CC BY
0ВПЛИВ МОЛЕКУЛИ ОШОÏДНОГО АНАЛЬГЕТИКА У СПЕКТР1 ДЙ НА СТРУКТУРУ ОРГАН1В
IeacieKa Х. П., Пальтов Е. В., Кривко Ю. Я.
Львгвський нацгональний медичний утверситет гмет Данила Галицького, кафедра нормальноХ анатомИ, м. Льв1в, Украгна
DOI: https://doi.org/10.31435/rsglobal_ws/30092019/6706
ARTICLE INFO
Received: 18 July 2019 Accepted: 22 September 2019 Published: 30 September 2019
KEYWORDS
opioid influence, pathomorphology..
ABSTRACT
The aim of our work was to study scientific information and statistics on pathomorphological manifestations in tissues, organs and systems of the body when exposed to a molecule of opioid drugs in the aspect of experimental research.
Citation: Ivasivka K. P., Paltov E. V., Kryvko Yu. Ya. (2019) Influence of Opioid Analgesic Molecule in the Spectrum of Action on Organ Structure. World Science. 9(49), Vol.2. doi: 10.31435/rsglobal_ws/30092019/6706
Copyright: © 2019 Ivasivka K. P., Paltov E. V., Kryvko Yu.Ya. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.
Результата стал вщповщають плану наукових дослщжень Львiвського нацюнального медичного ушверситету iMem Данила Галицького i е частиною науково - дослщно! теми кафедри нормально! анатомп «Структурна оргашзащя, анпоархгтектошки та антропометричш особливосп оргашв у внутршньо та позаутробному перюдах розвитку, за умов екзо - та ендопатогених факг^в» (номер держреестрацп 0115U000041), яка виконуеться впродовж 2015 - 2019 рр.
Налбуфш Nalbuphine hydrochloride (Drugbank № DB00844) - натвсинтетичний ото!дний анальгетик групи агошспв- антагошспв отатних рецепторiв групи фенатрену (агошст тс- (каппа) рецепторiв i антагонiст ц-(мю) рецепторiв). За своею хiмiчною будовою належить до широко вживаних опiоiдних антагошспв, зокрема налоксону та налтрексону, i сильного опiоiдного анальгетика оксиморфону - високоактивного похвдного морфiну [1]. Анальгетичний ефект налбуфiну пов'язаний з активащею опiоiдних рецепторiв тс. Прототипами екзо- та ендогенних лiгандiв е кетоциклозацин та динорфш вiдповiдно. У результат впливу на цi рецептори виникають аналгезiя, седацiя, дисфорiя та психосоматичш ефекти. При з'еднаннi з каппа- рецептором зменшуеться вивiльнення вазопресину, що, у свою чергу, супроводжуеться збшьшенням дiурезу [2]. Ц рецептори, як беруть участь у ноцицепцii, розташоваш в головному мозку та в дшянках спинного мозку. Найбiльш сконцентроваш вони в I та II пластинах Рекседа заднього рогу спинного мозку та у спинномозкових ядрах тршчастого нерва
[3]. Анальгетичний ефект налбуфш реалiзуе, здебшьшого, на рiвнi першого синапса ноцицептивно! системи [2]. Як наркотичний середник, без сумшву, впливае на дихальний центр, проте пригнiчуе його в меншш мiрi порiвняно з морфшом, промедолом та фентанiлом
[4]. Тому небезпека депреси дихання, можлива при використанш наркотичних анальгетикiв в ефективних анальгетичних дозах, при використаннi налбуфшу значно менша [2].
Знеболююча дiя налбуфiну в дозах 25, 50 та 100 мкмоль/кг тривае 1,5, 2 i 3 години вщповщно. Отож, чотирикратне збiльшення дози супроводжуеться лише двократним подовженням тривалосн ди [5]. При довенному введеннi ефект розвиваеться через декшька хвилин [6], при внутршньому - 60 хв, тривалють дii 3-6 год. Тому фармакокшетично препарат чинить швидку знеболювальну дiю. Час досягнення максимальноi концентраци при
внутршньому - 15 хв. Максимальний ефект спостернаеться через 30, м'язовому - через 10'1 год. Метаболiзуючись у печшщ, виводиться з органiзму у виглядi метаболiтiв зi жовчу та, у незначнш кiлькостi, зi сечею. Препарат проходить через плацентарний бар'ер при м'язовому введенш - 0,5'3 год [3], та видшяеться з материнським молоком, що необхiдно враховувати для уникнення пригшчення дихання в новонародженого як у перюд пологiв, так i в перiод годування. Перюд натввиведення становить 2,5 год.
