CC BY
11
УДК: 616.72 - 002.77 - 071:615
ВПЛИВ ТЕРАП11 АТОРВАСТАТИНОМ НА Л1П1ДНИЙ 0БМ1Н, ТОВЩИНУ КОМПЛЕКСУ 1НТИМИ - МЕДИ ТА ЕНД0ТЕЛ1АЛЬНУ ДИСФУНКЦ1Ю ЗА ДАНИМИ ПРОБИ ЦЕЛЕРМАЕРА - СОРЕНСЕНА У ХВОРИХ НА РЕВМАТ01ДНИЙ АРТРИТ В ЗАЛЕЖНОСТ1 В1Д АКТИВНОСТ1 ПЕРЕБ1ГУ ЗАХВОРЮВАННЯ
1ваницький 1.В.
Вищий державний навчальний заклад Укра'ши "Украшська медична стоматолопчна академ1я" м. Полтава
Отримат нами дат свгдчать, що вживання аторвастатину хворими на ревматогдний артрит сприяе покращенню л{тдного профшю, нормал{заци товщини ттими - меди, покращенню фукцп ендотел{ю, зниженню процеЫв перекисного окислення л{тд{в, зниженню активностг перебку захворювання, покращенню загального стану пац{ент{в г може бути рекомендоване у комплеснш терапИ ревматогдного артриту.
Ключов1 слова: ревмато'щний артрит, атеросклероз, ендотел1альна дисфункцт, ¡нтима - медт сонних артерш, аторвастатин.
Ревмато'щний артрит (РА) на сьогодняшнш день вважаеться незалежним предиктором роз-витку атероскперотичних уражень судин.[2, 4, 14, 18] Доведено, що в залежносп вщ активное^ переб1гу РА розвиваеться ендотел1альна дисфункц1я, [9] яка, як вщомо, е одыею ¡з скпадо-вих розвитку атеросклеротичного процесу.[12] У той же час вщомо, що адекватне базисне лкування РА сприяе покращенню функци ендотелш та уповтьненню або стабт1заци про-гресування атеросклеротичного процесу за да-ними вим1рювання товщини ¡нтими - меди сонних артерш.[6] На жаль, зменшити ступшь вираженосп наявних атеросклеротичних уражень та вщновити функцш ендотелш за допомогою контролю активносп РА через застосування ба-зисних препарате на сьогодышнш день не вдаеться.[6] Враховуючи виражену дислтщемш, яка вщм1чаеться у хворих на РА [17], у цьому ви-падку патогенетично обгрунтованим е застосування пполтщем1чних препарате. Одыею ¡з широко вживаних на сьогодняшнш день груп пполтщем1чних антиатеросклеротичних засоб1в е статини, зокрема високоефективний та безпеч-ний препарат аторвастатин. Вщомо, що аторвастатин мае також позитивний вплив на функцш ендотелш. 3 ¡ншого боку ¡снуе ряд дослщжень, у яких продемонстрований вплив статиыв на активнють переб1гу РА, доведена доцтьнють ви-користання при цш патологи.[4, 11] На жаль, не-вивченою залишаеться проблема впливу аторвастатину на атеросклеротичы ураження судин та функцш ендотелш у хворих на РА в залежносп вщ активное^ переб1гу захворювання.
Мета дослщження: вивчити вплив аторвастатину (Атокор, виробництва ф1рми йг. Reddy's) на ендотел1альну дисфункцш \ атеросклеротичне ураження сонних артерш у хворих на РА з ура-хуванням характеру переб1гу захворювання.
