядка Burkholderiales: Burkholderia cepacia complex, Achromobacter spp., Pandoraea spp. В статье впервък представлен клинический случай смешанного микробного инфицирования пациента с МВ с участием Pandoraea pnomenusa. Изложены особенности диагностики и лечения больного на протяжении 20 лет, описаны данные обследования пациента и микробиоты его дыхательных путей. Показано, что своевременная идентификация P. pnomenusa с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF и молекулярно-генетических методов способствовала изоляции пациента в стационаре, переводу его на стационарозамещающую терапию, что предотвратило кросс-инфицирование других больных МВ. Постоянный микробиологический контроль выявил нарастание антибиотикорезистентности P. pnomenusa. Согласование антибиотикотерапии с резистомом всех выявленных микроорганизмов позволило разработать эффективную схему лечения, способствовавшую сокращению P. aeruginosa и P. pnomenusa в мокроте пациента с МВ до минорные количеств и сохранению такого баланса микроорганизмов в течение полугода.
Для корреспонденции: Симонова Ольга Игоревна, доктор мед. наук, зав. отд-нием пульмонологии и аллергологии ФГАУ НЦЗД Минздрава России, e-mail: oisimonova@mail.ru