Завдяки свош властивостям налбуфiн рекомендовано використовувати при больовому синдромi рiзноl штенсивносп, у тому числi в перед- та шсляоперацшний перiод, а також як додатковий зашб при проведенш анестези пiд час хiрургiчних втручань. Комбiнований агошст-антагонiст показав свою ефектившсть при iзольованому використаннi тсля тотального ендопротезування кульшового суглобу, кесарського розтину, екстракци зубiв. З лтературних джерел вiдомо, що налбуфiн практично рiвнозначний морфiну в аспектi анальгетично! ди [3]. Проведено також експеримент, який висв^люе ефективнiсть його використання для зменшення вiсцерального та соматичного болю у мишей, проте автор наголошуе на необхiдностi додаткових дослщжень, перш нiж буде рекомендоване клшчне використання налбуфiну [7]. Це застереження, можливо, пов'язане при торакотоми, що виявилося неефективним 20 мг., порiвняно з 5 мг., використання морфiну [3]. Тому, враховуючи описаш клiнiчнi спостереження ставлять пiд сумшв адекватнiсть знечулення лише iзольованим використанням налбуфiну [8, 9]. Для прикладу, це стосуеться етдурального введення останнього в дозi 10 мг., все-таки часто недостатшсть анальгезуючого ефекту налбуфiну, доводиться комбiнувати його з шшими знеболювальними препаратами [10, 11, 12].
Описаш дослщження рекомендують довенне використання налбуфшу перед введенням пацiента у стан наркозу, оскшьки це запобиае очiкуваному пiдвищенню частоти пульсу; тдвищенню систолiчного, дiастолiчного та середнього артерiального тиску пiд час ларингоскопп та штубаци, уникаючи виникнення серйозних побiчних ефектiв [13, 14]. При порiвняннi еквiанальгетичних дозувань морфiну та налбуфшу перевагу надано другому препарату в зв'язку з кращою гемодинамiчною стабшьшстю, аналгезiею та пiсляоперацiйним знеболенням тсля проведено1 абдомшально1 пстеректоми [3]. Схожо! думки дотримуються автори, що розглядають це питання крiзь призму серцево-судинно1 хiрургil. Ними встановлено, що у пащенпв пiсля аорто-коронарного шунтування використання налбуфiну порiвняно з морфiном забезпечуе кращi показники стабiльностi гемодинамiки, ефективносп зменшення пiсляоперацiйного болю, меншу кшьюсть ускладнень, таких як пiсляоперацiйна нудота, блювання та свербiж [6]. Проте у цш же працi в дискуси наведено контраргументи iнших дослщниюв [15], якi задокументували наявнiсть цих ускладнень. Цей дисонанс автори пояснюють тим, що в останшх не враховано статистично1 значущосп.
Окрiм цього, при аналiзi реалiзацil ефектiв налбуф^ важливо враховувати гендернi рiзницi. Описано, що жшки краще реагують на налбуфш, анiж чоловiки, якi «прихильшшЬ> до морфiну в пiсляоперацiйному перюд^ що пов'язано зi статевою рiзницею в отощнш рецепторнiй системi [16]. Загалом наведенi данi припускають використання налбуфшу як ефективного знеболювального засобу при патолопчних станах, але його вплив на структуру оргашв вимагае подальшого вивчення та конкретизации адже в отриманих даних трапляеться ще чимало суперечностей [7]. Правильний баланс мiж знеболювальною ефективнiстю та безпекою, як i ранiше, е проблемою при лшуванш пiсляоперацiйного болю [6].
На думку одного iз зарубiжних авторiв [6], знеболювальний ефект налбуфшу фармакокшетично непередбачуваний i, швидше за все, залежить вiд питання комплексного фармакодинамiчного профiлю. Можливо, це й правильна теорiя, проте слщ врахувати опублiкованi повiдомлення про те, що в низьких дозах анальгетичш властивосп агонiстiв -антагонiстiв прирiвнюються до слабких агонiстiв, таких як пропоксифен i коде1н; незважаючи на це, у вищих дозах додатково1 аналгези не очiкуеться [16]. Цей феномен описаний як «анальгетичний феномен стелЬ>, обмежуючи використання поеднаних ■к-агошспв та ц-антагонiстiв для пащенпв з низьким та помiрним болем [16], що очевидно суперечить рекомендащям використовувати налбуфш при больовому синдромi рiзноl iнтенсивностi [3]. Пiдсумуемо описане фразою шмецьких учених, якi завершили свою статтю рекомендацiею, що вш результати слiд iнтерпретувати з великою обережшстю через гетерогеннiсть дослiджень та високий ризик упередженосп звiтностi [17], iз чим ми абсолютно зпдш.
