CC BY
13
DOI 10.29254/2077-4214-2017-4-3-141-209-212 УДК: 616-006.66; 616-035.1; 616-08-06 Прохач А. В., Бондаренко I. М., Зав'з'юн В. Ф.
ВПЛИВ НЕЙТРОПЕНИ НА РЕЗУЛЬТАТИ
Л1КУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ГРУДНОТ ЗАЛОЗИ
ДЗ «Днтропетровська медична aKaAeMÏq МОЗУ» (м. Днiпро)
Робота виконана в рамках науково-дослщницы-ко! теми кафедри онкологи та медично! радiологiI «Удосконалення персоыфкованих методiв системного лiкування з врахуванням !х клiнiчних та моле-кулярно-генетичних характеристик», № державно! реестраци 0117и003384.
Вступ. Нейтропенiя - найбтыш часте гемато-логiчне ускладнення хiмiотерапi! (ХТ), обумовлене ураженням гранулоцитарного ланцюга кровотво-рення. В останнi роки пщвищуетыся iнтерес до ви-вчення впливу нейтропени на виживання пащетчв з солiдними пухлинами в процес хiмiотерапi!. Деякi публкаци демонструюты позитивний вплив нейтропени, асоцмовано! з введенням цитостатиюв, на резулытати лкування [1,2,3,8,10-12]. Iншi ж досл^ дження заявляюты про вiдсутнiсты подiбного впливу, або ж про негативы ефекти [1,7,9]. Так, У 2010 рощ в рандомiзованих доогидженнях було доведено, що п'ятирiчна безрецидивна виживанiсты у жЫок з раком молочно! залози 2-3 стадм, якi отримуюты неоад'ювантне лiкування в режимi епiрубiцин + ци-клофосфан ± 5-фторурацил ± доцетаксел склала 97% в разi фксаци випадкiв нейтропени, проти 64% в разi вiдсутностi нейтропени [10].
При цыому, у 2009 рощ в рандомiзованому досл^ дженнi було опублковано резулытати, згiдно з якими у пащен^в з операбелыними стадiями раку молочно! залози при розвитку нейтропени в процес хiмiоте-рапи загалына виживанiсты була нижче, ыж в разi вiдсутностi гематологiчних ускладнены (51% проти 66%) [6].
Роккони РП. припустив, що нейтропеыя в про-цесi хiмiотерапi! - сурогатний маркер виявлення за-гибелi «стовбурових клiтин» раку, якi вiдповiдаюты за метастазування пухлини, активацiю антиапоптотич-них механiзмiв в пухлинi i оновленн кJliтинного складу новоутворення. У процес спецiалыного лiкування гинуты диференцмоваы клiтини раку, а стовбуровi клггини в подалышому стаюты джерелом рецидивiв захворювання [5].
Згiдно з шшими теорiями, в генетичному кодi лю-дини присутнi одиничнi нукJlеотиднi полiморфiзми, якi призводяты до вiдмiнностей у фармакоюнетищ лiкарсыких речовин [4]. Цей же феномен пояснюе розвиток лейкопени в процесi лiкування i вщмшнос-тi виживання пацiентiв з гематолопчною токсичню-тю i без не!. Таким чином, питання щодо наявност взаемозв'язку помiж наявнiстю нейтропенi!, ступе-нем !! вираженостi та вщповщдю пухлини на л^ван-ня залишаетыся вiдкритим.
Мета досл1дження. Визначити вплив нейтропени на ефективнють системного л^вання хворих на рак молочно'! залози та оцiнити показники загально|' та безрецидивно|' виживаностi хворих в залежност вiд наявностi у них нейтропени в процес терапи.
Об'ект i методи досл1дження. У доогиджены взяли участь 110 хворих iз морфологiчно вериф^ кованим дiагнозом раку молочно'! залози. yci пащ-ентки отримували спецiальне лiкування на базi КЗ «ДМБКЛ № 4» ДОР» м. Днiпропетровська за перiод з 2009 по 2013 рр. згщно нацюнальних стандартiв лiкування та з урахуванням мiжнародних стандар-тiв ESMO (European Society of Medical Oncology) та ASCO (American Society of Clinical Oncology). yd хворi отримували курси хiмiотерапп' з приводу раку молочно'1 залози за схемою таксани + антрациклши 1 раз на 3 тижн внутршньовенно. У пащенток розви-валися очiкуванi ускладнення системного лкування.