Матер1али 1 методи
Обстежено 87 пащетчв з РА (63 жшки та 24 чоловки). Середнш в1к обстежених склав 46,7±3,8 роки. Дагноз РА встановлювався у вщповщносп до критерив АмериканськоТ сшлки ревматолопв (ACR, 1987). Хвор1 були включен! в дослщження в р1зний термш вщ початку РА: 13,7% - на першому роц1 хвороби, 34,3% - при тривалосп захворювання 1-4 роки, 30,1% - 5-9 рош \ 21,9% - 10 рош \ бтьше. Активнють РА до початку спостереження у 32,9% вщповщала 1-му ступеню, 52,1% - 2-му \ в 15% - 3-му ступе-ню. Серопозитивними по РФ були 63,2% хворих. Контрольну групу склали 27 практично здорових оаб - 21 жшка \ 6 чоловшв ¡з середым вком 44,2±1,3 роки. Критерями виключення були важ-ка супутня патолопя, гостр1 або загострення хроычних захворювань. Уа пац1енти з РА одер-жували стандартну терашю - метотрексат 7,5-15 мг/тиждень або лефлуномщ у доз1 20 мг/добу у поеднанш ¡з метилпредшзолоном 4-8 мг/добу ¡/або нестеро'Щними протизапальними препаратами (НПЗП) (диклофенак 75 мг/добу). Пюля проведеного обстеження за умови виявлення диелтщемп, потовщення ¡нтими - меди та виявлення ознак ендотел1ально1 дисфункци за результатами проби Целермаера - Соренсена (ЦС) та пюля отримання пошформованоТ згоди пащента до стандартно'! терапи додавалась терап1я аторвастатином (Атокор, виробництва ф1рми йг. Reddy's) у доз1 20 мг/добу. Ц1 пац1енти склали основну групу - 58 чоловк (15 чоловтв, 43 жшки). Пац1енти, ям не дали згоди на вживання аторвастатину склали групу пор1вняння -29 чоловк (9 чоловшв, 20 жшок).
Обстеження пац1ент1в проводилось дв1чк при введены у дослщження та через швроку лкування.
Вмют загального холестерину (ЗХС),
* Робота е фрагментом двох науково-досл'1дних тем: „Значения протизапальних, проаритммних, дисметаболмних фактор1в для ускладненого переб1гу гтертон/чноГхвороби, ¡шем^чноТ хвороби серця: диагностика, лкування"
„Розробка методов профтактики та лжування хвороб, ят походять /з метабол^чного синдрому препаратами, що стимулюють рецептори, ят активують прол1ферац1ю пероксисом (РРАР-у) шляхом удосконалення критерпв диагностики." Державна реестрац:я № 0107и001555.
тригл1церид1в (ТГ) та холестерину лтопротеш1в високо1 щшьносп (ХС-ЛПВЩ), загальних лтщ1в в сироватц1 кров1 визначали за стандартними методиками з використанням реактив1в ф1рми "Lahema".
Концентрацп ЗХС > 5 ммоль/л, з яких ХС-ЛПНЩ > 3 ммоль/л або ХС-ЛПВЩ < 1,2 ммоль/л у жшок та < 1 у чоловтв, ТГ > 1,7 ммоль/л розцшювались, як дислтщем1я [1].
Проводилась оцшка стану компенсаторно-пристосувальних процеав оргаызму. Р1вень лтопероксидацп оцшювали за концентрац1ею малонового д1альдегщу (МДА), для вивчення ан-тиоксидантного стану визначали активнють ка-талази та вм1ст церулоплазмшу. [7]
Ультразвуков! дослщження (УЗД) судин вико-нувалися на anapaTi Mindray DP 6600. Вивчали ендотелш-залежну (ЕЗВД) i ендотелш-незалежну вазодилятацш (ЕНВД) плечовоТ артерп в умовах реактивно! rinepeMii, викликаноТ' манжеточною окпюз1ею плечовоТ артерп [13], оцшювали показник дисфункции [5]. Для визна-чення товщини комплексу ¡нтима-мед1а (TIM) загальш coHHi артери сканувалися в поздовжнш oci в В-режим1 лшшним датчиком 10 Мгц. TIM вим1рювали в д1лянц1 б1фуркаци загальноТ' сонно!' артерш (ЗСА) та на 1-2 см нижче дтянки б1фуркац|| методом установки ультразвукових KypcopiB на межу розд1лу адвентиц1я-мед1а та ¡нтима-мед1а-просв1т судини артер1ально'| ст1нки. Вим1рювання проводили в д1астолу. Величину TIM розраховували як серед ню по трьох серце-вих циклах. Стовщенням уважали збтьшення TIM в1д 1,0 до 1,3 мм, збтьшення TIM бтьше 1,3 вважали атеросклеротичню бляшкою.[16]