Незважаючи на всi описанi позитивш сторони налбуфiну [2, 18, 19], не слщ забувати, що це все-таки опющний анальгетик, i застережень щодо коректного його використання ми не в праш
морувати [16, 20, 17, 7, 6]. Наведет нами дат аналiзу фахово! лггератури стосуються здебiльшого клiнiчних аспектiв використання налбуфiну. Проте, на нашу думку, вивчення патологiчних структурних змiн, яю виникають внаслiдок дп наркотичних середниюв, е не менш важливим. Опублшовано науковi працi щодо структурно! оргашзацп органiв та систем пiд впливом ошощв [21, 22, 23, 24, 25, 26] та безпосередньо налбуфiну. Останш належать до напрацювань Львiвсько! анатомiчно! школи та стосуються вивчення змш у печiнцi, пiдшлунковiй залозi [27], нирках [28], серцi [29], головному мозку [30], мозочку [31], шкiрi [32, 33], язицi [34], ощ [35, 36].
Описано глибою деструктивнi змiни гемомiкроциркуляторного русла зi зруйнованим капiлярним компонентом кори мозочка бших щурiв за умов 2-, 4- та 6-тижневого введення налбуфшу [37]. При дослiдженнi променистого вшця кiнцевого мозку пiд дiею налбуфiну вже через 2 тижнi спостершаються першi змiни ультраструктури, що проявляються ознаками ангiопатi!, а саме набряком ендотелюцинв iз розширенням щiлини мiж ними, формуванням поодиноких випинiв плазмолеми у просвп змiнених капiлярiв [30].
Ознаки штракапшярного гломерулiту 6-ти тижшв - ознаки сегментарного гломерулосклерозу. При вивченш структури ниркового тiльця за умов довготривалого введення налбуфiну виявлено ряд патолопчних змiн [28]. Зпдно з опублiкованими автором даними, впродовж перших 2-х тижшв виявлено виражену судинну реакщю капiлярного клубочка 4-х тижшв.
При дослщженш впливу налбуфшу на серце описано збережену загальну структуру скоротливого мюкарда через 2 тижш його введення [29]. Зпдно з ультрамшроскошчним дослiдженням, мiтохондрiальний матрикс, мембрани та гребеш поодиноких мпохондрш збереженi. У парануклеарному просторi зус^чаються подекуди спустошенi мiтохондрi! з електроннопрозорим матриксом, що за розмiрами значно перевищують звичайнi органели. Описано значний зсув сшввщношення мiж конденсованою (3 тип) та ортодоксальною (1 тип) конфшуращями мпохондрш, який пояснюе сповшьнешсть переходу мiж конфiгурацiями високоенергетичних мпохондрш, що реалiзуе бiльш тривале !хне вiдновлення у конденсованому станi. Отож як висновок, очшуемо загальне обмеження енергозабезпечення скоротливо! функцi! мiокарда передсердь.
Упродовж 10 тижшв введення малих доз ото!дного анальгетика у структурах язика розвиваються незворотнi змiни [34]. Це проявляеться у виглядi вогнищево деструктурованих м'язових волокон. Окрiм цього, автор описуе пролiферацiю фiбробластiв, ппертрофда колагенових волокон, набряк сполучно! тканини та штерстищю.
Першi морфологiчнi змши судин пiдшлунково! залози виявлено вже через 2 тижш введення налбуфшу шддослщним тваринам [27]. Зреагувало гемомшроциркуляторне русло: артерiоли та капiляри помпно розширенi; просвiт артерiол нерiвномiрний, венули дилятованi, стiнки артерiол i капiлярiв дещо потовщенi за рахунок !хнього плазматичного просякання, капiляри гiперемованi; спостершаеться незначний набряк ендотелiю.
Щодо впливу налбуфшу на структуру шюри, то описано, що довготривале використання ошо!ду зумовлюе значнi дистрофiчнi змiни як ешдермюу, так i структурних компоненнв дерми, що може сприяти виникненню шюрних захворювань [33].