Середнiй вiк хворих в дослщжены становив 54,9±1,3 рокiв. М^мальний вiк було встановлено -29,1 року, максимальний - 81,5. При цьому, серед-нм вiк на момент встановлення дiагнозу становив 48,9±1,1 рокiв. На момент встановлення дiагнозу хворi мали наступнi стади: у 10,9% пащенток було виявлено першу стадт захворювання; у 30,9% -другу стадю у 22,7% - 3 стадт та у 35,5% - четвер-ту стадiю раку.
Використовувалися ктычы, лабораторнi методи доатдження.
Впродовж дослiдження ми реестрували частоту гематолопчних ускладнень на кожному курс лку-вання, включно до 9 курсу ПХТ. Визначалися наступи показники: загальний аналiз кровi 1 раз на тиждень, у випадку виникнення лейкопени - 1 раз на добу до нормалiзацп' показниюв кровi; бiохiмiчний аналiз кровi iз визначенням печiнкового, ниркового комплексiв 1 раз на тиждень. Рееструвалася юль-юсть випадкiв фебрильно'| нейтропени, шших шфек-цiйних ускладнень, наявнiсть вщстрочок у проведен-нi курсiв ПХТ.
КТ (комп'ютерна томографiя) проводилася 110 хворим у 8 тижыв з ощнкою об'ективних результатiв лiкування вщповщно до критерив RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ступен гематоло-пчно'| токсичностi оцiнювали за критерiями NCI CTC.
Статистичнi розрахунки виконувалися за до-помогою пакету програм Statistica 6.1 for Windоws. Аналiз вiдцалених результатiв лiкування тематичних хворих проводився з використанням штервального методу побудови таблиць дожиття «lifetable», i кри-вих виживання Каплана-Мейера.
Результати дослщження та Ух обговорення. теризують вiдмiнностi в найближчому i вiдцаленому Динамка показниюв гемограми у тематичних хво- перiоцi вiцповiцно.
рих пiц впливом лкування наведена у таблицi. При оцшц показникiв загального виживання па-
Таблиця.
Змiни в reMorpaMi у хворих (piBeHb нейтрофiлiв) впродовж 9 KypciB xiMioTepanff (в % до загальноГ кiлькoстi хворих або M±m)
Показник Курс х1мютерапи'
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Загальна ктьюсть хворих 110 110 110 103 96 93 83 83 77
s норма 21,8 21,8 34,5* 34,0* 38,5* 48,4* 34,9* 34,9* 35,1*
Ф нейтропешя 1-2 ст. 27,3 30,0 28,2 33,0 31,3 18,3 39,8 32,5 27,3
о а нейтропешя 3-4 ст. 50,9 48,2 37,3* 33,0* 30,2* 33,3* 25,3* 32,5* 37,6*
1S CD X у середньому (M±m), 109/л 1,71+0,18 1,66+0,13 1,89+0,18 1,87+0,20 2,04+0,24 2,15+0,19 1,90+0,16 1,79+0,17 1,81+0,19
Примггка. * - p<0,05 порiвняно з 1 курсом.
Нейтропенiя на 1 курс хiмiотерапiI рееструвала-ся у 86 (78,2%) па^енпв, в тому чи^ нейтропенiя 1-2 ст. - у 30 (27,3%), 3-4 ст. - у 56 (50,9%) па^ен-^в. Починаючи з 3 курсу ПХТ, кiлькiсть реестрованих нейтропенм, перецусiм 3-4 ст., вiрогiцно зменши-лась (р<0,05). На 6 курс хiмiотерапiI кiлькiсть реестрованих нейтропенм була на 26,6% (р<0,001), а на 9 курс - на 13,3% (р<0,05) менше, нiж на 1 курс терапiI цистостатиками.