Для докладного вивчення якост1 життя, пов'язаноТ' 3i здоров'ям використовувалась верс1я короткого опитувальника, що м1стить 36 пункт1в щодо стану здоров'я (Short Form health survey 36, (SF 36)), i заповнюеться пац1ентами. SF 36 езагальноприйнятим методом визначення стану здоров'я, що складаеться з 36 пункт1в i 8 основних об'еднаних показниш: ф1зичний стан, роль ф1зичних обмежень, життевий тонус; за-гальний стан здоров'я, бть у т1л1, соц1альна д1яльн1сть, роль, обов'язок емоц1йних обмежень i псих1чне здоров'я. Кожний показник оцшюеться за 100 - бальною шкалою. KpiM того, використо-вувались сумарн1 показники псих1чного й ф1зичного компонент1в. [20] Форма SF 36 мае високу достов1рн1сть i адекватнють оц1нювання надання медичноТ' допомоги при хрошчних за-хворюваннях, у тому числ1, при ревматоТ'дному
артрит1. [8]
Для ктькюного оц1нювання активност1 РА ви-користовувався комб1нований ¡ндекс DAS 28 (Disease Activity Score), рекомендований европейскою протиревматичною л1гою (EULAR). При його розрахунку враховуються болючють (кбс28) и припухлють (кпс28) 28 cymoöiB, величина ШОЭ (мм/г), загальна оцшка стану здоров'я патентом за в1зуальною аналоговою шкалою (ВАШ):
DAS 28 = o,56*V(кбс28) + 0,28^ (™с28) + 0,7Ч_п(Ш0Е) + 0,014*(ВАШ) [8]
Для оцшки ¡ндивщуальноТ' динамки активност1 захворювання використовувалась наступна формула: DAS 28 ' = ((DAS 281 - DAS 282 )/DAS 281 ) X 100, де DAS 281 - активнють захворювання до початку дослщження, DAS 282 - активнють захворювання пюля 6 мюяц1в дослщження, DAS 28 ' - динамка активносп у %.
Для комп'ютерноТ' статистичноТ' обробки даних використовували табличний редактор "Microsoft Excel" та програму статистичного анал1зу Analyst Soft Stat Plus, вереи 2006 року.
Для анал1зу нормальносп розподту отрима-них данних використовували критерп Лтл1ефорса та Шап1ро - Утка. Для визначення нормальносп використовували р1вень р<0,05. У випадку нормального розподту даних обчислю-вали значения середньоТ' арифметичноТ' величи-ни (М) i середньоТ' квадратично! помилки результату (m). BiporiflHicTb р1зниц1 м1ж показниками, як1 пор1внювались, визначали за допомогою t-критерш Стъюдента. Для анал1зу кореляцшних зв'язш використовували метод nipcoHa.
У випадку BiflcyTHOCTi нормального розподту дослщжуваних даних центральш тенденцп та дисперсп дослщжуваних ознак описували за допомогою мед1ани (Me) та ¡нтерквартильного розмаху (25 та 75 процентил1). Для подтьшого дослщження використовували критерй' Манна -yiTHi, Вальда - Вольфовща, Колмогорова -См1рнова, для анал1зу кореляци використовували методи Сп1рмена та Кендалла. Статистично значимими вважались BiflMiHHOCTi на piBHi р<0,05. [3, 10]
Результати дослщження
Змши лтщного профтю е характерними для терапп статинами, вщм1чаеться стшка тенденц1я до нормал1зацп показниш, але досягти результалв контрольно!' групи не вдалось.
Таблиця 1. Динам1кал1П1дного обмму.