Проведено дослщження щодо впливу налбуфiну на орган зору, проте описаш результати стосуються мшроструктурно! характеристики лише райдужно-рогiвкового кута очного яблука експериментальних тварин [35]. Автори подають корелящю вираженостi морфолопчних змiн та термiнiв хронiчного впливу наркотичного анальгетика. Зпдно з опублшованими даними, упродовж першого тижня експерименту не змшюеться загальний план будови лiмба та рогiвки. Проте виявляються змiни в судинах мiкроциркуляторного русла з ознаками повнокров'я; сладжi еритроципв у кровоносних капiлярах, гiстiолiмфоцитарна шфшьтращя строми, розмiщення лейкоцитiв бiля ендотелда у венулах. Через 14 дiб експерименту базальна мембрана переднього ештелда лiмба розпушена, неоднорiдна за товщиною, з деструктурованими колагеновими волокнами. Збшьшуеться кiлькiсть лiмфоцитiв у базальному та промiжному шарах епiтелiального пласта, о^м цього серед епiтелiоцитiв базального шару збшьшуеться кшьюсть фiгур мiтозу, що, у свою чергу, свщчить про посилення регенерацшних процесiв. У стшщ значно розширеного венозного синусу склери ендотелюцити не утворюють суцiльного шару, а виявляються дшянками вогнищево! десквамаци. Структура базально! мембрани неоднорiдна, колагеновi волокна в юкстаканiкулярнiй сполучнiй тканиш розпушенi, колекторнi канали значно розширеш. На 21 добу введення налбуфшу автори описують деструктуроваш колагеновi волокна, а ще через тиждень - змшу будови
епiтелiального покриву та сполучно1 тканини лiмба, неоднорщшсть товщини епiтелiю та вiдсутнiсть ядерця в ядрах клгтин його остистого шару. Наростае вираженiсть явищ гшерплази та гшертрофи фiбробластiв, гшертрофи колагенових волокон. Стан мiкроциркуляторного русла попршуеться. Стiнка кровоносних капiлярiв несуцiльна, виявляються дiлянки десквамаци ендотелiоцитiв, набряк 1хньо1 цитоплазми та неоднорiднiсть структури. Описано розпушенiсть базально! мембрани у стшках капiлярiв, дiлянки дiапедезних крововиливiв, розширеш та повнокровнi венули з пристшковими тромбами. У просвiтах судин велика кшьюсть гранулярних та агранулярних лейкоцит1в. Спостерiгаеться виражений набряк iнерстицiю, навколосудинш гемораги, збiльшена кiлькiсть тканинних базофшв та лейкоцитiв у навколосудинних просторах. Через 35 дiб експерименту приеднуються розшарування та розпушенiсть колагенових волокон. Часто зустрiчаються пiкнотичнi ядра фiбробластiв та фiброцитiв. Ще через тиждень спостерiгають переважання ацидофiльних лейкоцитiв, що вказуе на виникнення алерпчних реакцш. Автори вважають, що змiни з боку мшроциркуляторного русла полягають у розширенш просвiтiв судин та повно^в'!, десквамаци ендотелiоцитiв, появi тромбоцитiв, агранулярних та гранулярних лейкоципв у просвгах iз крайовою локалiзацiею та дiапедезом. Описують порушення будови та цшсносп судинних стiнок бiльшостi венул, артерюл та пов'язують можливiсть ризику виникнення алерпчних реакцш iз появою ацидофшьних лейкоцитiв. Порушуеться структура епiтелiального шару та сполучно1 тканини. Цi змши вказують на зниження функцюнально1 активносп дослщжувано1 дiлянки.
Ураховуючи те, що налбуфш щораз частiше застовуеться в терапевтичнш та хiрургiчнiй практицi, мае ряд переваг порiвняно з шшими отощами, а також те, що вш не входить до затвердженого Кабшетом Мiнiстрiв Укра1ни «Перелшу наркотичних засобiв, психотропних речовин i прекурсорiв», завдяки чому можливе широке його використання [5] (але, на жаль, не завжди достатньо контрольоване), слщ продовжувати вивчення ди налбуфiну на структуру оргашв та систем iз метою визначення тривалостi безпечного його використання.
Вищезазначена iнформацiя дае можливють зробити висновок, що вирiшення дано1 проблеми неможливе без проведення фундаментальних дослiджень користучись експериментальним напрямком. Саме експериментальне дослiдження може надати вщповщ про початок та глибину розвитку патоморфолопчних змiн як на кштинному, тканинному та патобiохiмiчному рiвнях.