Наступний етап цослiцження був присвячений виявленню кореляцiйного зв'язку помiж вивченими факторами та 1х впливом на вiцповiць пухлини пiсля 3, 6, 9 курЫв лiкування. Для зручностi статистично! обробки, наявнiсть змiн фактору мало значення «1», вщсутнють - «0».
Встановлено, що на результати системно! терапи зцiйснюють вплив показники лейкоци^в та нейтро-фiлiв, як одые! з !х фракцiй. Вiцсутнiсть нейтропени в процесi лiкування призвоцить до пршо! вiцповiцi пухлини на тератю (коефiцiенти кореляци дорiвню-вали г5= -0,431* (р<0,01) та гз= -0,324* (р<0,01) по результатам КТ пiсля 3 i 6 курсiв терапи). Водночас, нормалiзацiя показника нейтрофiлiв в день прове-дення курсу ПХТ, як фактор, що дозволяе провести введення препара^в, е маркером лтшого прогнозу. Вщповщы коефiцiенти кореляци цорiвнювали гв=+0,343 (р<0,01) i гв=+0,351 (р<0,01) по результатам КТ пiсля 3 i 6 курЫв терапи. При аналiзi впливу вираженост нейтропени на результати системно! терапи, визначено, що нейтропеыя 3-4 ступеню корелюе з гiршою вiцповiццю пухлини на ХТ (коеф^ цiенти кореляци дорiвнювали г5= -0,365* (р<0,01), г5= -0, 419* (р<0,01) та гз= -0, 288* (р<0,01) по результатам КТ пюля 3, 6 i 9 курсiв терапи).
Аналiз вiдцалених результатiв лiкування тематичних хворих в рiзних групах проводився з викорис-танням методики побудови кривих виживання (або безрецидивного перюду) Каплана-Мейера. Для характеристики середнього рiвня тривалост життя розраховувалася медiана виживаност (Ме) як момент часу, до якого доживае половина (50%) сукуп-ност^ i iнтерквартильний розмах (25%; 75% персен-тилi). Достовiрнiсть вiдмiнностей кривих виживання в кгиычних групах оцiнювалася за критерiями Геха-на-Вiлкоксона (GWT) i логранговому (ЬЯТ), якi харак-
цiентiв з моменту початку лкування за обраною схемою пюля 6 курЫв терапи було визначено, що у жЫок з нейтропеыею в процесi л^вання медiана виживання була в 1,61 разу вища, нiж у пащенток без ге-матолопчно! токсичност - 27,98 (17,68; 70,78) мю. проти 17,36 (12,76; 38,14) мю. (р<0,05 за критерiем GWT, р=0,145 за критерiем ЬЯТ) (рис. 1).
Рис. 1. Загальш показники виживання хворих на рак молочноТ залози з моменту початку л^вання в залежност вiд наявностi / вiдсутностi нейтропенГГ на курсi ХТ (в мю.).
При аналiзi медiани загально! виживаностi в за-лежностi вщ наявностi/вiдсутностi нейтропенi! вiд моменту початково! постановки дiагнозу раку не ви-явлено вiрогiдно! рiзницi. Так, медiана виживаностi в групi жiнок з нейтропеыею становила 5,6 (3,0; 9,0) роюв порiвняно з 7,2 (4,0; 9,6) роками в груп хворих без нейтропени (р=0,213 за GWT, р=0,464 за ЬЯТ).
Аналiз показниюв безрецидивно! виживаностi показав, що у пащенток з нейтропенiею показники безрецидивно! виживаност вiд початку лiкування склали 13,47 (9,22; 17,74) мiс. проти 11,27 (6,18; 13,48) мю. у жшок без зниження показникiв ней-трофiлiв в процесi хiмiотерапi! (р<0,05 за критерiем GWT, р=0,090 за критерiем ЬЯТ).