Основна група Група порщняння Контрольна група
Початков! показники Через 6 Mic Початков! показники Через 6 Mic
ЗХС, ммоль/л 6,12±0,19 5,42±0,15*123 6,15±0,12 6,17±0,13 5,2±0,13
ТГ, ммоль/л 1,85±0,13 1,65±0,08**1;2;3 1,81±0,11 1,85±0,14 1,4±0,2
ЛПВЩ, ммоль/л 0,95±0,07 1,15±0,09*1;2;3 0,97±0,09 0,96±0,08 1,6±0,11
ЛПНЩ, ммоль/л 4,3±0,11 3,53±0,09*1;2;3 4,4±0,12 4,4±0,11 2,9±0,12
Загальы лоди 7,84±0,21 6,83±0,31*12 7,92±0,22 7,98±0,24 6,63±0,31
Том 9, Выпуск 3
129
* р<0,05; **р<0,01 ; *1 - при пороняны з початковими показниками, *2- при поршняны з групою поршняння, *3- при поршняны з контрольною групою.
Пщ час дослщження ПОЛ вщм1чався високий р1вень МДА, великий вщсоток приросту МДА пюля ¡нкубацп, що свщчить про високий р1вень процеав перекисного окисления лтщ1в у хворих на ревматоТ'дний артрит, не зважаючи на достов1рно (р<0,01) пщвищений р1вень церулоплазмшу та каталази. При призначенш аторвастатину вщм1чаеться достов1рна тенденц1я до зниження процеав пероксидацп, але досягти р1вня контрольно!' групи не вдаеться.
Таблиця 2. Динамка ПОЛ та антиоксидантного захисту.
Основна група Група порщняння Контрольна група
Початков! показники Через 6 Mic Початков! показники Через 6 Mic
МДА, до ¡нкубацп, м км оль/л 7,8±0,72 6,2±0,53*1;2;3 7,9±0,51 7,7±0,45 4,95±0,21
МДА, % приросту 136,1 ±3,4 115,7±5,2**1;2;3 139,1 ±6,2 135,1 ±6,4 93,15±3,5
Каталаза Од. акт./л 3,73±0,15 3,35±0,17*1;2;3 3,75±0,31 3,78±0,25 3,1 ±0,12
ЦерулоплазмЫ мг/л 483,2±12,9 411,3±16,3**1;2;3 478,3±15,2 465,2±16,3 362±12,1
* р<0,05; **р<0,01 ; *1 - при пороняны з початковими показниками, *2- при поршняны з групою поршняння, *3- при поршняны з контрольною групою.
При дослщженш товщини комплексу IM в основнш rpyni вщм1чалось помине i достов1рне зниження цього показнику як на б1фуркацп, так i на протяз1 загальноТ сонноТ apTepiT. Спостер1гаеться значне (4,5%) покращення результате як ЕЗВД, що згщно даних л1тератури [19] свщчить про якюне полтшення функцп ендотелш, так i ЕНВД, що свщчить про полтшення функцп м'язового шару судин.
Таблиця 3. Динамка TIM, ЕЗВД та ЕНВД.
Основна група Група порщняння Контрольна група
Початков1 показники Через 6 Mic Початков! показники Через 6 Mic
TIM ЗСА, мм 0,81±0,04 0,69±0,06*1;2;3 0,82±0,05 0,75±0,06 0,62±0,03
TIM б1фуркацГ| ЗСА, мм 0,92±0,07 0,78±0,09*1;2;3 0,91±0,03 0,86±0,07 0,66±0,02
ЕЗВД, % 5,3±0,6 9,8±0,9*1;2;3 5,2±0,4 6,7±0,8 11,2±0,5
ЕНВД, % 10,1±0,5 20,2±1,1**1;2; 10,2±0,8 12,3±0,9 23,2±0,7
* р<0,05; **р<0,01 контрольною групою
1 - при пороняны з початковими показниками, *2- при поршняны з групою поршняння, *3- при пор!внянн! з
UMSA General Practice Name: Lisna L.K. ID:
BG54/MG44/АР15/В1Р5/М1Р5/ FR68 06/02/2008 ^^^^^^Kl.OH Muscle :04:16
Distance Cir/ftrea Volume
Ratio_
S Stenosis
Angle
Histogram
Profile
Others
Print Report
UMSA General practice Чаше: Lisna L.K. ID: P0007
BG9G / MGSG / API 5 / DIР8/ HI Р5/ FR6G 18/09/2008 75L38EA 10. OM Muscle :16 : 21
В MEHS
¡Distance
Cir/Area ►
Volume ►
Ratio
Ж Stenosis ►
Angle
Histogram ►
Profile
Depth 5.39 128/ 128C
Dist: press [Set] to anchor start point
ueptn ,3.23 115/ 128IZ
Dist: press [Set] to anchor start point
Мал.1 Товщина комплексу IM у пацюнтки Л, основна група. Злша малюнок при включены у дослщження, справа - через пшроку терапи. Коротка стртка вказуе на комплекс IM, довга - на результати вим1рювання.