Л1ТЕРАТУРА
1. Stempac JG, Ward RT. An important staining method for electron microscopy. J. Cell. Biol. 1964. № 22. P.697-701. 2. Матешук-ВацебаЛР, Гунас1В,Дац PI [та ш.]Ультраструктурш особливост вшкових вщростшв очного яблука тд впливом цукрового д1абету та ендоваскулярного лазерного опромшення кровг Biomedical and biosocial anthropology. 2010. № 14. С.56-58.
2. Матешук-ВацебаЛР, Гунас1В,Дац PI [та ш.]Ультраструктурш особливосп вшкових вщростшв очного яблука шд впливом цукрового д1абету та ендоваскулярного лазерного опромшення кровг Biomedical and biosocial anthropology. 2010. № 14. С.56-58.
3. Матешук-Вацеба ЛР, Дюковський 1С. Ультраструктурш змши шк1ри щур1в при довготривалому вплив1 оп1о1ду. Актуальн1 проблеми сучасно1 медицини: В1сник Украхнськох медично1 стоматолог1чно1 академЦ. 2014. Т. 4, № 48. С.205-209.
4. В1евський А, Жданова М, Сидяк С, Безногих В, Грищенко А, Лепеха К, et al. Зр1з наркотично1 ситуацИ в Украгн1 2012(Дан1 2011року). Ки1в: Украхнський медичний та монгторинговий центр з алкоголю та наркотиюв МОЗ Укра1ни; 2012 p.25.
5. Григоренко С, Григоренко А, Витюк Н. Оп^гт применения Налбуфина Rusan Pharma ЬТБУприметастатическомпоражениикостей.Мистецтво Л1кування. 2013;9:13-4.
6. The Health Behaviour School-aged Children study. Режим доступу:www.hbsc.org. 7. BritoPN, VieiraMP, Falcao MS. [et al.]Optical coherence tomography study of peripapillary retinal nerve fiber layer and choroidal thickness in eyes with tilted optic disc. J. Glauc. 2015. Vol. 24, № 1. P.45-50.
7. BritoPN, VieiraMP, Falcao MS. [et al.]Optical coherence tomography study of peripapillary retinal nerve fiber layer and choroidal thickness in eyes with tilted optic disc. J. Glauc. 2015. Vol. 24, № 1. P.45-50.
8. BargagliAM, DavoliM, Minozzi S. [et al.] A systematic review of observational studies on treatment of opioid dependence. World Health Organization. Geneva, 2007. 80p.
9. BeynonC, McVeighJ, Hurst A. [et al.]Older and sicker: changing mortality of drug users in treatment in the North West of England. Intern. J. Drug Pol. 2010. Vol. 21, № 5. P.429-431.
11. KiryakovaT, MetodievD, Ivanova VP. Acute myocardial ischemia due to retrograde aortic dissection in a man with history of prolong opioid drug abuse: A forensic case report. Merit Research J. Med. Med. Sci. 2015. Vol. 3, № 3. P. 111-115.
12. Prause JU. The Eye. Springer Berlin Heidelberg: Eye Path., 2015. 39р.
13. Seth P, Rudd RA, Noonan RK, Haegerich TM. Quantifying the Epidemic of Prescription Opioid Overdose Deaths. Am J Public Health. 2018 Mar 7;108(4):500-2.
14. IlicG, KaradzicR, Kostic-Banovic L. [et al.] Duration dependent effect of intravenous heroin intake on morphological changes in the liver. Rom. J. Leg. Med. 2012. Vol. 20, № 1. P.13-18.
1. 14Schmelz M. Neurophysiology and itch pathways. Handb. Exp. Pharmacol. 2015. № 226. P.39-55.
15. ArendtM, Munk-JorgensenP, Sher L. [et al.] Mortality among individuals with cannabis, cocaine, amphetamine, MDMA, and opioid use disorders: a nationwide follow-up study of Danish substance users in treatment. Drug Alc. Dep. 2010. Vol. 114, № 2. P.134-139.
16. Maremmani I, PaciniM, PopovicD.Affective temperaments in heroin addiction. J. Aff. Dis. 2009. Vol. 117, № 3. P.186-192.
17. BeynonC, McVeighJ, Hurst A. [et al.]Older and sicker: changing mortality of drug users in treatment in the North West of England. Intern. J. Drug Pol. 2010. Vol. 21, № 5. P.429-431.
18. Aparacio SR, Marsden PA. Rapid methylene blue-basic fuchsin stain for semi-thin sections of peripheral nerve and other tissues. J. Micr. 1968. № 89. P. 139-141.
19. Mandatory guidelines for federal workplace drug testing programs. SAMHSA Federal register. Vashington. 2008. Vol. 73, № 228. P. 71858-71907.