Враховуючи виявленi на попередньому етап в^ рогiднi кореляци щодо негативного впливу вираже-но! нейтропенi! на результати лiкування, нами були проаналiзованi показники загально! та безрецидив-
но! виживаност в залежностi вiд ступеню нейтропе-нi! у хворих. Як легкий рiвены гематологiчно! токсич-ностi вважалося зниження показника нейтроф^в у кровi 1-2 ступеня, а важкий - 3-4 ступеня (рис. 2).
Пюля проведення 6 курсiв полiхiмiотерапi! у хворих, що мали легку ступЫы нейтропенi!, медiана загалыно! виживаност склала 41,35 (25% - 27,04) мю. (рис. 2), а безрецидивна виживанюты - 15,92 (12,83; 22,81) мю. У жiнок, у яких в процес хiмiоте-рапi! спостер^алася тяжка нейтропенiя 3-4 ступеню медiана загалыно! виживаностi була 18,15 (12,22; 24,04) мю. (рис. 2) та безрецидивно! виживаностi 9,82 (5,93; 13,10) мю.
Таким чином, за наявност нейтропенi! легкого ступеню показник загалыно! виживаност в 2,28 разiв бiлыший порiвняно з хворими, у яких виникае бтыш виражене зниження показниюв гранулоцитiв (р<0,001 за критерiем GWT, р<0,001 за критерiем _ЯТ). Аналогiчно, показник безрецидивно! вижива-ност у пацiенток з нейтропенiею 1-2 ступеню в 1,62 разу бтыший, ыж у хворих з нейтропеыею 3-4 ступеню (р<0,001 за GWT, р<0,001 за _ЯТ).
На нашу думку, розвиток нейтропенi! 1-2 ступеню е показником ефективного впливу цитостатичних за-собiв на клггини пухлини та е прогностичним маркером лтших резулытатiв лiкування i прогнозу. Проте, у випадках, коли розвиваютыся важкi, персистуючi агранулоцитози, гематолопчна токсичнiсты е показником не сттыки ефективностi лiкування, скiлыки токсично! дм хiмiотерапевтичних агентiв на оргаызм пацiентiв, що призводиты до нарощування ендоген-но! iнтоксикацi!. Таким чином, в тих випадках, коли розвиваютыся важка нейтропеыя, це е показником негативно! дм хiмiотерапi! на хворого.
Висновки. Встановлено, що нейтропеыя в про-цесi лiкування бiлыш виражена на перших курсах те-рапп. В процесi збiлышення загалыно! ктыкост курсiв
20 40
Час (м ic.)
} 11ейтропен1я 3-4 ст. - - Не£пропен1я 1 -2 ст.
Рис. 2. Показники загальноГ виживаност (вiд початку л^вання) у хворих на рак молочноТ залози з нейтропенieю рiзного ступеня шсля 6 курсiв хiмiотерапГГ.
ПХТ, частота нейтропенi! знижуетыся. У разi наявнос-тi нейтропенi! 1-2 ступеню впродовж перших тост курсiв хiмiотерапi! показники загалыно! виживаностi в 2,28 разiв (р<0,001), а безрецидивно! виживанос-тi в 1,62 рази бтыхм (р<0,001), нiж у хворих, як мали нейтропенiю 3-4 ступеню. ^м того, у хворих з ней-тропенiею легкого ступеню показник загалыно! виживаносп в 2,38 разiв бiлыший (р<0,05), нiж у пащен^в, якi не мали нейтропенi! в процес терапi!.
Перспективи подальших дослщжень. Вияв-лено рiзнонаправлений вплив нейтропенi! легкого та важкого ступенiв на ефективнюты лiкуваннях хворих на рак молочно! залози. Це зумовлюе необхщнюты пошуку патофiзiологiчних засобiв профiлактики та л^вання даного виду ускладнення, що дозволиты ефективно усувати у хворих важк прояви гематоток-сичностi при збереженн ефективностi хiмiотерапi!.
Лiтерaтурa
10.
11.
12.
Prokhach A.V. Vliyaniye gematologicheskikh oslozhneniy na effektivnost' sistemnoy terapii raka molochnoy zhelezy / A.V. Prokhach // MedichnH perspektivi. - 2016. - Vipusk XXI, tom 2. - S. 74-77.