KpiM того, у пащенив основноТ групи вщм1чалось зниження р1вня активносп захворювання на 23,6%, у той час, як у rpyni пор1вняння цей показник склав 15,6%.
За даними опитувальника SF 36 у пац1ент1в, як1 приймали аторвастатин, значно пщвищувався р1вень як ф1зичного так i псих1чного компоненту,
активност! захворювання, але i пщвищенням оцшки хворими як свого тепер1шнього стану, бтьшим оптим1змом у оцшюваны подальших перспектив лкування, що пщтверджувалось значним збтьшенням показниюв за шкалами за-гального стану здоров'я, життевоТ активносп, соц1ального та рольового функцюнування.
що було обумовлено не ттьки зниженням р1вня
Таблиця 4. Динамка активностi РА, ф!зичного та псих1чного стану досл1джуваних пац1ент1в.
DAS 28',% SF 36,
Основна група
Початков!
показники
психнний 38,71 ±3,12
Через 6 Mic
23,6±2,1*2 54,61 ±4,11**
Група порщняння
Початков! Через 6 Mic
показники
15,6±2,3
38,7±2,35 40,2±3,41
компонент
ЭР 36, фкзичний 34,9±2,31 47,2±2,28**1;2
компонент
* р<0,05; **р<0,01 ; *1 - при пороняны з початковими показниками, '
У той же час, комплексний вплив аторвастатину на переб1г ревматоТ'дного артриту не м1г бути зумовленим виключно пполтщем1чним ефектом препарату. Пояснити цей феномен можна за до-помогою плейотропних ефект1в статиыв, части-на яких обумовлена, як вщомо, стимуляц1ею рецептор1в, як1 активують прол1ферацш перок-сисом (PPAR-Y).[15]
Висновки: вживання аторвастатину (Атокор, виробництва ф1рми йг. Reddy's) хворими на ревматоТдний артрит сприяе покращенню лтщного профтю, нормал1зацп товщини ¡нтими - меди, покращенню фукци ендотелш, зниженню процеав перекисного окисления лтщ1в, зниженню активное^ переб1гу захворювання, покращенню загального стану пащент1в. Саме це дозволяе рекомендувати аторвастатин у якост1 додатковоТ терапи хворим на ревматоТдний артрит.
34,9±3,42
37,3±2,31
Л1тература
1. Всероссийское научное общество кардиологов. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2004. - № 2 (приложение). -
2. РаЬЗйна О.Ю., Станюлавчук М.А. Стратиф1кац1я ризику коронарних подш у хворих на ревматоТдний артрит.// Укра'шський ревматолопчний журнал. - 2007. - №2. -С.69 - 73.
3. Гланц С. Медико - биологическая статистика. Пер. с англ. - М., Практика, 1998 - 459с.
4. Дядык А.И., Багрий А.Э, Стуликова Е.Л. и др. Применение атровастатина у больных с ревматоидным артритом.// Укра'шський ревматолопчний журнал. - 2006.
- №3. - С.38 - 41.
5. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. // Кардиология. - 2000. - №6. С.14-17
6. 1ваницький 1.В. Динамка зм1н товщини комплексу ¡нтима
- мед1я та ендотел1альноТ дисфункци за даними проби Целермаера - Соренсена у хворих на ревматоТдний артрит в залежност1 вщ ефективност1 оримуваноТ базисноТ терапи'.// Актуальж проблеми сучасноТ медицини. - 2008. - №4 - С.111 - 113.