20. ClausenT, WaalH, Thoresen M. [et al.] Mortality among opiate users: opioid maintenance therapy, age and causes of death. Addiction. 2010. Vol. 104, № 8. P.1356-1362.
21. Зшько АВ, Матешук-Вацеба ЛР. Вплив ошо1ду на ультраструктуру променистого вшця шнцевого мозку в експерименп. Свгт медицини та бюлогп. 2014. Т. 4, № 47. С.127-130.
22. Матешук-Вацеба ЛР, Кирик ХА. Про рацюнальну методику ш'екцп судинного русла. Клшчна анатомiя таоперативна мрурпя. - 2004. - Т. 3, № 3. - С.53.
23. Меркулов ГА. Курс паталогогистологической техник. Ленинград: Медицина, 1969. 406с.
24. НефьодовОО, МамчурВЙ, Опришко BI. [та ш.] Мсце неошо1дних анальгетиюв та роль оксиду азоту в мехашзмах болю та спазму. Украшський медичний альманах. 2011. Т. 14, № 2. С.46-51.
25. Дюковський ГС. Морфолопчш особливоси шшри та процеав репарацп шд впливом ошо1ду в експерименп [Авт.дис.наздоб. ст. канд.мед.наук]. [Львiв]: Львiвський нацiональний медичний унiверситет iменi Данила Галицького;2016.
26. BargagliAM, HickmanM, Davoli M. [et al.] Drug-related mortality and its impact on adult mortality in eight European countries. Eur. J. Pub. Health. 2006. Vol. 16, № 2. P.198-202.
27. Табачшков О, BiевськийАМ, Жданова МП. Клшчш особливоси та проввдш чинники вживання психоактивних речовин у дгтей та пiдлiткiв у свгт розробки комплексно1 багаторiвневоi системи його медико-сощально1 корекцii та профшактики Украшський журнал клiнiчноi та лабораторно1 медицини. 2012. Т. 7, № 1. С.4-10.
28. Литвинцев БС. Структурно-функциональные изменения нервной системы при хроническом отравлении опиоидами: автореф. дис. на соискание учен. степени канд. мед. наук.: [спец.] 14.00.18 «Психиатрия» М., 2003. 23с.
29. Сушик ОГ, Василюк СМ. До питання про наркоманш в Укрш'ш. Педагопчний пошук : наук.-метод. вюн. 2010. № 2. С.41-44.
30. Климочкина ЕМ, Сухоставская НА. Связь апоптотических процес сов в условиях селективной и неселективной активации опиатных рецепторов в культуре клеток с сотоянием миттохондриальных К+ АТФ - зависимых каналов. Украшський журнал кшшчно! та лаборато^^.' медицини. 2012. Т.7, № 4. С.52-55.
31. ТабачниковСИ, ХарченкоЕН, Приб ГА. [и др.]Медико-социологические аспекты характеристики токсикомании у лиц подросткового и молодого возраста. Архiв псиматрй. 2011. Т. 17, № 3 (66). С.61-66.
32. Казаков ВН, ПановаТИ, Панова ЛЕ. Стресс у крыс с морфийной зависимостью: антистрессорные свойства коменовой кислоты. Нейрофизиология. 2003. Т. 35, № 5. С.425-430.
33. Панша ЛВ,ТерлецькаСМ, Ковальчук СМ. [та ш.] Оцшка ендогенноi iнтоксикацii оргазму за умов експериментальноi гемiчноi ппокси. Здобутки клiнiчноi i експериментальноi медицини. 2008. № 2. С.72-76.
34. Румянцева СА, АфанасьевВВ, Силина ЕВ. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга. Журнал неврологии и психиатрии. 2009. № 3. С.64-68.
35. Покотило П. Iмуногiстохiмiчне дослщження передсердь бiлого щура тд дiею опiоiдiв. Свiт Медицини Та Бюлогп. 2014;10(4-1(46)).
36. Кривко Ю, Покотило П, Логаш М, Покотило В. Особливосп будови мюкарду та його судинного русла у бiлих щурiв нараннiх термiнах (7-14доби)перебiгуекспериментальноi опювднопнтоксикацп. Галицький Лiкарський В1сник. 2015;(3(ч.2)):50-53.
37. ПапышевИП, АсташкинаОГ, Тучик ЕС. [и др.] Биохимическая диагностика смертельной опийной интоксикации. Судебно-медицинская экспертиза. 2013. № 2. С.30-32.