American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga // American Cancer Society. - 2015. - Available online Notificaciyn de salida. - 2015. - P. 9-11.
Chemotherapy-induced leukopenia as a predictor of response in small cell lung cancer / A. Huang, M. Ma, B. Jin, B. Han // Dept. of Oncology & Radiotherapy, Medical University // J Clin Exp Med. - 2016. - Vol. 9 (2). - P. 5241-5248.
Chemotherapy-induced neutropenia does not correlate with DNA repair gene polymorphisms and treatment efficacy in advanced non-small-cell lung cancer patients / V. Iranzo, R. Sirera, R.M. Bremnes [et al.] // Clin Lung Cancer. - 2011. - Vol. 12. - P. 224-230. Chemotherapy-related myelosuppression as a marker of survival in epithelial ovarian cancer patients / R.P. Rocconi, K.S. Matthews, M.K. Kemper [et al.] // Gynecol Oncol. - 2008. - Vol. 108. - P. 336-341.
Escander R.N. Impact of chemotherapy-induced neutropenia on survival in patients with breast, ovarian and cervical cancer: a systematic review / R.N. Escander; Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, University of California at Ir. // Journal of Hematological Malignancies. - 2012. - Vol. 2, № 3. - P. 63-73.
Is chemotherapy-induced neutropenia a prognostic factor in patients with ovarian cancer? / J.J. Kim [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2010. - Vol. 89 (5). - P. 623-628.
Meta-analysis of neutropenia or leukopenia as a prognostic factor in patients with malignant disease undergoing chemotherapy / K. Shitara, K.I. Matsuo [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011. - Vol. 68. - P. 301-307.
Modest reductions in dose intensity and drug-induced neutropenia have no major impact on survival of patients with non-small cell lung cancer treated with platinum-doublet chemotherapy / A.T. Brunetto, C.P. Carden, J. Myerson [et al.] // J Thorac Oncol.
- 2010. - Vol. 5, № 9. - P. 1397-1403.
Prognostic significance of neutropeniaon day one of anthracycline- based neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer / M. Ishitob, Y Komoike, K. Motomura [et al.] // Oncology. - 2010. - Vol. 78. - P. 213-219.
Prognostic value of chemotherapy-induced neutropenia in early-stage breast cancer / Y Han [et al.] // Breast Cancer Res Treat.
- 2011. - Vol. 131 (2). - P 483-490.
The association of hematologic changes and histological responses to preoperative chemoradiotherapy in oral cancer patients / Kenji Yamagata, Kojiro Onizawa, Toru Yanagawa, Hiroshi Yoshida // Cancer Therapy. - 2008. - Vol. 6. - P. 187-192.
ВПЛИВ НЕЙТРОПЕНП НА РЕЗУЛЬТАТИ Л1КУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ГРУДНО1' ЗАЛОЗИ
Прохач А. В., Бондаренко I. М., 3aBi3ioH В. Ф.
Резюме. В ocTaHHi роки пiдвищуeться iHTepec до вивчення впливу нейтропенп на виживання пащетчв з солiдними пухлинами в процес xiMioTepanil. Проведене дослщження частоти розвитку нейтропенп в процес системного лкування хворих на метастатичний рак молочно! залози. Визначено, що бiльшiсть випадюв зниження рiвню нейтрофiлiв припадае на першн курси xiмiотерапiI. Визначено наявнють негативного кореляцiйного зв'язку помiж розвитком важкого агранулоцитозу та результатами лкування пацiенток, та наявнiсть позитивного впливу легких ступеыв нейтропенiI на вщповщь пухлини в процесi терапп. Аналiз вiдцалениx показникiв загально! та безрецидивно! виживаностi довiв, що у разi наявностi нейтропенiI 1-2 ступеню впродовж xiмiотерапi! показники загально! та безрецидивно! виживаност вiрогiдно в 1,62-2,28 рази бтыхл, нiж у хворих, як мали нейтропенiю 3-4 ступеню.