Реферат:
ВПЛИВ ТЕРАПИАТОРВАСТАТИНОМ НА Л1П1ДНИЙ ОБМ1Н, ТОВЩИНУ КОМПЛЕКСУ 1НТИМИ - МЕД11 ТА ЕНДОТЕЛ1АЛЬНУ ДИСФУНКЦ1Ю ЗА ДАНИМИ ПРОБИ ЦЕЛЕРМАСРА - СОРЕНСЕНАУ ХВОРИХ НА РЕВМАТО'ЩНИЙ АРТРИТ ВЗАЛЕЖНОСТ1 В1Д АКТИВНОСТ1 ПЕРЕБ1ГУ ЗАХВОРЮВАННЯ 1ваницький 1.В.
Ключевые слова: ревматоидный артрит, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, интима -медия сонных артерий, аторвастатин.
Полученные нами данные свидетельствуют, что применение аторвастатина у пациентов с ревматоидным артритом способствует улучшению липидного профиля, нормализации толщины интимы - медии, улучшению функции эндотелия, снижению процессов перекисного окисления липидов, снижению активности протекания заболевания, улучшению общего состояния пациентов и может быть рекомендованным для комплексной терапии ревматоидного артрита.
- при пор1внянн1 з групою пор1вняння.
7. Камышников B.C. Справочник по клинико -биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике. - М.:МЕДпресс - информ, 2004. - 920 с.
8. Клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. - М.:ГЭОТАР -Медиа, 2006. - 288с.
9. Ребров А.П., Инамова О.В. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите.// Тер. архив. - 2004. - №5. - С.79-85.
10. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA - М. МедиаСфера,2002. - 312 с.
11. Целуйко В.И., Ярош В.В. Эффективность симвастатина у больных ревматоидным артритом, рефрактерным к базисной терапии.// УкраТнський ревматолопчний журнал. - 2006. - №3. - С.62 - 64.
12. Bogaty P., Dagenais G.R., Poirier P., et al. Effect of atorvastatin on exercise-induced myocardial ischemia in patients with stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. - 2003. - Vol. 92, №10. - P. 1192 - 1195.
13. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis.// Lancet. - 1992. - № 340. -P. 1111-1115
14. Del Rincon I.D., Williams K, Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. //Arthr. Rheum. -2001. - №12. - P. 2737-2745
Grip, O, Janciauskiene, Lindgren, S S. Atorvastatin activates PPAR-gamma and attenuates the inflammatory response in human monocytes// Dublin Core Metadata.- 2002.- №9.- P. 20.
Haward G., Sharrett A.R., Heiss G. et al. Carotid artery intima-media thickness distribution in general populations as evaluated by B - mode ultrasound. ARIC Investigators.// Stroke. - 1993. - №24, - P.1297 - 1304. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis // Rheumatology. — 2003. — Vol. 42. — P. 607—613.
Pham Т., Gossec L., Constantin A. et al. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion.// Joint, Bone, Spine. - 2006. - №4. - P. 379-387.
Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhaltcr D.J. et al. Noninvasive measurement of human endothelium-dependent arterial responses: accuracy and reproducibility // Brit. Heart J. - 1995. - Vol. 74. - P. 247-253. Ware J. Kosinski M, Keller S. SF-36 Physical and mental health summary scores: a user's manual. Boston : The Health Institute, New England Medical Center , 1994
15.
16.
17
18.
19
20.
Summary
EFFECT OF ATORVASTATIN THERAPY ON LIPID METABOLISM, INTIMA-MEDIA COMPLEX THICKNESS, AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION BY CELERMAJER- SORENSEN TEST IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS DEPENDING ON THE INTENSITY OF THE COURSE OF THE DISEASE Ivanitskiy I.V.
Key words: rheumatoid arthritis, atherosclerosis, endothelial dysfunction, carotid intima-media, atorvastatin.