Ключовi слова: нейтропенiя, рак молочно! залози, xiмiотерапiя.
ВЛИЯНИЕ НЕЙТРОПЕНИИ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РАКОМ ГРУДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Прохач А. В., Бондаренко И. Н., Завизион В. Ф.
Резюме. В последние годы повышается интерес к изучению влияния нейтропении на показатели выживания пациентов с солидными опухолями в процессе химиотерапии. Проведено исследование частоты развития нейтропении в процессе системного лечения больных метастатическим раком молочной железы. Определено, что большинство случаев снижение уровня нейтрофилов приходится на первые курсы химиотерапии. Определено наличие отрицательной корреляционной связи между развитием тяжелого агранулоцитоза и результатами лечения пациенток, и наличие положительного влияния легких степеней нейтропении на ответ опухоли в процессе терапии. Анализ отдаленных показателей общей и безрецидивной выживаемости показал, что при наличии нейтропении 1-2 степени в течение химиотерапии показатели общей и безрецидивной выживаемости достоверно в 1,62-2,28 раза больше, чем у больных, имевших ней-тропению 3-4 степени.
Ключевые слова: нейтропения, рак молочной железы, химиотерапия.
THE EFFECT OF NEUTROPENIA ON THE RESULTS OF TREATMENT OF PATIENTS WITH BREAST CANCER
Prokhach A. V., Bondarenko I. N., Zavizion V. F.
Abstract. In recent years, interest in studying the effect of neutropenia on survival rates of patients with solid tumors during chemotherapy has been increasing. Some publications demonstrate the positive effects of neutropenia associated with the administration of cytostatics, on the results of treatment. Other studies claim that there is no such effect, or negative effects. Thus, the question of the relationship between the presence of neutropenia, its degree of severity and the response of the tumor to treatment remains open.
The goal was to study the effect of neutropenia on the effectiveness of systemic treatment of breast cancer patients and to evaluate the rates of overall and non-recurrent survival of patients, depending on the presence of neutropenia during the therapy. The study involved 110 patients with a morphologically verified diagnosis of breast cancer. All patients received chemotherapy for breast cancer according to taxan + anthracycline scheme once every 3 weeks intravenously. The patients developed the expected complications of systemic treatment. We used clinical, laboratory methods of investigation.
It was found that neutropenia on the first course of chemotherapy was registered in 78,2% of patients, including neutropenia 1-2 st. - 27,3%, 3-4 st. - in 50,9% of patients. Since the 3rd course of chemotherapy, the number of registered neutropenia, primarily 3-4 st., has decreased.
It was established that the results of systemic therapy are influenced by the parameters of leukocytes and neutrophils, as one of their fractions. The absence of neutropenia in the treatment process leads to a worse response of the tumor to therapy on CT results after 3 and 6 courses of therapy. At the same time, the normalization of the neutrophil count on the day of conducting the course of chemotherapy, as a factor allowing the introduction of drugs, is a marker for better prognosis.
In assessing the overall survival rates of patients since the start of treatment according to the chosen pattern after 6 courses of therapy, it was determined that in women with neutropenia in the process of treatment, the median survival was 1.61 times higher than in patients without hematologic toxicity.
After conducting 6 courses of polychemotherapy in patients with a slight degree of neutropenia, the median of overall survival was 41.35 months, and non-recurrent survival rate was 15.92 months. In women who had a severe neutropenia of 3-4 degrees of median total survival in the process of chemotherapy was 18.15 months and nonrecurrent survival rate of 9.82 months.
Thus, in the presence of light-weight neutropenia, the overall survival rate is 2.28 times greater than that in patients with a more pronounced decrease in granulocyte parameters. Similarly, the rate of non-recurrent survival in patients with neutropenia 1-2 degrees is 1.62 times higher than in patients with grade 3-4 neutropenia.
Keywords: neutropenia, breast cancer, chemotherapy.
Рецензент - проф. Баштан В. П.
Стаття надшшла 19.10.2017 року
